PRODUKTRESUMÉ

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Zoledronic Acid Fresenius Kabi 4 mg/5 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

En injektionsflaska med 5 ml koncentrat innehåller 4 mg zoledronsyra (som monohydrat).

En ml koncentrat innehåller 0,8 mg zoledronsyra (som monohydrat).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Koncentrat till infusionsvätska, lösning (sterilt koncentrat)

Klar och färglös lösning

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

4.2 Dosering och administreringssätt

Zoledronic Acid Fresenius Kabi får endast förskrivas och administreras till patienter av sjukvårdspersonal som har erfarenhet av administrering av intravenösa bisfosfonater.

Bipacksedeln och påminnelsekortet skall lämnas till patienter som behandlas med Zoledronic Acid Fresenius Kabi.

Dosering

Förebyggande av skelettrelaterade händelser hos patienter med avancerade benvävnads-metastaser

Vuxna samt äldre patienter

Den rekommenderade dosen vid förebyggande av skelettrelaterade händelser hos patienter med avancerade benvävnadsmetastaser är 4 mg zoledronsyra var tredje till fjärde vecka.

Patienter bör också ges ett dagligt tillägg av kalcium 500 mg samt 400 IE D-vitamin.

I beslutet att behandla patienter med benvävnadsmetastaser för förebyggande av skelettrelaterade händelser skall hänsyn tas till att effekten av behandlingen sätter in efter 2-3 månader.

Behandling av TIH

Vuxna samt äldre patienter

Den rekommenderade dosen vid hyperkalcemi (albuminkorrigerat serumkalcium ≥ 12,0 mg/dl eller 3,0 mmol/l) är en engångsdos av 4 mg zoledronsyra.

Nedsatt njurfunktion

TIH:

Zoledronic Acid Fresenius Kabi behandling av patienter med TIH, vilka har gravt nedsatt njurfunktion skall övervägas endast efter värdering av riskerna och fördelarna med behandlingen. I de kliniska studierna har patienter med serumkreatinin > 400 µmol/l eller > 4,5 mg/dl exkluderats. Ingen dosjustering är nödvändig för patienter med tumörinducerad hypercalcemi (TIH) med serumkreatinin < 400 µmol/l eller < 4,5 mg/dl (se avsnitt 4.4).

Förebyggande av skelettrelaterade händelser hos patienter med avancerade benvävnadsmetastaser:

När man initierar behandling med Zoledronic Acid Fresenius Kabi hos patienter med multipelt myelom eller metastaserande skelettlesioner från solida tumörer, bör serumkreatinin och kreatininclearance (CLcr) kontrolleras. CLcr beräknas från serumkreatinin med hjälp av Cockcroft - Gaults formel. Zoledronic Acid Fresenius Kabi rekommenderas inte till patienter, vilka före insättning av behandling har gravt nedsatt njurfunktion, vilket för denna patientkategori definieras som CLcr < 30 ml/min. I kliniska prövningar med Zoledronic Acid Fresenius Kabi har patienter med serumkreatinin > 265 µmol/l eller > 3,0 mg/dl exkluderats från prövningarna.

Hos patienter med benvävnadsmetastaser som före initiering av behandling har mild till måttligt nedsatt njurfunktion, vilket för denna patientkategori definierades som CLcr 30-60 ml/min, rekommenderas följande dos av Zoledronic Acid Fresenius Kabi (se också avsnitt 4.4):

Kreatininclearance vid start (ml/min)	Zoledronic Acid Fresenius Kabi rekommenderad dos*
> 60	4,0 mg zoledronsyra
50–60	3,5 mg* zoledronsyra
40–49	3,3 mg* zoledronsyra
30–39	3,0 mg* zoledronsyra

*Doserna har kalkylerats under förutsättning att det önskade målet för AUC är 0,66 (mg•hr/l) (CLcr = 75 ml/min). Den reducerade dosen för patienter med nedsatt njurfunktion förväntas uppnå samma AUC som den som har setts hos patienter med kreatininclearance på 75 ml/min.

Efter initiering av behandling bör serumkreatinin kontrolleras innan varje dos av Zoledronic Acid Fresenius Kabi administreras och uppehåll skall göras i behandlingen om njurfunktionen försämras. I de kliniska prövningarna definierades en försämring av njurfunktionen enligt följande:

• För patienter med normalt kreatininvärde vid start (< 1,4 mg/dl eller < 124 µmol/l), en ökning med 0,5 mg/dl eller 44 µmol/l;

• För patienter med abnormt värde vid start (> 1,4 mg/dl eller > 124 µmol/l), en ökning med 1,0 mg/dl eller 88 µmol/l.

I de kliniska studierna återupptogs behandlingen med Zoledronic Acid Fresenius Kabi när kreatininnivåerna hade återgått till inom 10 % av utgångsvärdet (se avsnitt 4.4). Behandlingen med Zoledronic Acid Fresenius Kabi skall återupptas med samma dos som gavs innan behandlingen avbröts.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för zoledronsyra för barn i åldern 1 år till 17 år har inte ännu fastställts. Tillgänglig information finns i avsnitt 5.1 och 5.2 men ingen doseringsrekommendation kan fastställas.

Administreringssätt

Intravenös användning.

Zoledronic Acid Fresenius Kabi 4 mg/5 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning, utspädd med 100 ml (se avsnitt 6.6), skall ges som engångsdos under åtminstone 20 minuter.

Hos patienter med mild till måttlig nedsättning av njurfunktionen rekommenderas reducerade doser av Zoledronic Acid Fresenius Kabi (se avsnitt ”Dosering” ovan och avsnitt 4.4).

Instruktioner för beredning av reducerade doser av Zoledronic Acid Fresenius Kabi

Dra upp i en spruta en lämplig volym av koncentratet som behövs enligt nedan:

• 4,4 ml för 3,5 mg dosen

• 4,1 ml för 3,3 mg dosen

• 3,8 ml för 3,0 mg dosen

Anvisningar om spädning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt 6.6.

Den uppdragna volymen av koncentratet skall spädas med 100 ml steril 9 mg/ml natriumkloridlösning eller 50 mg/ml glukoslösning. Dosen bör administreras som engångsdos under åtminstone 20 minuter i form av en intravenös infusion.

Zoledronic Acid Fresenius Kabi koncentrat får inte blandas med kalcium eller infusionslösningar innehållande andra divalenta katjoner såsom Ringerlaktatlösning utan skall administreras som en engångs intravenös infusion i en separat infusionsslang.

