Produktresumé

▼Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt 4.8 om hur man rapporterar biverkningar.

Absenor Depot 300 mg depottabletter

Absenor Depot 500 mg depottabletter

1 depottablett innehåller natriumvalproat 300 respektive 500 mg.

För fullständig förteckning över hjälpämnen se avsnitt 6.1.

Depottablett

Depottabletter 300 mg: vita, runda, filmdragerade, konvexa, Ø 12,5 mm.

Depottabletter 500 mg: vita, kapselformade, filmdragerada, 9,9 x 20,8 mm.

Epilepsi. Generaliserade epilepsianfall såsom tonisk-kloniska anfall (grand mal), absenser (petit mal), myoklona anfall och atoniska anfall. Partiella (fokala) anfall.

Behandling av maniska episoder vid bipolär sjukdom när litium är kontraindicerat eller inte tolereras. Fortsatt behandling efter den maniska episoden kan övervägas hos patienter som har svarat på natriumvalproat vid akut mani.

Dosering

Behandling av epilepsi:

Insättning och terapiuppföljning bör handhas av läkare med erfarenhet av epilepsibehandling.

Dosen ska anpassas till den individuella patientens behov för att nå en adekvat anfallskontroll. Lägsta dos med adekvat anfallskontroll rekommenderas, speciellt under graviditet. Nära samband mellan serumkoncentration och terapeutisk effekt har inte visats, men kontroll av serumkoncentration kan ibland vara till hjälp, t.ex. om patienten samtidigt behandlas med läkemedel som påverkar valproatclearance, om biverkningar misstänks eller om klinisk respons inte är tillfredsställande. Terapeutisk effekt uppnås vanligen vid plasmanivåer mellan 40 till 100 mg/l (300 till 700 mikromol/l), men många patienter har god klinisk respons utanför detta intervall.

Vid byte från annan terapi, alternativt tillägg till föregående behandling, bör ersättning med Absenor Depot ske gradvis så att den optimala doseringen uppnås samtidigt som annan behandling minskas och avslutas. Vid byte från behandling med konventionella Absenor tabletter till Absenor Depot rekommenderas bibehållen dygnsdos. Tillägg av annat antiepileptiskt medel bör göras gradvis när det är nödvändigt.

Flickor och fertila kvinnor samt gravida kvinnor

Behandling med Absenor ska inledas och övervakas av specialistläkare som har erfarenhet av att behandla epilepsi och bipolär sjukdom. Behandlingen ska endast initieras om andra behandlingsalternativ är otillräckliga eller inte tolereras (se avsnitt 4.4 och 4.6) och nyttan och risken bör noggrant omprövas vid regelbundna utvärderingar av behandlingen. Absenor ska i första hand förskrivas som monoterapi med lägsta effektiva dos och om möjligt som en depotformulering för att undvika hög maximal plasmakoncentration. Den dagliga dosen ska delas upp i minst två enskilda doser.

Till vuxna utan annan antiepileptisk behandling:

Behandlingen initieras vanligtvis med 10-15 mg/kg per dag motsvarande 2-5 tabletter (300 mg) eller 1-3 tabletter (500 mg) hos de flesta patienter (60-100 kg). Dosen titreras upp till optimal dos uppdelat på 1-2 dostillfällen.

Till vuxna är denna vanligen mellan 20-30 mg/kg per dag motsvarande 4-10 tabletter

(300 mg) eller 2-6 tabletter (500 mg) om patienten väger mellan 60 och 100 kg. Om anfallskontroll inte uppnås med denna dos, kan dosen ökas ytterligare. Patienter måste övervakas noggrant när de får högre dagliga doser än 50 mg/kg. Maximal dos är 2500 mg dagligen.

Till barn utan annan antiepileptisk behandling:

Till barn som väger 20 kg eller mer: För initiering och dosinställning rekommenderas Absenor. Terapeutisk underhållsdos är vanligen 15-30 mg/kg dagligen. Maximal dos är 35 mg/kg dagligen.

Till barn som väger under 20 kg: För initiering och dosinställning rekommenderas Absenor. Terapeutisk underhållsdos är vanligen 15-30 mg/kg dagligen. Om nödvändigt kan dosen höjas till 40 mg/kg dagligen om kliniska och laboratoriemässiga tecken på toxicitet noga övervakas (se Behandlingskontroll nedan samt avsnitt 4.9).

