Zolmitriptan Teva
Läkemedelsverket 2014-11-21
PRODUKTRESUMÉ
1. LÄKEMEDLETS NAMN
Zolmitriptan Teva 2,5 mg filmdragerade tabletter
Zolmitriptan Teva 5 mg filmdragerade tabletter
2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
Varje 2,5 mg filmdragerad tablett innehåller 2,5 mg zolmitriptan
Varje 5 mg filmdragerad tablett innehåller 5 mg zolmitriptan
Hjälpämnen med känd effekt:
Varje 2,5 mg filmdragerad tablett innehåller 91,46 mg laktos
Varje 5 mg filmdragerad tablett innehåller 182,92 mg laktos, 0,007 mg paraorange (E110) och 0,033 mg alluraröd AC (E129)
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
3. LÄKEMEDELSFORM
Filmdragerad tablett
Zolmitriptan 2,5 mg filmdragerade tabletter: Runda, bikonvexa, gula filmdragerade tabletter präglade med ”Z2.5” på ena sidan.
Zolmitriptan Teva 5 mg filmdragerade tabletter: Runda bikonvexa, rosa filmdragerade tabletter präglade med ”93” på en sida och ”8146” på den andra.
4. KLINISKA UPPGIFTER
4.1 Terapeutiska indikationer
Akut behandling av huvudvärk vid migrän med eller utan aura.
4.2 Dosering och administreringssätt
Dosering
2,5 mg är rekommenderad dos för behandling av en migränattack. Zolmitriptan Teva bör tas vid första tecknet på migränhuvudvärk, men är effektivt även när tabletterna tas i ett senare skede.
Om migränsymtomen återkommer inom 24 timmar efter ett initialt svar kan en andra dos tas.
Vid behov av en andra dos bör man vänta minst 2 timmar. Om patienten inte får någon effekt av en första dos är det osannolikt att en andra dos hjälper för samma attack.
Om dosen 2,5 mg inte ger tillräcklig effekt kan dosen 5 mg övervägas för kommande attacker. På grund av ökad incidens av biverkningar bör försiktighet iakttagas. En kontrollerad klinisk studie visade att en 5 mg dos inte gav bättre effekt än en 2,5 mg dos. Hos vissa patienter kan dock en 5 mg dos ge effekt.
Den totala dygnsdosen ska inte överstiga 10 mg. Zolmitriptan Teva ska ej tas mer än 2 gånger under ett dygn.
Zolmitriptan Teva ska ej användas profylaktiskt.
Äldre
Säkerhet och klinisk effekt av zolmitriptan har ej visats hos individer över 65 år, varför Zolmitriptan Teva inte rekommenderas till denna åldersgrupp.
Nedsatt leverfunktion
Dosjustering krävs ej för patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion. För patienter med gravt nedsatt leverfunktion rekommenderas en högsta dos av 5 mg per dygn.
Nedsatt njurfunktion
Dosjustering krävs ej för patienter med kreatininclearance över 15 ml/min (se avsnitt 4.3 samt avsnitt 5.2).
Interaktioner som kräver dosjustering (se avsnitt 4.5)
För patienter som tar MAO-A-inhibitorer rekommenderas en maximal dos på 5 mg per dygn.
En maximal dos på 5 mg zolmitriptan per dygn rekommenderas till patienter som tar cimetidin.
En maximal dos på 5 mg zolmitriptan per dygn rekommenderas till patienter som tar specifika CYP 1A2-inhibitorer såsom fluvoxamin och kinoloner (t ex ciprofloxacin).
Pediatrisk population
Säkerhet och klinisk effekt har inte utvärderats, eftersom inga data finns tillgängliga. Zolmitriptan Teva rekommenderas därför inte till barn och ungdomar.
Administreringssätt
Tabletterna ska sväljas hela med vatten.
4.3 Kontraindikationer
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1
Medelsvår till svår hypertoni samt icke behandlad mild hypertoni.
