PRODUKTRESUMÉ

1 LÄKEMEDLETSNAMN

Vivotif hårda enterokapslar

Levande oralt vaccin mot tyfoidfeber

2 KVALITATIVOCHKVANTITATIVSAMMANSÄTTNING

En kapsel innehåller minst 2 x 10⁹levande, frystorkade mikroorganismer av den försvagade stammen Salmonella typhi Ty21a.

Hjälpämnen med känd effekt:

En kapsel innehåller: 180–200 mg vattenfri laktos och 8,8–43 mg sackaros.
För en komplett förteckning över hjälpämnen se 6.1.

3 LÄKEMEDELSFORM

Hård enterokapsel

Tvåfärgad vit/ laxfärgad

4 KLINISKAUPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Aktiv immunisering mot tyfoidfeber orsakad av Salmonella enterica serovartyphi (S. typhi).

4.2 Dosering och administreringssätt

Dosering
Vaccination
Vuxna och barn över 5 år: En vaccination består av 3 kapslar somfördelas över 5 dagardag 1, 3 och 5. Om inte hela vaccinationsschemat genomförs kan optimalt immunsvar inte säkerställas. Skyddet aktiveras ungefär tio dagar efter den sista dosen vaccin.

Förnyelsevaccination:

Ett optimalt tidsschema för förnyelsevaccination med Vivotif har inte studerats. Personer som bor i endemiskt område rekommenderas att förnya vaccinationen vart tredje år. Vid resa från ett icke-endemiskt område till ett endemiskt område rekommenderas att förnya vaccinationen varje år. I likhet med den första vaccinationen innebär förnyelsevaccinationen intag av tre kapslar, dag 1, 3 och 5.

Administreringssätt

En kapsel intas med ett glas kallt eller ljummet vatten (temperaturen ska inte överstiga kroppstemperaturen, dvs. 37 C) på fastande mage eller minst en timma före måltid. Kapslarna ska sväljas hela.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot aktivt innehållsämne eller mot något hjälpämne enligt avsnitt 6.1.

Allergisk reaktion i samband med tidigare intag av produkten.

Medfödda eller förvärvade immunbristtillstånd, inklusive samtidig behandling med cytostatika eller immunsuppressiva medel.

4.4 Varningar och försiktighet

Resenärer ska vidta alla nödvändiga åtgärder för att undvika kontakt med eller inta mat eller vatten som möjligen skulle kunna vara förorenat med S. typhi.

Vid akut sjukdomstillstånd med feber samt vid akut tarminfektion bör vaccinationen uppskjutas.

De levande mikroorganismerna i Vivotif har uppvisat känslighet för antibiotika- och malariapreparat. Se avsnitt 4.5

Vivotif-kapselns hölje innehåller ftalater som vid höga doser visat sig ha reproduktions- och utvecklingstoxicitet hos djur (se avsnitt 5.3). Vivotif bör därför ges till barn och individer med låg kroppsvikt först efter noggrann nytta/riskutvärdering.

Patienter med något av följande ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist, glukosgalaktosmalabsorption, fruktosintolerans eller sukros-isomaltas-brist eftersomVivotif innehåller laktos och sukros (sackaros).

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Kombination med antibiotika
Vaccination med Vivotif bör skjutas upp under och minst tre dagar före och efter behandling med antibiotika eller sulfonamid, på grund av möjlig hämmande effekt på tillväxten hos vaccinorganismerna och potentiellt försvagat immunsvar.

Kombination med malariaprofylax
Data från kliniska prövningar har visat att immunsvaret på Ty21a-vaccination inte försvagas genom administrering av klorokin eller kombinationerna pyrimetamin/sulfadoxin eller atovakon/proguanil, vid profylaktiska doser. Dessa kan administreras tillsammans med Vivotif.

Om man planerar profylax med andra anti-malariamedel än klorokin, eller med någon av kombinationerna pyrimetamin/sulfadoxin och atovakon/proguanil, bör vaccination med Vivotif göras först, för att därefter påbörja malariaprofylax. I detta fall bör minst tre dagar tillåtas mellan den sista Vivotif-dosen och initieringen av malariaprofylax.