Till vuxna med annan antiepileptisk behandling:

Samma initialdos som ovan gäller, men patienterna bör övervakas så att symtom på intoxikation ej uppträder. Risk för biverkningar föreligger framför allt vid kombinationsbehandling med fenobarbital (fenemal) och fenytoin. Om trötthet, illamående, huvudvärk, nystagmus eller ataxi uppträder bör i första hand fenobarbital- (fenemal-) respektive fenytoindosen efter bestämning av plasmanivåer reduceras. Därefter kan dosinställning av natriumvalproat fortsättas.

Till barn med annan antiepileptisk behandling (speciellt fenobarbital [fenemal] och fenytoin):

Samma initialdos som ovan gäller men liksom för vuxna gäller att tecken till biverkningar noga observeras. Vid tecken till intoxikation bör dosreduktion ske i enlighet med rekommendationerna för vuxna. (Se också sektion 4.5)

Maniska episoder vid bipolär sjukdom:

Vuxna:

Den dagliga dosen ska fastställas och kontrolleras individuellt av den behandlande läkaren. Den rekommenderade initiala dagliga dosen är 750 mg. Dessutom har en startdos på 20 mg natriumvalpoat per kg kroppsvikt i kliniska studier också visat sig ha en acceptabel säkerhetsprofil. Depotformuleringar kan ges en eller två gånger dagligen.

Dosen bör höjas så snabbt som möjligt för att uppnå lägsta terapeutiska dos, som ger önskad klinisk effekt. Den dagliga dosen ska anpassas till det kliniska svaret för att fastställa lägsta effektiva dos för den individuella patienten.

Den genomsnittliga dagliga dosen natriumvalproat ligger vanligen mellan 1000 mg och 2000 mg. Patienter som får högre dagliga doser än 45 mg/kg kroppsvikt bör följas noggrant.

Fortsatt behandling av maniska episoder vid bipolär sjukdom ska anpassas individuellt och lägsta effektiva dos ska användas.

Pediatrisk population:

Säkerheten och effekten av Absenor Depot vid behandling av maniska episoder vid bipolär sjukdom har inte utvärderats hos patienter yngre än 18 år.

Äldre

En lägre initial dos och långsam upptitrering rekommenderas (se också avsnitt 5.2).

Nedsatt njurfunktion eller hypoalbuminemi

Dosen ska baseras på det kliniska svaret (se avsnitt 5.2).

Behandlingskontroll

Behandlingen bör styras med ledning av det kliniska svaret. Plasmakoncentrations­bestämningar kan tjäna som vägledning för detta. Blodprov för sådan bestämning ska tas på morgonen och först sedan jämviktskoncentration i plasma uppmätts. I allmänhet har terapeutisk effekt uppnåtts vid plasmanivåer mellan 40 till 100 mg/l (motsvarande 300 till 700 mikromol/l).

Den optimala plasmakoncentrationen varierar mellan olika individer och troligen även hos samma individ vid olika tidpunkter. Klinisk bedömning avgör alltså vilken plasma­koncentration som är optimal för den enskilde patienten (anfallstyp, anfallsfrekvens, medicinska, psykologiska, sociala följder av anfallen, biverkningar). Inställning av optimal plasmakoncentration sker lättast om preparatet används i monoterapi.

Neurologiska biverkningar såsom tremor är ofta dosberoende och kan undvikas med dosreduktion. Detsamma gäller håravfall och ändrad hårfärg.

Vid plötsligt uppträdande illamående, kräkningar, anorexi, letargi eller sviktande anfallskontroll bör lever- och pankreasfunktion undersökas.

Absenor Depot kan potentiera effekten av läkemedel med inverkan på blodkoagulationen som warfarin och salicylater. Absenor Depot kan även förstärka den sedativa och hypnotiska effekten av antidepressiva medel.

Innan behandlingen påbörjas samt före kirurgiska ingrepp och då patienten uppvisar hematom eller blödningar, bör en hematologisk utredning göras. Denna bör omfatta: blödningstid, koagulationstid, faktor VIII samt trombocyter. Kontroll av blodbilden, särskilt trombocyter, lever- och pankreasfunktion bör göras med regelbundna intervall under speciellt de första 6 månaderna av behandlingen.

Kolhydrattillförsel bör undvikas vid uppkomst av bieffekter.

Administreringssätt

Depottabletterna ska tas med tillräcklig mängd vätska (t.ex. ett glas vatten) i samband med måltid och ska sväljas hela.

• Leversjukdom eller signifikant leverfunktionsnedsättning.

• Akut porfyri.

• Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1. Akut pankreatit eller allvarlig nedsättning av pancreasfunktionen.

• Valproat är kontraindicerat för patienter med känd mitokondriell sjukdom orsakad av mutationer i den nukleära gen som kodar för det mitokondriella enzymet polymeras γ (POLG), t.ex. