Vagifem

Information för alternativet: Vagifem 10 Mikrogram Vaginaltablett, visa andra alternativ

Läkemedelsverket 2015-02-23

PRODUKTRESUMÈ

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Vagifem 10 mikrogram vaginaltabletter.

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

En vaginal tablett innehåller:

Estradiolhemihydrat motsvarande estradiol 10 mikrogram.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Vaginaltablett.

Vit, filmdragerad, bikonvex tablett märkt NOVO 278 på en sida. Diameter 6 mm.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Behandling av vaginal atrofi orsakat av östrogenbrist hos postmenopausala kvinnor (se avsnitt 5.1).

Begränsad erfarenhet föreligger av behandling av kvinnor över 65 år.

4.2 Dosering och administreringssätt

Vagifem förs in i slidan som lokal östrogenbehandling med hjälp av en applikator.

Initialdos: 1 vaginaltablett dagligen i 2 veckor.

Underhållsdos:1 vaginaltablett 2 gånger i veckan.

Behandling kan påbörjas när helst det passar.

Glömd dos ska tas så snart som möjligt. Dubblering av dos ska undvikas.

Vid behandlingsstart och vid fortsatt behandling av postmenopausala symtom ska lägsta effektiva dos användas under kortast möjliga tid (se även avsnitt 4.4).

Vagifem är en lokal behandling som administreras vaginalt. Hos kvinnor med intakt livmoder är behandling med gestagen inte nödvändigt (se dock avsnitt 4.4, ”Varningar och försiktighet”, ”Endometriehyperplasi och karcinom”).

Vagifem kan användas av kvinnor med eller utan intakt livmoder.

Vaginalinfektioner ska behandlas innan behandling med Vagifem påbörjas.

Administreringssätt:

1. Öppna blisterförpackningen i den ände där tryckknappen sitter.

2. För in applikatorn i vagina tills visst motstånd känns (8–10 cm).

3. För att lösgöra tabletten, tryck lätt på tryckknappen.

4. Dra ut applikatorn och kassera den.

4.3 Kontraindikationer

• Känd, tidigare genomgången eller misstänkt bröstcancer

• Känd, tidigare genomgången eller misstänkt östrogenberoende malign tumör (t ex endometriecancer)

• Odiagnostiserad genital blödning

• Obehandlad endometriehyperplasi

• Tidigare eller pågående venös tromboembolism (djup ventrombos, lungemboli)

• Kända trombofila sjukdomar (t ex protein C, protein S eller antitrombinbrist, se avsnitt 4.4)

• Aktiv eller nyligen genomgången arteriell tromboembolisk sjukdom (t ex angina, hjärtinfarkt)

• Akut eller tidigare genomgången leversjukdom så länge leverfunktionsvärdena ej normaliserats

• Känd överkänslighet mot det aktiva innehållsämnet eller mot något hjälpämne

• Porfyri.

4.4 Varningar och försiktighet

För behandling av postmenopausala symtom ska HRT endast påbörjas om symtomen påverkar livskvaliteten negativt. Vid all behandling ska en noggrann värdering av risk/nytta-balansen göras minst en gång om året och HRT ska endast fortsätta så länge nyttan överväger riskerna.

Medicinsk undersökning/uppföljning

Innan hormonell substitutionsbehandling inleds eller återupptas ska en noggrann anamnes tas, inklusive uppgifter om ärftliga sjukdomar. En allmän medicinsk och gynekologisk undersökning, som också inkluderar undersökning av brösten, ska göras med hänsyn tagen till patientens egen sjukhistoria och till kontraindikationer och varningar vid behandlingen. Under behandlingstiden rekommenderas regelbundna kontroller vars frekvens och utformning bör anpassas till den enskilda kvinnan. Kvinnan ska informeras om vilken typ av förändringar i brösten hon bör rapportera till sin läkare eller sjuksköterska/barnmorska. Kontroller, inklusive lämpliga bildåtergivningsverktyg som t ex mammografi, ska utföras i enlighet med gällande rutiner för screening samt i övrigt anpassas efter den enskilda kvinnans kliniska behov.