Klassen 5HT1B/1D receptoragonister har förknippats med spasm i hjärtats kranskärl och av denna anledning har patienter med ischemisk hjärtsjukdom exkluderats från de kliniska studierna. Zolmitriptan Teva rekommenderas därför inte till patienter som haft hjärtinfarkt eller har ischemisk hjärtsjukdom, koronar vasospasm (Prinzmetals angina) eller perifer kärlsjukdom. Detsamma gäller patienter som har symtom eller visar tecken på ischemisk hjärtsjukdom.
Samtidig användning av zolmitriptan tillsammans med ergotamin, ergotaminderivat (inklusive metysergid), sumatriptan, naratriptan och andra 5HT1B/1D receptoragonister (se avsnitt 4.5).
Zolmitriptan ska inte ges till patienter med cerebrovaskulär sjukdom eller transitoriska ischemiska attacker (TIA) i anamnesen.
Zolmitriptan är kontraindicerat hos patienter med ett kreatininclearance understigande 15 ml/min.
4.4 Varningar och försiktighet
Zolmitriptan ska endast användas i de fall migrändiagnosen är helt säkerställd. Liksom vid övrig akut migränbehandling bör andra potentiellt allvarliga neurologiska tillstånd uteslutas innan man behandlar en patient med nydiagnostiserad migrän eller migränpatienter med atypiska symtom. Zolmitriptan är inte indicerat vid hemiplegisk, basilaris- eller oftalmoplegisk migrän. Stroke och andra cerebrovaskulära tillstånd har rapporterats för patienter som behandlas med 5HT1B/1D agonister. Risk för vissa cerebrovaskulärakomplikationer kan föreligga hos patienter med migrän.
Zolmitriptan ska ej ges till patienter med symtomgivande Wolff-Parkinson-White syndrom eller arytmier orsakade av andra överledningsrubbningar.
Liksom med andra 5HT1B/1D agonister har koronarkärlspasm, angina pectoris och hjärtinfarkt rapporterats i mycket sällsynta fall. För patienter med riskfaktorer för ischemisk hjärtsjukdom (t ex rökning, hypertoni, hyperlipidemi, diabetes mellitus, ärftlig predisposition) bör en kardiovaskulär utvärdering göras innan behandling med zolmitriptan inleds (se avsnitt 4.3). Detta bör speciellt beaktas för postmenopausala kvinnor och män över 40 år med dessa riskfaktorer. Utvärderingen kan dock inte identifiera alla patienter med hjärtsjukdom och i mycket sällsynta fall har allvarliga hjärtproblem uppstått hos patienter utan underliggande hjärt-kärlsjukdom.
Som för andra 5HT1B/1D receptoragonister har tyngd-, spännings- eller tryckkänsla i hjärttrakten (se avsnitt 4.8) rapporterats efter behandling med zolmitriptan. Om patienten får bröstsmärtor eller symtom som kan tala för ischemisk hjärtsjukdom, bör man ej ta ytterligare doser zolmitriptan förrän lämplig utredning gjorts.
Som för andra 5HT1B/1D receptoragonister har övergående blodtryckshöjning rapporterats hos patienter med och utan hypertoni i anamnesen. I mycket sällsynta fall har dessa ökningar varit förknippade med kliniskt signifikanta tillstånd. Den rekommenderade dosen av zolmitriptan ska ej överskridas.
Biverkningar kan vara vanligare vid samtidig användning av triptaner och naturläkemedel innehållande johannesört (Hypericum perforatum).