Patienter måste hållas väl hydrerade före och efter administrering av Zoledronic Acid Fresenius Kabi.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen, mot andra bisfosfonater eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Amning (se avsnitt 4.6)

4.4 Varningar och försiktighet

Allmänt

Patienter måste undersökas innan Zoledronic Acid Fresenius Kabi administreras för att säkerställa att de är tillräckligt hydrerade.

Övervätskning skall undvikas hos patienter med risk för hjärtsvikt.

Hyperkalcemirelaterade metaboliska standardparametrar, som t.ex. serumnivåerna av kalcium, fosfat och magnesium måste noga följas efter att behandling med Zoledronic Acid Fresenius Kabi inletts. Om hypokalcemi, hypofosfatemi eller hypomagnesemi uppkommer kan korttidsbehandling behöva insättas. Patienter med obehandlad hyperkalcemi har i allmänhet viss grad av nedsatt njurfunktion, därför bör noggrann kontroll av njurfunktionen övervägas.

Det finns andra läkemedel som innehåller zoledronsyra som verksamt ämne med indikationerna benskörhet och Pagets bensjukdom. Patienter som behandlas med Zoledronic Acid Fresenius Kabi bör inte behandlas samtidigt med något annat läkemedel som innehåller zoledronsyra eller någon annan bisfosfonat, eftersom effekterna vid kombination av dessa läkemedel är okända.

Njurinsufficiens

Patienter med diagnosen TIH och tecken på försämring av njurfunktionen bör noggrant utredas med hänsyn tagen till om den tänkbara fördelen uppväger den möjliga risken av behandlingen med Zoledronic Acid Fresenius Kabi.

I beslutet att behandla patienter med benvävnadsmetastaser för att förebygga skelettrelaterade händelser skall hänsyn tas till att effekten av behandlingen sätter in efter 2-3 månader.

Zoledronic Acid Fresenius Kabi använd enligt anvisning i avsnitt 4.1 och 4.2, har satts i samband med rapporter angående minskad njurfunktion. Faktorer som kan öka risken för njurförsämring inkluderar dehydrering, sedan tidigare nedsatt njurfunktion, flera behandlingscykler med zoledronsyra och andra bisfosfonater, liksom användning av andra nefrotoxiska läkemedel. Utveckling av njurskada associerad med zoledronsyra kan ha samband med höga koncentrationer i plasma vilket ökar den intracellulära koncentrationen av zoledronsyra och risken för skada på cellerna. Även om risken minskar då zoledronsyra administreras i dosen 4 mg under 20 minuter kan försämring av njurfunktionen ändå inträffa. Försämrad njurfunktion, utveckling till njursvikt och dialys har rapporterats hos patienter efter den initiala dosen eller en engångsdos på 4 mg zoledronsyra. Ökning av serumkreatinin förekommer också hos vissa patienter vid kronisk administrering av zoledronsyra vid rekommenderade doser för att förebygga skelettrelaterade händelser, även om detta förekommer mer sällan.

Patienter bör kontrolleras med avseende på serumkreatinin före varje dos av Zoledronic Acid Fresenius Kabi. Vid start av behandling av patienter med benvävnadsmetastaser och samtidig mild till måttlig njurnedsättning rekommenderas lägre doser av Zoledronic Acid Fresenius Kabi. För patienter som utvecklar försämrad njurfunktion under behandlingen skall uppehåll göras i behandlingen med Zoledronic Acid Fresenius Kabi. Behandlingen med Zoledronic Acid Fresenius Kabi skall endast återupptas när kreatininnivåerna har återgått till inom 10 % av utgångsvärdet.

Behandlingen med Zoledronic Acid Fresenius Kabi skall återupptas med samma dos som gavs innan behandlingen avbröts.

På grund av zoledronsyrans möjliga påverkan på njurfunktionen samt brist på kliniska säkerhetsdata för patienter med gravt nedsatt njurfunktion vid start (definierades i kliniska studier som serumkreatinin ≥ 400 µmol/l eller ≥ 4,5 mg/dl för patienter med TIH respektive ≥ 265 µmol/l eller ≥ 3,0 mg/dl för patienter med cancer och benvävnadsmetastaser) och endast begränsade farmakokinetiska data för patienter med gravt nedsatt njurfunktion vid start (kreatininclearance < 30 ml/min) kan inte användningen av Zoledronic Acid Fresenius Kabi rekommenderas till patienter med gravt nedsatt njurfunktion.

Leverinsufficiens

Då det endast finns begränsade kliniska data för patienter med gravt nedsatt leverfunktion kan inga speciella rekommendationer ges för denna patientkategori.

Osteonekros

Osteonekros i käken

Osteonekros i käken (ONJ) har rapporterats som mindre vanligt förekommande i kliniska prövningar och efter marknadsintroduktionen hos patienter som får Zoledronic Acid Fresenius Kabi.

Start av behandling eller en ny behandlingsomgång bör uppskjutas hos patienter med oläkta öppna mjukdelslesioner i munnen, förutom vid medicinska nödsituationer.

En tandundersökning med lämplig förebyggande tandvård och en individuell nytta-riskbedömning rekommenderas innan behandling med bisfosfonater hos patienter med samtidiga riskfaktorer.

Följande riskfaktorer bör beaktas vid bedömning av en individs risk att utveckla ONJ:

- Potensen av bisfosfonaten (högre risk för högpotenta substanser), administreringsväg (högre risk vid parenteral administrering) och bisfosfonatens kumulativa dos.

- Cancer, komorbida tillstånd (t ex anemi, koagulationsrubbningar, infektion), rökning.

- Samtidig behandling: kemoterapi, angiogeneshämmare (se avsnitt 4.5), strålbehandling mot huvud och hals, kortikosteroider.

- Tidigare tandsjukdomar, dålig munhygien, parodontal sjukdom, invasiva tandingrepp (t.ex. tandextraktioner) och dåligt anpassad tandprotes.

Alla patienter bör uppmuntras att upprätthålla en god munhygien, genomgå regelbundna tandkontroller, och omedelbart rapportera eventuella orala symtom som tandrörlighet, smärta eller svullnad eller sår som inte läker eller vätskar under behandling med Zoledronic Acid Fresenius Kabi. Under behandlingen bör invasiva tandingrepp utföras endast efter noggrant övervägande och bör undvikas i nära anslutning till zoledronsyraadministrering.

För patienter som utvecklar osteonekros i käken under tiden de behandlas med bisfosfonater kan tandkirurgi medföra att tillståndet förvärras. För patienter som behöver genomgå tandingrepp, finns inga data tillgängliga som ger indikation om avbruten behandling med bisfosfonater minskar risken för osteonekros i käken.