Den farmakokinetiska profilen för Vagifem visar att den systemiska absorptionen av estradiol under behandlingen är mycket låg (se avsnitt 5.2). Eftersom Vagifem är ett HRT-preparat måste dock följande tas i beaktande, speciellt vid användning under lång tid eller upprepad användning.

Tillstånd som kräver skärpt uppmärksamhet

Vid förekomst av något av nedan angivna tillstånd eller om patienten tidigare haft tillståndet och/eller om det förvärrats under graviditet eller tidigare hormonbehandling ska patienten övervakas speciellt. Hänsyn ska tas till att dessa tillstånd kan återkomma eller förvärras vid östrogenbehandling,:

• Leiomyom (uterin fibroid) eller endometrios

• Riskfaktorer för tromboembolisk sjukdom (se nedan)

• Riskfaktorer för östrogenberoende tumörer, t ex första gradens ärftlighet för bröstcancer

• Hypertoni

• Leversjukdom (t ex leveradenom)

• Diabetes mellitus med eller utan kärlkomplikation

• Gallstenssjukdom

• Migrän eller (svår) huvudvärk

• Systemisk lupus erythematosus

• Tidigare endometriehyperplasi (se nedan)

• Epilepsi

• Astma

• Otoskleros.

Den farmakokinetiska profilen för Vagifem visar att absorptionen av estradiol under behandlingen är mycket låg (se avsnitt 5.2). Därför är återfall eller försämring av ovan nämnda tillstånd mindre sannolikt i jämförelse med systemisk östrogenbehandling.

Skäl till att genast avbryta behandlingen

Behandlingen bör avbrytas om kontraindicerat tillstånd uppträder samt i följande situationer:

• Gulsot (ikterus) eller försämrad leverfunktion

• Signifikant ökning av blodtrycket

• Debut av migränliknande huvudvärk

• Graviditet

Vagifem är ett lokalt verkande lågdos estradiolpreparat och därför är förekomsten av nedan nämnda tillstånd mindre sannolik än vid systemisk östrogenbehandling.

Endometriehyperplasi och karcinom

Kvinnor med intakt livmoder som har vaginalblödning av okänd etiologi eller kvinnor med intakt livmoder som tidigare behandlats med östrogen utan tillägg av gestagen ska undersökas noga för att utesluta hyperstimulering/malignitet i endometriet innan behandling med Vagifem påbörjas.

För kvinnor med intakt livmoder är risken för endometriehyperplasi och endometriecancer ökad när enbart östrogen ges under lång tid. Den rapporterade ökningen av risk för endometriecancer hos kvinnor behandlade med enbart systemiskt östrogen varierar mellan en fördubbling till 12 gånger i jämförelse med icke-behandlade beroende på både behandlingens längd och östrogendos. Efter avslutad behandling kan risken förbli förhöjd i minst 10 år.

Under behandling med Vagifem kan en mindre grad av systemisk absorption uppträda hos vissa patienter, speciellt under de två första veckorna av administrering en gång dagligen. Genomsnittet för koncentrationerna av estradiol i plasma (C_{ave (0-24)}) under alla de utvärderade dagarna förblev inom det normala postmenopausala området hos alla patienter (se avsnitt 5.2).

Endometriesäkerheten för lokalt administrerat östrogen vid långtidsbehandling (>1 år) eller upprepad behandling är inte fastställd. Därför ska översyn av behandlingen göras minst 1 gång om året vid upprepad behandling, varvid eventuella symtom på endometriehyperplasi eller karcinom speciellt ska uppmärksammas.

Generellt ska substitutionsterapi med östrogen inte förskrivas under längre perioder än ett år utan förnyad allmän, inklusive gynekologisk, undersökning. Om genombrottsblödning eller stänkblödning uppträder någon gång under behandlingen ska orsaken utredas, vilket kan inkludera endometriebiopsi för att utesluta endometriemalignitet.

Kvinnan ska uppmanas att kontakta sin läkare om blödning eller stänkblödning uppträder under behandlingen med Vagifem.