Serotonergt syndrom har förekommit efter samtidig behandling med triptaner och selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI) eller serotonin-noradrenalinåterupptagshämmare (SNRI). Serotonergt syndrom kan vara livshotande och kan ge symtom som inkluderar förändrad mental status (t ex agitation, hallucinationer, koma), autonom instabilitet (t ex takykardi, ostabilt blodtryck, hypertermi), neuromuskulära avvikelser ( t ex hyperreflexi, inkoordination) och /eller gastrointestinala besvär (t ex illamående, kräkningar, diarré). Om samtidig behandling med zolmitriptan och ett SSRI- eller SNRI-preparat är kliniskt befogat rekommenderas lämplig observation av patienten, speciellt vid behandlingsstart och dosökning (se avsnitt 4.5).
Långvarig behandling med smärtstillande medel mot huvudvärk kan förvärra huvudvärken. Om denna situation är känd eller misstänks bör medicinskt råd ges och behandlingen bör sättas ut. Diagnosen huvudvärk på grund av medicinsk överbehandling bör misstänktas hos patienter med frekvent eller daglig huvudvärk trots (eller på grund av) regelbunden användning av huvudvärksmedicin.
Zolmitriptan, som tas under aurafasen, förebygger inte migränhuvudvärk. Zolmitriptan Teva bör därför tas under huvudvärksfasen.
Detta läkemedel innehåller laktos. Patienter med följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte ta detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.
Zolmitriptan Teva 5 mg filmdragerade tabletter innehåller färgämnena paraorange (E110) och alluraröd AC (E129) som kan orsaka allergiska reaktioner.
4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner
Interaktionsstudier har utförts med koffein, ergotamin, dihydroergotamin, paracetamol, metoklopramid, pizotifen, fluoxetin, rifampicin och propranolol. Inga kliniskt relevanta skillnader vad gäller de farmakokinetiska egenskaperna för zolmitriptan eller dess aktiva metabolit har noterats.
Data från friska frivilliga tyder inte på någon kliniskt signifikant interaktion mellan zolmitriptan och ergotamin. Teoretiskt finns det emellertid en ökad risk för spasm i kranskärlen och samtidig tillförsel är därför kontraindicerad. Det bör gå minst 24 timmar efter tillförsel av läkemedel innehållande ergotamin innan zolmitriptan ges. Omvänt bör minst 6 timmar förflyta efter tillförsel av zolmitriptan innan ergotamin-innehållande läkemedel ges (se avsnitt 4.3).
Efter tillförsel av moklobemid, en specifik MAO-A hämmare, sågs en liten ökning (26%) av AUC för zolmitriptan och en trefaldig ökning av AUC för den aktiva metaboliten. Därför rekommenderas högst 5 mg zolmitriptan per dygn till patienter som samtidigt behandlas med MAO-A hämmare. Zolmitriptan och moklobemid ska ej ges samtidigt om moklobemid ges i en dos högre än 150 mg 2 gånger per dag.
Efter tillförsel av cimetidin, en generell P450-hämmare, ökade halveringstiden av zolmitriptan med 44 % och AUC ökade med 48 %. Dessutom sågs en tvåfaldig ökning av halveringstiden och AUC för den aktiva metaboliten, N-desmetylmetaboliten (183C91). Högst 5 mg zolmitriptan per dygn rekommenderas till patienter som samtidigt behandlas med cimetidin. Baserat på den totala interaktionsprofilen kan interaktioner med specifika hämmare av CYP 1A2 inte uteslutas och därför rekommenderas samma dosreduktion vid användande av läkemedel av denna typ - t ex fluvoxamin och kinoloner (t ex ciprofloxacin).
Selegilin (MAO-B hämmare) och fluoxetin (SSRI) uppvisade inga farmakokinetiska interaktioner med zolmitriptan. Det finns dock rapporter som beskriver patienter med symtom som överensstämmer med serotonergt syndrom (inklusive förändrat sinnestillstånd, autonom instabilitet och neuromuskulära avvikelser) efter användning av selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI) eller serotonin-noradrenalinåterupptagshämmare (SNRI) och triptaner (se avsnitt 4.4). Liksom andra 5HT1B/1D receptor-agonister kan zolmitriptan fördröja absorptionen av andra läkemedel.