Behandlingsplanen för patienter som utvecklar ONJ bör inrättas i nära samarbete mellan behandlande läkare och en tandläkare/käkkirurg med expertis inom ONJ.

Tillfälligt avbrytande av zoledronsyrabehandling bör övervägas tills tillståndet förbättras och bidragande riskfaktorer begränsas om möjligt.

Osteonekros i yttre hörselgången
Osteonekros i den yttre hörselgången har rapporterats vid användning av bisfosfonater, främst i samband med långvarig terapi. Möjliga riskfaktorer för osteonekros i den yttre hörselgången är bland annat steroidanvändning och kemoterapi och/eller lokala riskfaktorer såsom infektion eller trauma. Risken för osteonekros i den yttre hörselgången bör övervägas hos patienter som får bisfosfonater och som uppvisar öronsymtom, såsom kroniska öroninfektioner.

Muskuloskeletal smärta

Hos patienter som behandlats med zoledronsyra enligt anvisning i avsnitt 4.1 och 4.2, har det under försäljningsperioden rapporterats svåra skelett-, led- och/eller muskelsmärtor, vilket i enstaka fall har medfört funktionsnedsättning. Emellertid har sådana rapporter varit få. Tiden till symptomuppkomst varierade från en dag till flera månader efter påbörjad behandling. De flesta patienter fick symtomlindring efter att behandlingen avbrutits. En undergrupp fick återfall av symtomen då zoledronsyra eller annan bisfosfonat återinsattes.

Atypiska femurfrakturer

Atypiska subtrokantära och diafysära femurfrakturer har rapporterats vid behandling med bisfosfonater, främst hos patienter som behandlats under lång tid mot osteoporos. Dessa tvärgående eller korta, sneda frakturer kan inträffa var som helst längs femur, från strax under den mindre trokantern till strax ovanför epikondylerna. Frakturerna inträffar efter minimalt eller inget trauma och en del patienter upplever smärta i lår eller ljumske, ofta förenat med stressfraktur på röntgen veckor till månader före den kompletta femurfrakturen. Frakturerna är ofta bilaterala, därför bör motsatt femur undersökas hos patienter som behandlats med bisfosfonater och som har ådragit sig en fraktur i femurskaftet. Dålig läkning av dessa frakturer har också rapporterats. Utsättning av bisfosfonat­behandling hos patienter med misstänkt atypisk femurfraktur bör övervägas i avvaktan på utvärdering av patienten och baseras på en individuell nytta/riskbedömning.

Patienter som behandlas med bisfosfonater bör uppmanas att rapportera smärta i lår, höft eller ljumske och varje patient med sådana symptom bör utredas med frågeställningen inkomplett femurfraktur.

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per dos, d.v.s. är näst intill "natriumfritt".

Hypokalcemi

Hypokalcemi har rapporterats hos patienter som behandlats med Zoledronic Acid Fresenius Kabi. Hjärtarytmier och neurologiska biverkningar (inklusive konvulsioner, hypestesi och tetani) har rapporterats sekundärt till följd av allvarlig hypokalcemi.Uttalad hypokalcemi som krävt sjukhusvård har rapporterats. I vissa fall kan livshotande hypokalcemi uppträda (se avsnitt 4.8). Försiktighet rekommenderas när Zoledronic Acid Fresenius Kabi administreras tillsammans med läkemedel som är kända för att orsaka hypokalcemi då de kan ha en synergisk effekt vilket kan leda till allvarlig hypokalcemi (se avsnitt 4.5) Serumkalcium skall kontrolleras och hypokalcemi måste åtgärdas innan behandling med Zoledronic Acid Fresenius Kabi inleds. Patienter skall erhålla adekvat tillägg av kalcium och vitamin D.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

I kliniska studier har zoledronsyra administrerats enligt anvisning i avsnitt 4.1 och 4.2 samtidigt med vanligt förekommande cytostatika, diuretika, antibiotika och analgetika utan att interaktioner av klinisk betydelse har uppträtt. Zoledronsyra uppvisar ingen märkbar bindning till plasmaproteiner och inhiberar inte humana P450-enzymer in vitro (se avsnitt 5.2), men inga formella kliniska interaktionsstudier har utförts.

Försiktighet rekommenderas då bisfosfonater ges tillsammans med aminoglykosider, calcitonin eller loopdiuretika eftersom dessa medel kan ha en additiv effekt, vilket leder till en lägre nivå av serumkalcium under längre perioder än nödvändigt (se avsnitt 4.4).

Försiktighet skall iakttagas när Zoledronic Acid Fresenius Kabi används tillsammans med andra potentiellt nefrotoxiska läkemedel. Möjligheten att hypomagnesemi kan utvecklas under behandlingen bör också uppmärksammas.

Hos patienter med multipelt myelom kan risken för nedsatt njurfunktion öka när Zoledronic Acid Fresenius Kabi används i kombination med talidomid.

Försiktighet ska iakttas när Zoledronic Acid Fresenius Kabi administreras med antiangiogena läkemedel eftersom en ökad incidens av osteonekros i käken har observerats hos patienter som behandlas med dessa läkemedel samtidigt.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Adekvata data från behandling av gravida kvinnor med zoledronsyra saknas. Djurstudier med zoledronsyra har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Risken för människa är okänd. Zoledronic Acid Fresenius Kabi skall inte användas under graviditet. Kvinnor i fertil ålder bör avrådas från att bli gravida.

Amning

Det är inte känt om zoledronsyra passerar över i bröstmjölk. Zoledronic Acid Fresenius Kabi är kontraindicerat hos ammande kvinnor (se avsnitt 4.3).

Fertilitet

Potentiella oönskade effekter av zoledronsyra på fertilitet av föräldra- och F1-generationen studerades hos råttor. Detta visade förstärkta farmakologiska effekter som ansågs vara relaterade till substansens hämning av kalciummetabolismen i skelett vilket resulterade i periparturient hypokalcemi, en klasseffekt av bisfosfonater, dystoci och tidigt avslutande av studien. Dessa resultat förhindrade således att en definitiv effekt av zoledronsyra på fertilitet hos människa kunde fastställas.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Biverkningar såsom yrsel och somnolens kan ha effekt på förmågan att framföra fordon eller använda maskiner, varför försiktighet bör iakttas när Zoledronic Acid Fresenius Kabi används i samband med bilkörning och användning av maskiner.

4.8 Biverkningar

Summering av säkerhetsprofilen

Inom tre dagar efter administrering av Zoledronic Acid Fresenius Kabi enligt anvisning i avsnitt 4.1 och 4.2, har en akutfasreaktion ofta rapporterats, med symtom inkluderande bensmärta, feber, trötthet, artralgi, myalgi, stelhet och artrit med påföljande ledsvullnad. Dessa symtom är vanligen övergående inom några dagar (se Beskrivning av vissa biverkningar).