Behandling med enbart östrogen till kvinnor med tidigare endometrios kan leda till utveckling av premaligna eller maligna förändringar i eventuella kvarvarande endometrioshärdar. Därför tillråds försiktighet vid användning till kvinnor som genomgått hysterektomi p g a endometrios, speciellt om det finns kvar endometrios.

Bröstcancer

Den samlade kunskapen tyder på en ökad risk för bröstcancer hos kvinnor som behandlats med östrogen-gestagen i kombination och möjligen även som behandlats med enbart östrogen, som beror på behandlingens längd.

WHI-studien fann ingen ökad risk av bröstcancer hos kvinnor som genomgått hysterektomi och som behandlas med enbart östrogen. Observationella studier har oftast rapporterat en liten ökning av risken för att få en diagnosen bröstcancer som är väsentligt lägre än hos kvinnor som kombinationbehandlats med östrogen-gestagen.

Överrisken blir påtaglig inom några få års användning men återgår till samma nivå som för obehandlade kvinnor inom några få (högst 5) år efter avslutad behandling.

Det är osäkert om det finns ett samband mellan risken att få bröstcancer och vaginal behandling med låg dos av östrogen.

HRT, speciellt kombinationer av östrogen och gestagen, ökar densiteten i mammografiska bilder. Detta kan försvåra möjligheten att radiologiskt upptäcka bröstcancer.

Ovarialcancer

Ovarialcancer är mycket mer sällsynt än bröstcancer. Långtidsbehandling (minst 5–10 år) med HRT-preparat innehållande enbart östrogen har associerats med en något ökad risk för ovarialcancer. Vissa studier, inklusive WHI-studien, tyder på att långtidsbehandling av HRT-kombinationspreparat kan tilldelas en liknande eller något lägre risk (se avsnitt 4.8).

Det är osäkert om det finns ett samband mellan risken att få ovarialcancer och vaginal behandling med låg dos av östrogen.

Venös tromboembolisk sjukdom

HRT är associerat med en 1,3–3 gånger större risk för utveckling av venös tromboembolism (VTE), d v s djup ventrombos eller lungemboli. Förekomsten av en sådan händelse är mer trolig under det första året av HRT än senare (se avsnitt 4.8).

Patienter med kända trombofila tillstånd har en ökad risk för VTE och HRT kan öka denna risk. HRT är därför kontraindicerat för dessa patienter (se avsnitt 4.3).

Allmänt erkända riskfaktorer för VTE inkluderar användning av östrogener, högre ålder, stora kirurgiska ingrepp, långvarig immobilisering, fetma (BMI >30 kg/m²), graviditet och postpartum-perioden, systemisk lupus erythematosus (SLE) och cancer. Det råder ingen konsensus om den möjliga rollen för åderbråck i samband med VTE.

Det är osäkert om det finns ett samband mellan risken att få VTE och vaginal behandling med låg dos av östrogen.

Som hos alla postoperativa patienter bör förebyggande åtgärder övervägas för att förhindra VTE efter kirurgi. Om längre tids immobilisering kan förväntas efter en planerad operation rekommenderas uppehåll i substitutionsbehandlingen 4–6 veckor innan ingreppet. Behandlingen ska inte återupptas förrän kvinnan är fullständigt mobiliserad.

Kvinnor utan egen anamnes på VTE, men med en förstahandssläkting med historik av trombos i ung ålder, kan erbjudas utredning efter noggrann rådgivning angående dess begränsningar (endast en del av trombofila defekter identifieras av en utredning).

Om en trombofil defekt identifieras som en annan typ än trombos hos familjemedlemmar eller om defekten har en ökad svårighetsgrad (t ex defekter för antitrombin, protein S eller protein C, eller en kombination av defekter) så är HRT kontraindicerat.

Balansen mellan risk och nytta bör noga övervägas inför HRT till kvinnor som kroniskt behandlas med antikoagulantia.

Om VTE utvecklas efter att behandlingen påbörjats ska preparatet sättas ut. Patienter ska uppmanas att omedelbart kontakta läkare vid symtom som kan tyda på VTE (t ex vid smärtsam svullnad av ett ben, plötslig bröstsmärta, dyspné).