Samtidig tillförsel av andra 5HT1B/1D-agonister inom 24 timmar efter behandling med zolmitriptan bör undvikas. Likaledes bör tillförsel av zolmitriptan inom 24 timmar efter användning av andra 5HT1B/1D-agonister undvikas.
4.6 Fertilitet, graviditet och amning
Graviditet
Säkerheten för zolmitriptan hos gravida kvinnor har inte klarlagts. Utvärderingen av djurstudier har ej visat tecken på direkt teratogena effekter. Vissa fynd från embryotoxicitetsstudier tyder på nedsatt livsduglighet hos embryon. Zolmitriptan ska endast ges till gravida kvinnor där man bedömer att vinsterna av behandlingen av modern är större än de eventuella riskerna för fostret.
Amning
Djurstudier har visat att zolmitriptan passerar över i modersmjölken. Det finns inga data vad gäller zolmitriptan och passage över i modersmjölk hos människa. Försiktighet ska därför iakttas när zolmitriptan ges till ammande kvinnor. Amning bör undvikas under 24 timmar efter tablettintag för att minimera exponeringen av barnet.
4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
Hos en liten grupp friska frivilliga sågs ingen signifikant försämring av prestationsförmågan i psykomotoriska tester där zolmitriptan gavs i doser upp till 20 mg. Försiktighet rekommenderas för patienter som kör bil eller sköter maskiner eftersom trötthet och andra symtom kan uppträda under en migränattack.
4.8 Biverkningar
Eventuella biverkningar är vanligen övergående, uppträder i regel inom 4 timmar, har inte högre frekvens vid upprepad dosering och försvinner oftast spontant utan åtgärd.
Följande definitioner gäller för frekvensen av biverkningar:
Mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥1/100, <1/10); mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta
(≥1/10 000, <1/1000); mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).
Inom varje frekvensgrupp presenteras biverkningarna i avtagande allvarlighetsgrad.
Följande biverkningar har rapporterats för zolmitriptan:
Immunsystemet
Sällsynta: Överkänslighetsreaktioner inklusive urtikaria, angioödem och anafylaktiska reaktioner
Centrala och perifera nervsystemet
Vanliga: Onormal eller rubbad sinnesförnimmelse, yrsel, huvudvärk, hyperestesi, parestesier, somnolens, värmekänsla.
Hjärtat
Vanliga: Palpitationer
Mindre vanliga: Takykardi
Mycket sällsynta: Hjärtinfarkt, angina pectoris, koronar vasospasm
Blodkärl
Mindre vanliga: Lätt blodtrycksförhöjning, övergående blodtrycksökningar
Magtarmkanalen
Vanliga: Buksmärta, illamående, kräkningar, muntorrhet, dysfagi
Mycket sällsynta: Ischemi eller infarkt (t ex intestinal ischemi, intestinal infarkt, mjältinfarkt) vilket kan uppträda som blodig diarré eller magsmärtor.
Muskuloskeletala systemet och bindväv
Vanliga: Muskelsvaghet, myalgi.
Njurar och urinvägar
Mindre vanliga: Polyuri, frekventa urinträngningar
Mycket sällsynta: Akuta urinträngningar
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället
Vanliga: Asteni, tyngdkänsla, åtstramningskänsla, smärta eller tryck i strupe, hals, extremiteter eller bröstkorg.
Vissa av symtomen kan utgöra en del av själva migränattacken.
Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera
misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det
möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets
nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att
rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Webbplats: www.lakemedelsverket.se
4.9 Överdosering
Friska individer som fått perorala singeldoser av 50 mg zolmitriptan upplever vanligen sedering.
Halveringstiden för zolmitriptan är 2,5 - 3 timmar (se avsnitt 5.2) varför patienten efter en överdos bör övervakas under åtminstone 15 timmar eller så länge som symtom kvarstår.