Följande är de viktiga identifierade riskerna med zoledronsyra inom de godkända indikationerna: nedsatt njurfunktion, osteonekros i käken, akutfasreaktion, hypokalcemi, förmaksflimmer, anafylaxi, interstitiell lungsjukdom. Frekvenserna för var och en av dessa identifierade risker visas i tabell 1.

Lista med biverkningar i tabellform

Följande biverkningar, uppräknade i tabell 1, har sammanställts från kliniska prövningar och rapporter efter marknadsföring, huvudsakligen kronisk behandling med 4 mg zoledronsyra.

Tabell 1

Biverkningarna är indelade i olika frekvenser med de vanligaste först. Mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000) mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Blodet och lymfsystemet
Vanliga:	Anemi
Mindre vanliga:	Trombocytopeni, leukopeni
Sällsynta:	Pancytopeni
Immunsystemet
Mindre vanliga:	Överkänslighetsreaktioner
Sällsynta:	Angioneurotiska ödem
Psykiska störningar
Mindre vanliga:	Oro, sömnstörningar
Sällsynta:	Förvirring
Centrala och perifera nervsystemet
Vanliga:	Huvudvärk
Mindre vanliga:	Yrsel, parestesi, dysguesi, hypoestesi, hyperestesi, darrningar, somnolens
Mycket sällsynta:	Konvulsioner, hypestesi och tetani (sekundärt till hypokalcemi)
Ögon
Vanliga:	Konjunktivit
Mindre vanliga: Sällsynta:	Dimsyn, sklerit och orbital inflammation Uveit
Mycket sällsynta:	Episklerit
Hjärtat
Mindre vanliga:	Hypertoni, hypotension, förmaksflimmer, hypotension ledande till synkope eller cirkulationskollaps
Sällsynta:	Bradykardi, hjärtarytmi (sekundärt till hypokalcemi)
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum
Mindre vanliga:	Dyspné, hosta, bronkkonstriktion
Sällsynta:	Interstitiell lungsjukdom
Magtarmkanalen
Vanliga:	Illamående, kräkningar, minskad aptit
Mindre vanliga:	Diarré, förstoppning, buksmärta, dyspepsi, stomatit, muntorrhet
Hud och subkutan vävnad
Mindre vanliga:	Klåda, utslag (inklusive erytematösa och fläckvisa utslag), ökad svettning
Muskuloskeletala systemet och bindväv
Vanliga:	Värk i skelettet, muskelvärk, ledvärk, generell smärta
Mindre vanliga:	Muskelkramper, osteonekros i käken*
Mycket sällsynta:	Osteonekros i den yttre hörselgången (bisfosfonat klassbiverkning)
Njurar och urinvägar
Vanliga:	Njursvikt
Mindre vanliga: Sällsynta:	Akut njursvikt, hematuri, proteinuri Förvärvat Fanconis syndrom
Allmänna symtom och/eller symtom vid administrationsstället
Vanliga:	Feber, influensaliknande syndrom (inklusive trötthet, stelhet, sjukdomskänsla och rodnad)
Mindre vanliga: Sällsynta:	Asteni, perifera ödem, reaktioner vid injektionsstället (inklusive smärta, irritation, svullnad, skleros), bröstsmärtor, viktökning, anafylaktisk reaktion/chock, urtikaria Artrit och ledsvullnad som ett symtom på akutfasreaktion
Undersökningar
Mycket vanliga:	Hypofosfatemi
Vanliga:	Ökning av blodkreatinin och blodurea, hypokalcemi
Mindre vanliga:	Hypomagnesemi, hypokalemi
Sällsynta:	Hyperkalemi, hypernatremi

Beskrivning av vissa biverkningar

Nedsatt njurfunktion

Zoledronsyra använd enligt anvisning i avsnitt 4.1 och 4.2 har associerats med rapporter om nedsatt njurfunktion. I en poolad analys av säkerhetsdata från kliniska prövningar på zoledronsyra för förebyggande av skelettrelaterade händelser hos patienter med framskridna benvävnadsmaligniteter, var frekvensen av biverkningen nedsatt njurfunktion som misstänks vara relaterade till zoledronsyra enligt följande: multipelt myelom (3,2%), prostatacancer (3,1%), bröstcancer (4,3%), lung- och andra solida tumörer (3,2%). Faktorer som kan öka risken för nedsatt njurfunktion inkluderar dehydrering, redan existerande nedsatt njurfunktion, upprepade behandlingscykler med zoledronsyra eller andra bisfosfonater, liksom samtidig användning av nefrotoxiska läkemedel eller kortare infusionstider än rekommenderat. Försämrad njurfunktion, progress mot njursvikt samt dialys har rapporterats hos patienter efter initial dos eller engångsdos av 4 mg zoledronsyra (se avsnitt 4.4).

Osteonekros i käken

Fall av osteonekros i käken har rapporterats i huvudsak hos cancerpatienter som behandlats med läkemedel som hämmar benresorption, såsom Zoledronic Acid Fresenius Kabi (se avsnitt 4.4). Flera av dessa patienter fick också kemoterapi och kortikosteroider och hade tecken på lokal infektion inkluderande osteomyelit. Majoriteten av rapporterna hänför sig till cancerpatienter som har genomgått tandextraktioner eller andra tandkirurgiska ingrepp.

Förmaksflimmer

I en 3 år, randomiserad, dubbelblind, kontrollerad studie som utvärderade effekten och säkerheten av zoledronsyra 5 mg en gång årligen jämfört med placebo vid behandling av postmenopausal osteoporos var den totala incidensen av förmaksflimmer 2,5 % (96 av 3 862) och 1,9 % (75 av 3 852) hos patienter som fick zoledronsyra 5 mg respektive placebo. Frekvensen av förmaksflimmer rapporterat som allvarlig biverkan var 1,3 % (51 av 3 862) och 0,6 % (22 av 3 852) hos patienter som fick zoledronsyra 5 mg respektive placebo. Obalansen som observerades i denna studie har inte observerats i andra studier med zoledronsyra, inklusive de med zoledronsyra 4 mg var 3:e till 4:e vecka hos onkologipatienter. Mekanismen bakom den ökade incidensen av förmaksflimmer i denna enskilda studie är okänd.