Kranskärlssjukdom

Randomiserade kontrollerade studier har inte kunnat påvisa något skydd mot hjärtinfarkt hos kvinnor med eller utan befintlig kranskärlssjukdom, som behandlats med kombinerat östrogen-gestagen i kombination eller enbart östrogen HRT.

Randomiserade kontrollerade data fann ingen ökad risk för kranskärlsjukdom hos kvinnor som genomgått hysterektomi och som behandlas med enbart östrogen.

Ischemisk stroke

Behandling med kombinerad östrogen-gestagen eller med enbart östrogen är associerat med upp till 1,5 gånger ökad risk för ischemisk stroke. Den relativa risken förändras inte med ålder eller tidsintervall efter menopaus. Dock ökar den generella risken för stroke med åldern hos kvinnor som behandlas med HRT, eftersom baslinjen för stroke-risk är starkt åldersberoende (se avsnitt 4.8).

Det är osäkert om det finns ett samband mellan risken att få ischemisk stroke och vaginal behandling med låg dos av östrogen.

Andra tillstånd

Östrogener kan ge vätskeretention varför patienter med hjärtsjukdom eller nedsatt njurfunktion bör observeras noga.

Kvinnor med känd hypertriglyceridemi bör noggrant följas upp under behandling med HRT eftersom sällsynta fall av starkt förhöjda triglyceridnivåer i plasma, som kan leda till pankreatit, har beskrivits vid östrogenbehandling till kvinnor med detta tillstånd.

Det är osäkert om det finns ett samband mellan risken att få hypertriglyceridemi och vaginal behandling med låg dos av östrogen.

Östrogener ökar mängden tyreoideabindande globulin (TBG), vilket medför ökade nivåer av cirkulerande tyreoideahormon, (mätt såsom proteinbundet jod (PBI)), T4-nivåer (mätt med kolonn eller med radioimmunoassay, RIA) och T3-nivåer (mätt med RIA). T3-resinupptaget minskar, vilket speglar de ökade nivåerna av TBG. Koncentrationerna av fritt T4 och fritt T3 är opåverkade. Även andra bindande proteiner kan öka i serum, t ex kortikosteroidbindande globulin (CBG) och könshormonbindande globulin (sex hormone binding globulin, SHBG), vilket leder till ökade nivåer av cirkulerande kortikosteroider respektive könssteroider. De fria eller biologiskt aktiva hormonkoncentrationerna förändras dock inte. Andra plasmaproteiner kan öka (substrat för angiotensin/renin, alfa‑1‑antitrypsin, ceruloplasmin).

Den minimala systemiska absorptionen av estradiol vid lokal vaginal administrering (se avsnitt 5.2 ”Farmakokinetiska egenskaper”) resulterar sannolikt i en mindre uttalad effekt på plasmabindande proteiner än vid systemisk HRT.

Användning av HRT förbättrar inte kognitiv funktion. Det finns vissa bevis från WHI studien för en ökad risk för trolig demens hos kvinnor som börjar använda kontinuerlig kombinerad eller enbart östrogen HRT efter 65 års ålder.

Applikatorn kan orsaka mindre lokal skada, speciellt hos kvinnor med allvarlig vaginal atrofi.

Kunskap kring riskerna associerade med HRT vid behandling av prematur menopaus är begränsad. På grund av låg absolut risk hos yngre kvinnor, kan dock nytta/risk-balansen för dessa kvinnor vara mer fördelaktig än för äldre kvinnor.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Eftersom östrogenet i Vagifem administreras i vagina och eftersom nivåerna av estradiol som frigörs är låga, är det osannolikt att några kliniskt relevanta läkemedelsinteraktioner inträffar med Vagifem.

Metabolismen av östrogener kan dock öka vid samtidig behandling med substanser som är kända för att inducera enzym som metaboliserar läkemedel, speciellt cytokrom P450 enzymer. Exempel på sådana substanser är antiepileptika (t ex fenobarbital, fenytoin, karbamazepin) och vissa medel mot infektioner (t ex rifampicin, rifabutin, nevirapin, efavirenz).