Det finns ingen specifik antidot till zolmitriptan. Vid svåra intoxikationer rekommenderas intensivvårdsbehandling inkluderande säkerställande och upprätthållande av öppna luftvägar, säkerställande av syresättning och andning, samt övervakning och understödjande behandling av cirkulationsorganen.
Det är inte känt vilken effekt hemodialys eller peritonealdialys har på serumkoncentrationen av zolmitriptan.
5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
5.1 Farmakodynamiska egenskaper
Farmakoterapeutisk grupp: Selektiva serotonin (5HT1) agonister
ATC-kod: N02CC03
Verkningsmekanism
Zolmitriptan har visats vara en selektiv agonist till 5HT1B/1D receptorer som medierar vaskulär kontraktion. Zolmitriptan har hög affinitet till humana rekombinanta 5HT1B och 5HT1D receptorer, men en ringa affinitet till 5HT1A receptorer. Zolmitriptan har ingen signifikant affinitet eller farmakologisk aktivitet vad gäller andra 5HT-receptorer av subtyp 5HT2, 5HT3, 5HT4. Detsamma gäller adrenerga, histaminerga, muskarinerga eller dopaminerga receptorer.
I djurmodeller ger zolmitriptan vasokonstriktion av arteria carotis. Djurexperimentella studier tyder på att zolmitriptan inhiberar såväl central som perifer aktivitet i trigeminusnerven. Detta medför att frisättningen av neuropeptiderna kalcitoninogenrelaterad peptid (CGRP), vasoaktiv intestinal peptid (VIP) och substans P inhiberas.
Klinisk effekt och säkerhet
I kliniska studier har effekt påvisats efter en timme. Därefter ökar effekten på huvudvärk och andra migränsymtom såsom illamående, fotofobi och fonofobi under 2 - 4 timmar.
Zolmitriptan har jämförbar effekt vid behandling av migrän, såväl med som utan aura, samt vid migrän i samband med menstruation.
En kontrollerad klinisk studie med 696 ungdomar med migrän påvisade ingen skillnad mellan zolmitriptan tabletter i doserna 2,5 mg, 5 mg och 10 mg och placebo. Klinisk effekt kunde inte bevisas.
5.2 Farmakokinetiska egenskaper
Vid peroral tillförsel har zolmitriptan en snabb och god absorption (minst 64%) och den absoluta biotillgängligheten av modersubstansen är cirka 40%. Det finns en aktiv N-desmetyl metabolit, som också är en 5HT1B/1D receptoragonist, och som i djurstudier visat 2 - 6 gånger högre potens än zolmitriptan.
Hos försökspersoner som givits singeldoser på 2,5 mg till 50 mg av zolmitriptan visar såväl modersubstansen som den aktiva metaboliten dosproportionalitet vad gäller AUC och Cmax. Absorptionen av zolmitriptan är snabb. I friska frivilliga, uppnås 75% av Cmax inom 1 timme och plasmakoncentrationen av zolmitriptan kvarstår i stort sett på denna nivå under 4 – 5 timmar efter dosering. Absorptionen av zolmitriptan påverkas ej av födointag. Det finns inget som tyder på att zolmitriptan ackumuleras vid upprepad dosering.
Plasmakoncentrationen av zolmitriptan och dess metaboliter är lägre under de första 4 timmarna efter intag under migränattack jämfört med en migränfri period. Detta tyder på förlångsammad absorption, vilket kan förklaras av fördröjd magsäckstömning under en migränattack.
Zolmitriptan elimineras till största delen genom metabolisering i levern och metaboliterna utsöndras därefter via urinen. Det finns tre huvudmetaboliter – indolättiksyra (huvudmetaboliten i plasma och urin) samt N-oxid- och N-desmetylanalogerna av vilka endast den senare är aktiv. Plasmakoncentrationen av N-desmetylmetaboliten är ungefär hälften av moderföreningen, varför den sannolikt bidrar till den kliniska effekten. Mer än 60% av en singeldos utsöndras via urinen, huvudsakligen som indolättiksyrametaboliten, och cirka 30% i ometaboliserad form via faeces.