Akutfasreaktion

Denna biverkan består av en samling av symtom som inkluderar feber, myalgi, huvudvärk, smärta i extremiteter, illamående, kräkningar, diarré, artralgi och artrit med påföljande ledsvullnad. Tillslagstiden är ≤ 3 dagar efter infusion av zoledronsyra (enligt anvisning i avsnitt 4.1 och 4.2) och reaktionen kallas också ”influensaliknande” eller ”post-dos” symtom.

Atypiska femurfrakturer

Efter marknadsföring har följande biverkningar rapporterats (frekvens sällsynt): Atypiska subtrokantära och diafysära femurfrakturer (bisfosfonat klassbiverkning).

Hypokalcemirelaterade biverkningar

Hypokalcemi är en viktig fastställd risk för zoledronsyra inom godkända indikationer. Baserat på en genomgång av både kliniska studier och fallrapporter efter godkännandet finns tillräckliga bevis för ett samband mellan behandling med zoledronsyra, rapporterade fall av hypokalcemi och sekundär utveckling av hjärtarytmi. Dessutom ses ett samband mellan hypokalcemi och sekundära neurologiska biverkningar såsom konvulsioner, hypestesi och tetani (se avsnitt 4.4).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter godkännande av läkemedlet. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta/riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan)

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

Webbplats: www.lakemedelsverket.se

4.9 Överdosering

Klinisk erfarenhet av akut överdosering med zoledronsyra saknas. Felaktig administrering av doser upp till 48 mg av zoledronsyra har rapporterats. Patienter som har fått större doser än rekommenderat (se avsnitt 4.2) måste kontrolleras noga, eftersom nedsatt njurfunktion (inklusive njursvikt) och onormala värden av serumelektrolyter (inklusive kalcium, fosfor och magnesium) har observerats. I händelse av kliniskt betydelsefull hypokalcemi bör en intravenös infusion av kalciumglukonat ges.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Läkemedel för behandling av bensjukdomar, bisfosfonater, ATC-kod: M05BA08.

Zoledronsyra tillhör kategorin bisfosfonater, och verkar huvudsakligen på benvävnad. Den hämmar den osteoklastiska benresorptionen.

Bisfosfonaternas selektiva effekt på benvävnad grundar sig på deras höga affinitet till mineraliserat ben, men den exakta molekylära mekanism som leder till hämningen av osteoklastaktiviteten är fortfarande inte klarlagd. I långtidsstudier på djur hämmar zoledronsyra benresorptionen utan att ha någon negativ inverkan på benvävnadens bildning, mineralisering eller mekaniska egenskaper.

Förutom att vara en potent hämmare av benresorptionen har zoledronsyra också flera antitumöregenskaper som kan bidra till dess sammantagna effekt vid behandlingen av metastaserande bensjukdom. Följande egenskaper har visats i prekliniska studier:

• In vivo: Hämning av den osteoklastiska benresorptionen, som ändrar benmärgens mikromiljö och gör att den mindre främjar tillväxt av tumörceller, antiangiogen aktivitet och antismärtaktivitet.

• In vitro: Hämning av osteoblasttillväxt, direkt cytostatisk och proapoptotisk aktivitet på tumörceller, synergistisk cytostatisk effekt med andra cancerläkemedel, anti-adhesions-/ invasionsaktivitet.

Kliniska studieresultat vid förebyggande av skelettrelaterade händelser hos patienter med avancerade benvävnadsmetastaser

I den första, randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade studien jämfördes zoledronsyra 4 mg med placebo vid prevention av skelettrelaterade händelser (SRE) hos prostatacancerpatienter. Zoledronsyra 4 mg reducerade signifikant andelen patienter som drabbades av åtminstone en SRE, fördröjde mediantiden till första SRE med mer än 5 månader samt minskade den årliga incidensen av händelser per patient. Analys av multipla händelser visade 36 % riskreduktion i utveckling av SRE hos gruppen som fick zoledronsyra 4 mg jämfört med placebogruppen. Patienter som fick zoledronsyra 4 mg rapporterade mindre ökning av smärta än de som fick placebo, och skillnaden nådde signifikans vid 3, 9, 21 och 24 månader. Färre patienter som fick zoledronsyra 4 mg fick patologiska frakturer. Behandlingseffekterna var mindre uttalade hos patienter med osteosklerotiska lesioner. Effektresultaten summeras i tabell 2.

I en andra studie som inkluderade andra solida tumörer än bröstcancer och prostatacancer, reducerade zoledronsyra 4 mg signifikant andelen patienter med en SRE, fördröjde mediantiden till första SRE med mer än 2 månader samt minskade skelettmorbiditetskvoten. Analys av multipla händelser visade en 30,7 % riskreduktion i utvecklingen av SRE i gruppen med zoledronsyra 4 mg jämfört med placebogruppen. Effektresultaten summeras i tabell 3.

Tabell 2: Effektresultat (patienter med prostatacancer som får hormonbehandling)

	Varje SRE (+TIH)		Frakturer*		Strålbehandling av benvävnad
	Zoledron- syra 4 mg	Placebo	Zoledron- syra 4 mg	Placebo	Zoledron- syra 4 mg	Placebo
N	214	208	214	208	214	208
Andelen patienter med SRE (%)	38	49	17	25	26	33
p-värde	0,028		0,052		0,119
Mediantid till SRE (dagar)	488	321	NR	NR	NR	640
p-värde	0,009		0,020		0,055
Incidensen av SRE per patient	0,77	1,47	0,20	0,45	0,42	0,89
p-värde	0,005		0,023		0,060
Riskreduktion av förekomsten av multipla händelser**(%)	36	-	NA	NA	NA	NA
p-värde	0,002		NA		NA

* Inklusive vertebrala och icke-vertebrala frakturer

** Redovisar alla skelettrelaterade händelser, det totala antalet såväl som tid till varje händelse under studien

NR Ej uppnådd

NA Ej tillämplig

Tabell 3: Effektresultat (solida tumörer andra än prostata- eller bröstcancer)

	Varje SRE (+TIH)		Frakturer*		Strålbehandling av benvävnad
	Zoledron- syra 4 mg	Placebo	Zoledron- syra 4 mg	Placebo	Zoledron- syra 4 mg	Placebo
N	257	250	257	250	257	250
Andelen patienter med SRE (%)	39	48	16	22	29	34
p-värde	0,039		0,064		0,173
Mediantid till SRE (dagar)	236	155	NR	NR	424	307
p-värde	0,009		0,020		0,079
Incidensen av SRE per patient	1,74	2,71	0,39	0,63	1,24	1,89
p-värde	0,012		0,066		0,099
Riskreduktion av förekomsten av multipla händelser** (%)	30,7	-	NA	NA	NA	NA
p-värde	0,003		NA		NA

* Inklusive vertebrala och icke-vertebrala frakturer

** Redovisar alla skelettrelaterade händelser, det totala antalet såväl som tid till varje händelse under studien

NR Ej uppnådd

NA Ej tillämplig

I en tredje randomiserad, dubbelblind fas III-studie där zoledronsyra 4 mg eller 90 mg pamidronat administrerades var 3:e till 4:e vecka jämfördes patienter med multipelt myelom eller bröstcancer med minst en benlesion. Resultaten visade att zoledronsyra 4 mg hade en jämförbar effekt med pamidronat 90 mg vid prevention av SREs. Analys av multipla händelser avslöjade en signifikant riskreduktion på 16 % hos patienter som behandlades med zoledronsyra 4 mg jämfört med patienter som fick pamidronat. Effektresultaten summeras i tabell 4.