Kombination med andra vacciner eller immunglobuliner
Levande parenterala vacciner (t.ex. de mot gula febern, mässlingen, påssjuka och röda hund) och levande oralt poliovaccin kan administreras samtidigt. Det finns inga skäl att tro att samtidig administrering av immunglobuliner skulle minska vaccinets effektivitet.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet
Inga djurstudier har genomförts med Vivotif-vaccin. Administreringen av Vivotif under graviditet har inte utvärderats i kliniska studier. Det är inte känt huruvida Vivotif ger fosterskador när det administreras till gravida kvinnor. Vivotif-kapselns hölje innehåller emellertid dibutylftalat (DBP) som vid höga doser visat sig ha reproduktions- och utvecklingstoxicitet hos djur (se avsnitt 5.3). Vivotif bör endast administreras under graviditet om behovet är uppenbart, t.ex. vid risk för infektion.

Amning
Det är inte känt om levande försvagat Ty21a utsöndras i human bröstmjölk. Det är inte heller känt i vilken utsträckning det inaktiva innehållsämnet DBP kan utsöndras i bröstmjölk. Vivotif bör endast administreras under amning om behovet är uppenbart.

Fertilitet
Det finns inga studier på reproduktions- och utvecklingstoxiciteten hos Vivotif, se också avsnitt 4.4 och 5.3.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga kända effekter på förmågan att framföra fordon.

4.8 Biverkningar

Följande lista över biverkningar är baserad på erfarenhet från kliniska studier och erfarenhet efter godkännande för försäljning och presenteras efter organsystem och frekvens i tabell 3 nedan:

mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Tabell 1. Biverkningar med misstänkt samband med Vivotif som rapporterats i kliniska studier och i rapporter efter godkännande för försäljning.

Organsystem	Frekvens:	Biverkning
Centrala och perifera nervsystemet	Vanliga Ingen känd frekvens	Huvudvärk Paraestesi1), yrsel1)
Magtarmkanalen	Vanliga Ingen känd frekvens	Magsmärta, illamående, kräkningar och diarré Gasbildning1) och utspänd buk1)
Hud och subkutan vävnad	Vanliga Ingen känd frekvens	Utslag Hudreaktion som dermatit1), exantem1), klåda1) och urtikaria1)
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Vanliga Ingen känd frekvens	Feber Nedsatt aptit1), ryggsmärta1), asteni1), sjukdomskänsla1), trötthet1), frossa1) och influensaliknande sjukdom1)
Muskuloskeletala systemet och bindväv	Ingen känd frekvens	Artralgi1), myalgi1)
Immunsystemet	Ingen känd frekvens	Överkänslighet1) och anafylaktisk reaktion1)

¹⁾ spontant rapporterade data.

Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

4.9 Överdosering

I kliniska prövningar har femtill åtta doser Vivotifsom innehöll mellan 3 och 10 x 10¹⁰levande mikroorganismer administrerats till 155 friskafrivilliga försökspersoner. Denna dosering var minst gånger högre än den rekommenderade dosen. Man fann inga nämnvärda reaktioner somt ex kräkningar, akut buksmärta eller feber,men såg att överdosering kan öka risken för utsöndring av S. typhiTy21a-stammen i faeces. Vid rekommenderad dosering utsöndras inte S. typhiTy21a i faeces.

Enstaka rapporter om överdosering har inkommit. De symtom som rapporterades avvek inte från dem som observeras i samband med den indicerade doseringen. Omsamtliga tre kapslar av misstag intages samtidigt förväntas inga allvarliga konsekvenser och inga motåtgärder behöver vidtagas. Ett optimalt immunsvar kan däremot inte säkerställas.

5 FARMAKOLOGISKAEGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Vaccin mot tyfoid

ATC-kod: J07AP01

Virulenta stammar av S. typhipasserar magsyrabarriären efter att de intagits, koloniserar tarmen, penetrerar tarmväggen och når blodet och lymfan. Detta medför patologiska symtom. En möjlig mekanism som kan förhindra sjukdom är att stimulera ett lokalt immunsvar i tarmen. Ett sådant immunsvar kan induceras med hjälp av intag av den levande försvagade S. typhiTy21a-stammen, vilket medför en misslyckad infektion. Vivotif innehåller levande, försvagadeS. typhi Ty21a somhar full immunogen kapacitet men helt saknar patogena egenskaper.