Efter intravenös tillförsel är medelvärdet för totalt plasmaclearance cirka 10 ml/min/kg – cirka en fjärdedel av detta är renalt clearance. Renalt clearance är större än glomerulusfiltrationen vilket tyder på en tubulär sekretion av zolmitriptan. Distributionsvolymen efter intravenös tillförsel av zolmitriptan är cirka 2,4 liter/kg och plasmaproteinbindningen av zolmitriptan och N-desmetylmetaboliten är cirka 25%. Zolmitriptan har en halveringstid på 2,5 - 3 timmar. Halveringstiden för metaboliterna är i samma storleksordning vilket tyder på att deras elimination är begränsad av bildningshastigheten.
Renalt clearance för zolmitriptan och dess metaboliter var nedsatt (7 - 8 gånger jämfört med friska frivilliga) hos patienter med måttligt till gravt nedsatt njurfunktion. AUC för moderförening och aktiv metabolit var dock endast något förhöjd (16% respektive 35%) och halveringstiden var förlängd med 1 timme, till 3 - 3,5 timmar, vilket ligger inom den spridning som ses hos friska individer.
Metabolismen av zolmitriptan är reducerad vid nedsatt leverfunktion, proportionellt mot graden av nedsättning. AUC och Cmax ökade med 226% respektive 50% och halveringstiden förlängdes till 12 timmar hos individer med gravt nedsatt leverfunktion jämfört med friska individer. Exponeringen för metaboliterna, inkluderande den aktiva, var reducerad.
Farmakokinetiken för zolmitriptan hos äldre friska individer liknar den hos yngre friska frivilliga.
5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter
I toxicitetsstudier efter singel eller upprepad dosering observerades prekliniska effekter endast vid doser klart överstigande maximal human exponering.
In vitro och in vivo genotoxicitetsstudier tyder inte på några genotoxiska effekter vid klinisk användning av zolmitriptan.
Inga tumörer, som är relevanta för den kliniska användningen, sågs vid carcinogenicitetsstudier utförda på mus och råtta.
Liksom övriga 5HT1B/1D receptoragonister binds zolmitriptan till melanin.
6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER
6.1 Förteckning över hjälpämnen
Zolmitriptan 2,5 mg tabletter:
Kärna
Laktosmonohydrat
Mikrokristallin cellulosa
Natriumstärkelseglykollat (typ A)
Magnesiumstearat
Dragering
Opadry II yellow 85F92536 innehållande:
Polyvinylalkohol
Titandioxid (E171)
Makrogol 3350
Talk
Gul järnoxid (E172)
Zolmitriptan 5 mg tabletter:
Kärna
Laktosmonohydrat
Mikrokristallin cellulosa
Natriumstärkelseglykollat (typ A)
Magnesiumstearat
Dragering
Opadry pink YS 1-1543 innehållande:
Titandioxid (E171)
Hypromellos
Makrogol 400
Polysorbat 80
Alluraröd AC (E129)
Paraorange (E110)
6.2 Inkompatibiliteter
Ej relevant.
6.3 Hållbarhet
2 år
6.4 Särskilda förvaringsanvisningar
Inga särskilda förvaringsanvisningar.
6.5 Förpackningstyp och innehåll
2, 3, 6, 12 eller 18 tabletter i blisterkartor av Al/Al.
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
6.6 Särskilda anvisningar för destruktion
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
Teva Sweden AB
Box 1070
251 10 Helsingborg
8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
2.5 mg: 26339
5 mg: 26340
9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE
Datum för det första godkännandet: 28 augusti 2009
Datum för den senaste förnyelsen: 2012-11-30
10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN
2014-11-21