Trots att ritonavir och nelfinavir är kända som hämmare av läkemedelsmetaboliserande enzym, har dessa substanser, när de ges tillsammans med steroidhormoner, inducerande egenskaper. Naturläkemedel innehållande johannesört (Hypericum perforatum) kan också inducera metabolismen av östrogener.

4.6 Graviditet och amning

Vagifem är inte indicerat under graviditet. Om graviditet inträffar under pågående behandling med Vagifem, ska behandlingen avbrytas omgående. Resultaten från de flesta epidemiologiska studier som genomförts hittills och som är gällande oavsiktlig fetal exponering, tyder inte på teratogena eller fetotoxiska effekter.

Amning

Vagifem är ej indicerat under amning.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga kända effekter.

4.8 Biverkningar

Biverkningar från kliniska prövningar

Mer än 673 patienter har behandlats med Vagifem 10 mikrogram i kliniska prövningar inklusive över 497 patienter som behandlats upp till 52 veckor.

Östrogenberoende biverkningar såsom bröstsmärta, perifert ödem och postmenopausala blödningar har rapporterats i mycket låg grad med Vagifem 10 mikrogram, jämförbart med placebo, men om de uppträder sker det i huvudsak i början av behandlingen. Biverkningar som observerats i en högre frekvens för Vagifem 10 mikrogram än för placebo och som bedömts ha möjligt samband med behandlingen presenteras nedan.

Organsystem	Vanliga ≥1/100, <1/10	Mindre vanliga ≥1/1 000, <1/100	Sällsynta ≥1/10 000, <1/1 000
Infektioner och infestationer		Vulvovaginal svampinfektion
Centrala och perifera nervsystemet	Huvudvärk
Magtarmkanalen	Buksmärta	Illamående
Reproduktionsorgan och bröstkörtel	Vaginalblödning, vaginalfluor eller vaginal obehagskänsla
Hud och subkutan vävnad		Hudutslag
Undersökningar		Viktökning
Blodkärl		Blodvallning Hypertoni

Erfarenhet efter att läkemedlet godkänts för försäljning

Förutom ovannämnda biverkningar har följande spontanrapporterade biverkningar bedömts ha möjligt samband med behandling med Vagifem 25 mikrogram. Rapporteringsfrekvensen är mycket sällsynt (<1/10 000 patientår).

• Neoplasier: benigna, maligna och ospecificerade (samt cystor och polyper): bröstcancer, endometriecancer

• Immunsystemet: ospecifika överkänslighetsreaktioner (t ex anafylaktisk reaktion/chock)

• Metabolism och nutrition: vätskeretention

• Psykiska störningar: sömnlöshet

• Centrala och perifera nervsystemet: förvärrad migrän

• Blodkärl: djup ventrombos

• Magtarmkanalen: diarré

• Hud och subkutan vävnad: urtikaria, erytematöst hudutslag, hudutslag med klåda, genital klåda

• Reproduktionsorgan och bröstkörtel: endometriehyperplasi, vaginal irritation, vaginal smärta, vaginism, vaginala sår

• Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället: utebliven effekt

• Undersökningar: viktökning, förhöjd östrogennivå i blod.

Andra biverkningar har rapporterats i samband med östrogenbehandling.

Riskuppskattningar har gjorts utifrån systemisk exponering, men det är inte känt hur dessa kan tillämpas på lokal behandling.

• Hjärtinfarkt, hjärtsvikt

• Stroke

• Gallblåsesjukdom

• Hud och subkutan vävnad: kloasma, erythema multiforme, erythema nodosum och vaskulär purpura

• Ökning i storlek av fibroid

• Epilepsi

• Libidostörning

• Försämrad astma

• Sannolik demens över 65 års ålder (se avsnitt 4.4).

Risk för bröstcancer

Riskuppskattningar har gjorts utifrån systemisk exponering, men det är inte känt hur dessa kan tillämpas på lokal behandling.

• En upp till dubblerad risk för att få bröstcancer har rapporterats för kvinnor som fått kombinerad behandling med östrogen och gestagen i mer än 5 år.