Tabell 4: Effektresultat (patienter med bröstcancer och multipelt myelom)

	Varje SRE (+TIH)			Frakturer*			Strålbehandling av benvävnad
	Zoledron-syra 4 mg	Pam 90 mg		Zoledron-syra 4 mg	Pam 90 mg	Zoledron-syra 4 mg		Pam 90 mg
N	561	555		561	555	561		555
Andelen patienter med SRE (%)	48	52		37	39	19		24
p-värde	0,198			0,653			0,037
Mediantid till SRE (dagar)	376		356	NR	714	NR		NR
p-värde	0,151			0,672			0,026
Incidensen av SRE per patient	1,04		1,39	0,53	0,60	0,47		0,71
p-värde	0,084			0,614			0,015
Riskreduktion av förekomsten av multipla händelser** (%)	16		-	NA	NA	NA		NA
p-värde	0,030			NA			NA

* Inklusive vertebrala och icke-vertebrala frakturer

** Redovisar alla skelettrelaterade händelser, det totala antalet såväl som tid till varje händelse under studien

NR Ej uppnådd

NA Ej tillämplig

Zoledronsyra 4 mg studerades också i en dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad studie på 228 patienter med dokumenterade skelettmetastaser från bröstcancer för att utvärdera effekten av 4 mg zoledronsyra på SRE-kvoten, beräknad som det totala antalet SRE (exkluderande hypercalemi och justerat för tidigare fraktur), dividerat med den totala riskperioden. Patienterna fick antingen 4 mg zoledronsyra eller placebo var fjärde vecka under ett år. Patienterna var jämnt fördelade mellan den zoledronsyrabehandlade gruppen och placebogruppen.

SRE-kvoten (händelser/person/år) var 0,628 för zoledronsyra och 1,096 för placebo. Andelen patienter med åtminstone en SRE (förutom hypercalcemi) var 29,8 % i den zoledronsyrabehandlade gruppen jämfört med 49,6 % i placebogruppen (p=0,003). Mediantiden till början av första SRE nåddes inte i den zoledronsyrabehandlade gruppen vid slutet av studien och denna var signifikant förlängd jämfört med i placebogruppen (p=0,007). Zoledronsyra 4 mg minskade risken för SRE med 41 % i en analys av multipla händelser (relativa risken =0,59, p=0,019) jämfört med placebo.

I den zoledronsyrabehandlade gruppen sågs en statistiskt signifikant förbättring i skattningen av smärta (enligt skalan Brief Pain Inventory, BPI) efter 4 veckor och vid varje efterföljande tidpunkt under studien, jämfört med placebogruppen (Figur 1). Smärtskattningen för zoledronsyra var konsekvent under startvärdet och smärtminskningen åtföljdes av en tendens till lägre skattning avseende förbrukning av smärtstillande läkemedel.

Figure 1: Medelvärde av förändringar från startvärdet i BPI-skalan. Statistiskt signifikanta skillnader är markerade (*p<0,05) för jämförelse mellan behandlingar (4 mg zoledronsyra vs. placebo)

Kliniska studieresultat vid behandling av TIH

Kliniska studier av tumörinducerad hyperkalcemi (TIH) visade att effekten av zoledronsyra karakteriseras av en minskning av kalcium i serum och utsöndring av kalcium i urinen. I dosfinnande fas I-studier av patienter med mild till moderat tumörinducerad hyperkalcemi (TIH), var de effektiva doser som testades i det ungefärliga intervallet 1,2-2,5 mg.

I syfte att utvärdera effekterna av 4 mg zoledronsyra kontra pamidronat (90 mg), sammanställdes resultaten av två pivotala multicenterstudier avseende patienter med TIH i en i förväg planerad analys. Det förelåg en snabbare normalisering av korrigerat serumkalcium på dag 4 för 8 mg zoledronsyra och på dag 7 för både 4 mg och 8 mg zoledronsyra. Följande frekvenser av behandlingssvar observerades:

Tabell 5: Andel med fullständigt behandlingssvar, fördelade per dag, i de kombinerade TIH-studierna.

	Dag 4	Dag 7	Dag 10
Zoledronsyra 4 mg (N=86)	45,3 % (p=0,104)	82,6 % (p=0,005)*	88,4 % (p=0,002)*
Zoledronsyra 8 mg (N=90)	55,6 % (p=0,021)*	83,3 % (p=0,010)*	86,7 % (p=0,015)*
Pamidronat 90 mg (N=99)	33,3 %	63,6 %	69,7 %
*p-värdena anges i förhållande till pamidronat.

Mediantiden till normokalcemi var 4 dagar. Mediantiden fram till recidiv (förnyad ökning av albuminkorrigerat serumkalcium ≥ 2,9 mmol/l) var 30 till 40 dagar för patienter som behandlats med zoledronsyra, mot 17 dagar för de som behandlats med pamidronat 90 mg (p-värden: 0,001 för 4 mg och 0,007 för 8 mg zoledronsyra). Det förelåg inga statistiskt signifikanta skillnader mellan de båda doseringarna av zoledronsyra.

Efter kliniska studier fick 69 patienter återfall eller var behandlingsresistenta mot startbehandlingen (zoledronsyra 4 mg, 8 mg eller pamidronat 90 mg) erhöll förnyad behandling med zoledronsyra 8 mg. Andelen patienter som svarade på den andra behandlingen uppgick till 52 %. Eftersom alla patienter som erhöll förnyad behandling endast behandlades med dosen 8 mg, finns det inga data tillgängliga som tillåter jämförelse med dosen 4 mg zoledronsyra.

I kliniska studier av patienter med tumörinducerad hyperkalcemi (TIH), var den totala säkerhetsprofilen bland de tre behandlingsgrupperna (zoledronsyra 4 och 8 mg samt pamidronat 90 mg) lika med avseende på typ och allvarlighetsgrad av biverkningar.