S. typhikan inducera patologiska symtom och utlösa ett skyddande immunsvar bara om bakterierna innehar en komplett lipopolysackarid. S. typhi uttrycker lipopolysackariderna O9 och O12. Lipopolysackariden O12 är också närvarande på ytan hos den besläktade S. entericaserovar Paratyphi A och B. Dessutom innehåller inte S. paratyphiC någon lipopolysackarid som är gemensam med S. typhi. På grund av sin totala brist på GalE-genaktivitet kan vaccinstammen S. typhiTy21a producera kompletta lipopolysackarider bara i begränsad omfattning. Vid låga koncentrationer av galaktos syntetiserar den emellertid lipopolysackarider i tillräcklig mängd för att inducera ett skyddande immunsvar. Immunologiska studier har visat att vaccinstammen Ty21a utlöser humoral och cellulär immunitet både lokalt och systemiskt. Ett överskott av galaktos förmodas medföra en ackumulering av toxiska metaboliter i bakteriecellen, med därpå följande nedbrytning av bakterien. Försvagningen och säkerheten hos Ty21a förklaras av kombinationen av GalE-mutation och frånvaro av Vi-antigenen. Vaccinstammen blir sålunda kvar lokalt i tarmen och kan inte längre upptäckas i avföring efter att förökningen avbrutits efter intag av den vanliga dosen. Mekanismen bakom försvagningen av Ty21a är emellertid inte helt känd.

En vaccination med Vivotif består av 3 kapslar. I kontrollerade kliniska fältprövningar har tre gastroresistenta kapslar innehållande Vivotif visats ge 71 % skyddseffekt mot tyfoidfeber under ett åroch 67 % under tre års uppföljning.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Farmakokinetiska uppgifter kan inte presenteras för bakteriella vacciner somVivotif. Vid låga galaktoskconcentrationer kan Ty21a snabbt föröka sig och inducera skyddande immunitet. Vaccinstammen stannar dock kvar lokalt i tarmen och har aldrig upptäckts systemiskt. Detta kan förmodas bero på den galaktosinducerade cellnedbrytningen. Vaccinstammen kan inte heller upptäckas i avföring efter den vanliga dosen.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Inga långtidsstudier på djur har utförts med Vivotif för att undersöka eventuell cancerframkallande förmåga, mutagen förmåga eller nedsättning av fertilitet.

I experimentella djurstudier påverkade hjälpämnet dibutylftalat (DBP) i höga doser reproduktionssystemet och utvecklingen som till exempel testiklarnas utveckling, förkortat anogenitalt avstånd som är ett tecken på feminisering av hanlig avkomma, samt avkommans vikt. I experimentella djurstudier har hjälpämnet dietylftalat (DEP) observerats påverka lever (förhöjd vikt), kroppsviktsökning (reducerad) och reproduktionssystemet och utvecklingen (testes, minskad viktökning hos avkomma).

Vivotif-kapselns hölje innehåller högst 8 mg vardera av DBP och DEP. För ett barn som väger 20 kg är denna nivå 2.5-faldig och 980-faldigt lägre än tillåten daglig exponering (Permitted Daily Exposure, PDE) för DBP respektive DEP, efter justering till det intermittenta dosschemat för Vivotif (högst 3 kapslar per år).

6 FARMACEUTISKAUPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

En kapsel innehåller:

• vattenfri laktos

• sukros (sackaros)

• Hy-Case-SF (kaseinhydrolysat)

• magnesiumstearat,

• askorbinsyra,

Kapsel:

• gelatin,

• titandioxid (E 171),

• gul järnoxid (E 172),

• röd järnoxid (E 172)

• erytrosin (E 127).

Kapselhölje:

• Hydroxypropylmetylcellulosaftalat

• dietylftalat,

• dibutylftalat,

• etylenglykol,

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant

6.3 Hållbarhet

18 månader

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid 2 °C – 8 °C (i kylskåp).
Förvaras i ytterkartongen. Ljuskänsligt.
Kan förvaras vid högst 25° C maximalt ett dygn.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Blisterförpackningen är tillverkad av plast (PVC/PVDC) och aluminiumfolieoch innehåller tre gastroresistenta hårda kapslar.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Inga särskilda anvisningar.

7 INNEHAVAREAVGODKÄNNANDEFÖRFÖRSÄLJNING

PaxVax Ltd.
1 Victoria Square,
Birmingham,
England,
B1 1 BD Storbritannien
Tfn: +44 800 088 5449
E-post: vivotif@paxvax.com

8 NUMMERPÅGODKÄNNANDEFÖRFÖRSÄLJNING

11228

9 DATUMFÖRFÖRSTAGODKÄNNANDE/FÖRNYATGODKÄNNANDE

Första godkännande: 1990-09-07
Förnyat godkännande: 2010-09-07

10 DATUMFÖRÖVERSYNAVPRODUKTRESUMÉN

2016-04-14