• För kvinnor som tagit enbart östrogen är en eventuellt ökad risk påtagligt lägre jämfört med risken hos kvinnor som fått kombinerad behandling med östrogen och gestagen.

• Risken är beroende av behandlingstidens längd (se avsnitt 4.4).

• Resultat från den största randomiserade placebokontrollerade studien (WHI-studien) och från den största epidemiologiska studien (MWS) presenteras.

Million Women Study (MWS) – Uppskattad adderad risk för bröstcancer efter 5 års användning

Ålder (år)	Incidensen per 1 000 kvinnor under en 5-årsperiod bland kvinnor som aldrig använt HRT *	Relativ risk #	Extra fall per 1 000 kvinnor som använt HRT under en 5-årsperiod (95% CI)
		Enbart östrogen
50–65	9–12	1,2	1–2 (0–3)
		Kombinerat östrogen-gestagen
50–65	9–12	1,7	6 (5–7)

* Taget från baslinje för incidensen (incidence rate) i utvecklade länder.

# Övergripande relativ risk. Denna är inte konstant utan ökar med ökande användningstid.

Observera att bakgrundsincidensen varierar mellan olika EU-länder, vilket innebär att antalet extra fall av bröstcancer kan variera på motsvarande sätt.

CI = konfidensintervall

Women's Health Initiative-studier (WHI), USA – Adderad risk för bröstcancer efter 5 års användning

Ålder (år)	Incidensen per 1 000 kvinnor i placebogruppen under en 5-årsperiod	Relativ risk (95% CI)	Extra fall per 1 000 kvinnor som använt HRT under en 5-årsperiod (95% CI)
		Enbart konjugerade östrogener
50–79	21	0,8 (0,7–1,0)	-4 (-6–0)*
		Konjugerade östrogener+medroxiprogesteronacetat #
50–79	17	1,2 (1,0–1,5)	4 (0–9)

* WHI-studien på kvinnor utan livmoder, som inte visade en ökad risk för bröstcancer.

# När analysen begränsades till kvinnor som före studien inte hade använt HRT fanns ingen uppenbar ökad risk under de första 5 behandlingsåren; efter 5 år var risken högre än hos icke-behandlade.

CI = konfidensintervall

Risken för endometriecancer

Postmenopausala kvinnor med kvarvarande livmoder

Risken för endometriecancer är cirka 5 fall per 1 000 kvinnor med kvarvarande livmoder som inte använder HRT.

För kvinnor med kvarvarande livmoder rekommenderas inte användning av enbart östrogen HRT eftersom det ökar risken för endometriecancer (se avsnitt 4.4).

Beroende på behandlingstidens längd med enbart systemisk östrogen och dosen östrogen, varierar riskökningen för endometriecancer i epidemiologiska studier mellan 5 och 55 extra fall per 1 000 kvinnor i åldern mellan 50 och 65 år.

Tillägg av en gestagen till systemisk östrogen-behandlingen i åtminstone 12 dagar per cykel kan förebygga denna ökade risk. I studien Million Women Study (MWS) visade fem års kombinerad HRT (sekventiell eller kontinuerlig) ingen ökad risk för endometriecancer (Relativ risk på 1,0 (0,8–1,2)). Se även avsnitt 4.4.

Risk för ovarialcancer

Riskuppskattningar har gjorts utifrån systemisk exponering, men det är inte känt hur dessa kan tillämpas på lokal behandling.

Långtidsbehandling med enbart östrogen och kombinerat östrogen-gestagen HRT har associerats med en något ökad risk för ovarialcancer. Fem års användning av HRT i MWS‑studien resulterade i ett extra fall per 2 500 användare.

Risk för venös tromboembolism

Riskuppskattningar har gjorts utifrån systemisk exponering, men det är inte känt hur dessa kan tillämpas på lokal behandling.