Pediatrisk population

Resultat av kliniska studier vid behandling av svår osteogenesis imperfecta hos pediatriska patienter från 1 års ålder till 17 år.

Effekten av intravenös zoledronsyra vid behandling av pediatriska patienter (ålder från 1 till 17 år) med svår osteogenesis imperfecta (typ I, III och IV) jämfördes med intravenöst pamidronat i en internationell, multicenter, randomiserad, öppen studie med 74 respektive 76 patienter i varje behandlingsgrupp. Behandlingsperioden var 12 månader, vilken föregicks av 4 till 9 veckors screeningperiod där vitamin D och tillägg av elementärt kalcium gavs i åtminstone 2 veckor. I det kliniska programmet erhöll patienter i åldern 1 till < 3 år 0,025 mg/kg zoledronsyra (till en maximal engångsdos 0,35 mg) var tredje månad och patienterna från 3 till 17 år erhöll 0,05 mg/kg zoledronsyra (till en maximal engångsdos av 0,83 mg) var tredje månad. En förlängningsstudie genomfördes för att undersöka den allmänna säkerheten och njursäkerheten på lång sikt av zoledronsyra administrerat en eller två gånger per år under den förlängda 12 månaders behandlingen hos barn, vilka hade fullföljt ett års behandling med antingen zoledronsyra eller pamidronat i huvudstudien.

Studiens primära mätpunkt var procentuell ändring från startvärdet för bentäthet (BMD) i ländryggen efter 12 månaders behandling. Den estimerade effekten av behandling med avseende på BMD var jämförbar, men studiens design var inte tillräckligt robust för att med non-inferiority analys påvisa effekt med zoledronsyra. Framförallt sågs inget tydligt bevis för effekt på incidensen av frakturer eller på smärta. Biverkningar i form av frakturer i rörbenen i de nedre extremiteterna rapporterades hos ungefär 24 % (femur) och 14 % (tibia) av de zoledronsyrabehandlade patienterna jämfört med 12 % och 5 % hos de pamidronatbehandlade patienterna med svår osteogenesis imperfecta, oavsett sjukdomstyp och orsakssamband. Totala incidensen av frakturer var dock jämförbara mellan de zoledronsyrabehandlade patienterna och de pamidronatbehandlade patienterna: 43 % (32/74) jämfört med 41 % (31/76). Att tolka risken för fraktur försvåras av det faktum att frakturer är vanliga hos patienter med svår osteogenesis imperfecta, som en del av sjukdomsprocessen.

Typen av biverkningar som har observerats i denna population liknande de som tidigare setts hos vuxna med avancerade maligniteter som involverar benvävnaden (se avsnitt 4.8). Biverkningarna är ordnade efter frekvenser och presenteras i tabell 6. Följande klassifikation används: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10) mindre vanliga (≥ 1/1000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1000), mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Tabell 6: Biverkningar som observerats hos barn med svår osteogenesis imperfecta¹

Centrala och perifera nervsystemet
Vanliga:	Huvudvärk
Hjärtat
Vanliga:	Takykardi
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum
Vanliga:	Nasofaryngit
Magtarmkanalen
Mycket vanliga:	Kräkningar, illamående
Vanliga:	Magsmärta
Muskuloskeletala systemet och bindväv
Vanliga:	Smärta i armar och ben, artralgi, muskuloskeletal smärta
Allmänna symtom och/eller symtom vid administrationsstället
Mycket vanliga:	Pyrexi, trötthet
Vanliga:	Akutfasreaktion, smärta
Undersökningar
Mycket vanliga:	Hypokalcemi
Vanliga:	Hypofosfatemi

¹ Biverkningar med frekvens under 5 % värderades medicinskt och det visades att dessa fall stämde överens med den väletablerade säkerhetsprofilen för zoledronsyra använd enligt anvisning i avsnitt 4.1 och 4.2 (se avsnitt 4.8).

Hos barn med svår osteogenesis imperfecta verkar det finnas ett samband med zoledronsyra och mer uttalade risker för akutfasreaktioner, hypokalcemi och oförklarad takykardi vid jämförelse med pamidronat, men skillnaden minskar efter påföljande infusioner.

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för referensprodukten innehållande zoledronsyra, för alla grupper av den pediatriska populationen för behandling av tumörinducerad hyperkalcemi och förebyggande av skelettrelaterade händelser hos patienter med avancerade benvävnadsmetastaser (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Engångs- och flergångsdoser administrerade som 5- eller 15-minuters infusion av 2, 4, 8 eller 16 mg zoledronsyra till 64 patienter med benmetastaser genererade följande farmakokinetiska data, vilka konstaterades vara oberoende av dos.

Efter påbörjande av infusion med zoledronsyra ökar plasmakoncentrationen av zoledronsyra snabbt och uppnår sin topp vid slutet av infusionsperioden. Därefter följer en snabb nedgång till < 10 % av toppvärdet efter 4 timmar och < 1 % av toppvärdet efter 24 timmar. En utdragen period följer med mycket låga koncentrationer, ej överstigande 0,1 % av toppvärdet innan den andra infusionen av zoledronsyra på dag 28.

Intravenöst administrerad zoledronsyra elimineras under tre faser: ett snabbt bifasiskt försvinnande från systemcirkulationen, med α- och β-halveringstider på 0,24 respektive 1,87 timmar, följt av en lång elimineringsfas med en slutlig halveringstid på 146 timmar. Det skedde ingen ackumulering av zoledronsyra i plasma efter flergångsdoser av zoledronsyra givet var 28e dag. Zoledronsyra metaboliseras inte och utsöndras i oförändrad form via njurarna. Under de första 24 timmarna återfinns 39 ± 16 % av den tillförda dosen i urinen, medan återstoden i huvudsak är bunden till benvävnad. Från benvävnaden frisätts zoledronsyran mycket långsamt tillbaka till systemcirkulationen och elimineras via njurarna. Totalt clearance är 5,04 ± 2,5 l/timme, oberoende av dosen och utan påverkan av kön, ålder, etnicitet och kroppsvikt. Vid ökning av infusionstiden från 5 till 15 minuter minskade zoledronatkoncentrationen vid slutet av infusionen med 30 %, men detta hade ingen påverkan på systemexponeringen (AUC). En infusionstid på 20 minuter ger acceptabla toppkoncentrationer i plasma utan ökad risk för njurtoxicitet.

Den interindividuella variabiliteten för de farmakokinetiska parametrarna var hög, vilket också noterats för andra bisfosfonater.