HRT är associerat med en 1,3–3 gånger större relativ risk för att utveckla venös tromboembolism (VTE), d v s djup ventrombos eller lungemboli. Förekomsten av en sådan händelse är mer trolig under det första året av HRT än senare (se avsnitt 4.4). Resultat från WHI-studier presenteras:

WHI-studier, USA – Adderad risk för VTE över 5 års användning

Ålder (år)	Antal fall per 1 000 kvinnor i placebogruppen efter 5 års tid	Relativ risk (95% CI)	Extra fall per 1 000 kvinnor som använt HRT under en 5-årsperiod (95% CI)
		Enbart östrogen (oralt) *
50–59	7	1,2 (0,6–2,4)	1 (-3–10)
		Kombinerat östrogen-gestagen (oralt) *
50–59	4	2,3 (1,2-4,3)	5 (1–13)

* Studie av kvinnor utan livmoder.

CI = konfidensintervall

Risk för kranskärlssjukdom

Riskuppskattningar har gjorts utifrån systemisk exponering, men det är inte känt hur dessa kan tillämpas på lokala behandlingar.

Risken för kranskärlssjukdom är något förhöjd hos användare av kombinerat östrogen-gestagen HRT över 60 års ålder (se avsnitt 4.4).

Risk för ischemisk stroke

Riskuppskattningar har gjorts utifrån systemisk exponering , men det är inte känt hur dessa kan tillämpas på lokala behandlingar.

Behandling med enbart östrogen och kombinerad östrogen-gestagen är associerat med upp till 1,5 gånger ökad relativ risk för ischemisk stroke. Risken för hemorragisk stroke är inte ökad under användning av HRT.

Denna relativa risken är inte beroende av ålder eller behandlingstidens längd, men eftersom baslinjerisken är starkt beroende av ålder, kommer den totala risken för stroke hos kvinnor som använder HRT att öka med åldern (se avsnitt 4.4).

WHI-studierna kombinerade – Adderad risk för stroke * över 5 års användning

Ålder (år)

Incidensen per 1 000 kvinnor i placebogruppen över 5 års tid

Relativ risk (95% CI)

Extra fall per 1 000 HRT-användare under en 5-årsperiod

(95% CI)

50–59

1,3 (1,1–1,6)

3 (1–5)

* Ingen differentiering mellan ischemisk och hemorragisk stroke.

CI = konfidensintervall

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

4.9 Överdosering

Vagifem är avsedd för intravaginal användning och dosen estradiol är mycket låg. Överdosering är därför osannolikt, men om det uppträder, är behandlingen symtomatisk.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Naturliga och halvsyntetiska östrogener.

ATC-kod: G03CA03

Det aktiva innehållsämnet, syntetiskt 17 -estradiol, är kemiskt och biologiskt identiskt med endogent humant estradiol.

Endogent 17 -estradiol inducerar och kvarhåller primära och sekundära kvinnliga könsegenskaper. Den biologiska effekten av 17 -estradiol utövas genom ett antal specifika östrogenreceptorer. Steroidreceptorkomplexet är bundet till cellerna DNA och inducerar syntes av specifika proteiner.

Mognad av vaginalepitelet är beroende av östrogener. Östrogener ökar antalet superficiella och intermediära celler och minskar antalet basalceller i vaginalutstryk.

Östrogener upprätthåller vaginalt pH i normalområdet (4,5) vilket ökar normal bakterieflora.

En 12-månaders dubbel-blind, randomiserad, parallellgrupp, placebokontrollerad multicenter studie genomfördes för att utvärdera effekt och säkerhet med Vagifem 10 mikrogram vid behandling av postmenopausala vaginala atrofisymtom.

Efter 12-veckors behandling med Vagifem 10 mikrogram visade förändringar från utgångsvärden, jämfört med placebobehandling, en signifikant förbättring i tre primära endpoints: vaginalt mognadsindex och mognadsvärde, normalisering av vaginalt pH samt lindring av måttliga/svåra urogenitala symtom uppfattade som mest besvärande av kvinnorna.

Endometriesäkerheten för Vagifem 10 mikrogram utvärderades i ovan nämnda studie och en andra öppen multicenterstudie. Totalt undergick 386 kvinnor endometriebiopsi i början och slutet av 52 veckors-behandlingen. Incidensen hyperplasi och/eller carcinom var 0,52% (95% CI 0,06%, 1,86%), vilket inte tyder på en ökad risk.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Östrogener absorberas väl genom hud, slemhinnor och magtarmkanalen. Efter vaginal administrering absorberas estradiol men kringgår first-pass metabolism.

En 12-veckors singelcenter, randomiserad, öppen, flerdos, parallellgruppsstudie genomfördes för att utvärdera graden av systemisk absorption av estradiol från Vagifem 10 mikrogram. Plasmanivåer av estradiol (E2), östron (E1) och östronsulfat (E1S) undersöktes. AUC_(0-24) för plasmanivåer av E2 ökade nästan proportionellt efter administrering av 10 mikrogram och 25 mikrogram Vagifem. AUC_(0‑24) indikerade högre systemisk estradiolnivå för 10 mikrogram E2 tabletten jämfört med utgångsnivån under behandlingsdagarna 1, 14 och 83, vilket var statistiskt signifikant dag 1 och dag 14 (tabell 1). Dock kvarstod de genomsnittliga plasmakoncentrationerna (C_{ave (0-24)}) av E2 inom det normala postmenopausala intervallet hos alla undersökta under alla dagar som utvärderades. Data från dag 82 och dag 83 jämfört med utgångsnivån visar att det finns ingen kumulativ effekt vid underhållsterapi två gånger i veckan.

Tabell 1 Värden på farmakokinetiska parametrar baserat på koncentration av estradiol
i plasma:

	Vagifem 10 mikrogram
	AUC_(0-24) pg.h/ml (geom. medeltal)	C_ave(0-24) pg/ml (geom. medeltal)
Dag -1	75,65	3,15
Dag 1	225,35	9,39
Dag 14	157,47	6,56
Dag 82	44,95	1,87
Dag 83	111,41	4,64

Noterad nivå östron och östronsulfat efter administrering av Vagifem 10 mikrogram översteg inte utgångsnivåerna d v s ingen ackumulering av östron eller östronsulfat observerades.

Distribution

Distributionen av exogena östrogener liknar den för endogent östrogen. Östrogener distribueras till hela kroppen och finns generellt i högre koncentrationer i målorgan för könshormon. Östrogener cirkulerar i blodet bundet till könshormonbindande globulin (SHBG) och albumin.

Metabolism

Exogent östrogen metaboliseras på samma sätt som endogent östrogen. Metabolisk omvandling äger rum huvudsakligen i levern. Estradiol omvandlas reversibelt till östron och båda kan omvandlas till estriol, som är huvudmetaboliten i urin. Hos postmenopausala kvinnor är en avsevärd del av cirkulerande sulfatkonjugat av östrogen, speciellt östronsulfat, vilka tjänar som cirkulerande reserv för bildning av mer aktiva östrogener.

Eliminering

Estradiol, östron och östriol utsöndras i urinen som glucoronid- och sulfatkonjugat.

Speciella populationer

Graden systemisk absorption av estradiol vid behandling med Vagifem 10 mikrogram har enbart utvärderats hos postmenopausala kvinnor i åldern 60–70 år (medelålder 65,4).

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

17 -estradiol är en välkänd substans. Det finns inga prekliniska data av relevans för säkerhetsbedömningen utöver vad som redan beaktats i produktresumén.

6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna:

Hypromellos

Laktosmonohydrat

Majsstärkelse

Magnesiumstearat

Filmdragering:

Hypromellos

Makrogol 6000

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

3 år

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i skydd mot kyla.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Varje vaginaltablett är placerad i en engångsapplikator av polyeten/polypropen.

Applikatorn är förpackad separat i en blister av PVC/aluminiumfolie.

18 vaginaltabletter med applikatorer.

24 vaginaltabletter med applikatorer.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Ej använt läkemedel och avfall ska hanteras enligt gällande anvisningar.

17 -estradiol kan förväntas innebära en risk för vattenmiljöer, speciellt för fiskbestånd.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Novo Nordisk A/S

Novo Allé

DK-2880 Bagsværd

Danmark

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

41707

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

2010-02-12/2015-01-06

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2015-02-23