Det finns inga farmakokinetiska data beträffande behandling med zoledronsyra av patienter med hyperkalcemi eller leverinsufficiens. Zoledronsyra hämmar inte humana P450-enzymer in vitro och uppvisar ingen biotransformation. I djurstudier återfanns < 3 % av den administrerade dosen i feces, vilket tyder på att leverfunktionen inte spelar någon betydande roll i zoledronsyras farmakokinetik.

Njurclearance av zoledronsyra korrelerade med kreatininclearance, där njurclearance motsvarar 75 ± 33 % av kreatininclearance, som hade ett medelvärde på 84 ± 29 ml/min (intervall 22 till 143 ml/min) hos de 64 patienter som studerades. Med populationsanalys visades att för en patient med kreatininclearance 20 ml/min (gravt nedsatt njurfunktion) eller 50 ml/min (måttlig nedsättning) motsvaras det uppskattade clearancevärdet för zoledronsyra av 37 % respektive 72 % av värdet för en patient med kreatininclearance på 84 ml/min. Endast begränsade farmakokinetikdata finns tillgängliga för patienter med grav njurinsufficiens (kreatininclearance < 30 ml/min).

I en in vitro-studie uppvisade Zoledronsyra låg affinitet till de cellulära komponenterna i humant blod, med ett genomsnittligt förhållande blod-/plasmakoncetration av 0,59 inom ett koncentrationsspann av 30 ng/ml till 5000 ng/ml. Plasmaproteinbindningsgraden är låg, den obundna fraktionen sträcker sig från 60% vid 2 ng/ml till 77% vid 2000 ng/ml zoledronsyra

Särskilda populationer

Pediatriska patienter

Begränsade farmakokinetikdata hos barn med svår osteogenesis imperfecta indikerar att farmakokinetiken av zoledronsyra hos barn i åldern 3 till 17 år liknar den hos vuxna vid liknande mg/kg dosnivåer. Ålder, kroppsvikt, kön och kreatininclearance verkar inte påverka den systemiska exponeringen av zoledronsyra.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Akuttoxicitet

Den högsta icke-letala engångsdosen vid intravenös administrering var 10 mg/kg kroppsvikt hos mus och 0,6 mg/kg hos råtta.

Subkronisk och kronisk toxicitet

Zoledronsyra tolererades väl när det administrerades subkutant till råttor och intravenöst till hundar i doser på upp till 0,02 mg/kg dagligen i 4 veckor. Administrering av 0,001 mg/kg/dag subkutant till råttor och 0,005 mg/kg intravenöst varannan till var tredje dag till hundar i upp till 52 veckor tolererades också väl.

Det vanligaste fyndet i studier med upprepad dosering var en ökning av primär spongiosa i metafysen i rörbenen på växande djur vid nästan samtliga dosnivåer. Detta fynd reflekterar substansens farmakologiska antiresorberande aktivitet.

Säkerhetsmarginalerna för påverkan på njurarna vid upprepad parenteral långtidsbehandling i djurstudier var små, men vid behandling med engångsdos (1,6 mg/kg) och vid upprepad dosering (0,06-0,6 mg/kg/dag), sågs inte någon njurpåverkan. Denna dosering är lika med eller högre än de terapeutiska doser som är avsedda att administreras till patienter. Långtidsbehandling med upprepade doser omfattande de högsta doserna som är avsedda att ges till människa gav upphov till toxikologiska effekter i andra organ som mag-tarmkanalen, levern, mjälten, lungorna och vid injektionsställena.

Reproduktionstoxicitet

Zoledronsyra var teratogent på råtta vid subkutana doser ≥ 0,2 mg/kg. På kanin observerades ingen teratogenicitet eller fetotoxicitet, men däremot konstaterades maternell toxicitet. Försvårad förlossning observerades vid den lägsta dosen (0,01 mg/kg kroppsvikt) i djurförsök på råtta.

Mutagenicitet och karcinogen potential

Zoledronsyra var inte mutagent i de mutagenicitetstest som utfördes. Karcinogenicitetstest gav inga hållpunkter för någon karcinogen potential.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Mannitol

Natriumcitrat

Vatten för injektionsvätskor

6.2 Inkompatibiliteter

För att undvika potentiella inkompatibiliteter skall zoledronsyrakoncentrat spädas med steril natriumkloridlösning 9 mg/ml eller glukoslösning 50 mg/ml.

Detta läkemedel får inte blandas med kalcium eller infusionslösningar som innehåller andra divalenta katjoner såsom Ringerlaktatlösning utan skall administreras som en separat infusion i en särskild infusionsslang.

6.3 Hållbarhet

3 år.

Efter spädning: Kemisk och fysikalisk stabilitet har visats under 24 timmar vid 2 ºC-8 ºC. Ur mikrobiologisk synpunkt bör den utspädda infusionslösningen användas omgående. Om användning inte sker omgående, är förvaringstider och förvaringsvillkoren innan administrering användarens ansvar och skall normalt inte överskrida 24 timmar vid 2 °C-8 °C. Den kylda lösningen skall sedan återfå rumstemperatur innan administrering.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter beredning finns i avsnitt 6.3.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Injektionsflaska i plast gjord av färglös polypropen med bromobutylgummikork och hätta av aluminium med flip-offkapsyl av plast.

Förpackningar innehållande 1, 4 eller 10 injektionsflaskor.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Innan administrering skall 5,0 ml koncentrat från en injektionsflaska eller den volym koncentrat som krävs för att uppnå önskad dos, spädas med 100 ml kalciumfri infusionsvätska (natriumkloridlösning 9 mg/ml eller glukoslösning 50 mg/ml).

Studier på flaskor av glas såväl som av flera typer av polyvinylklorid, polyeten och polypropen (förfylld med natriumkloridlösning 9 mg/ml eller glukoslösning 50 mg/ml) visade ingen oförenlighet med Zoledronic Acid Fresenius Kabi.

Ytterligare information om hantering av Zoledronic Acid Fresenius Kabi, inklusive riktlinjer för beredning av reducerade doser finns i avsnitt 4.2.

Aseptisk teknik måste följas under beredningen av infusionen. Endast för engångsbruk.

Endast klar lösning fri från partiklar och missfärgning skall användas.

Hälso- och sjukvårdspersonal ska inte kassera oanvänd Zoledronic Acid Fresenius Kabi via avloppssystemet.

Ej använt läkemedel och avfall skall kasseras enligt gällande anvisningar.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Fresenius Kabi AB

751 74 Uppsala

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

46301

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

2012-10-04

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2016-10-11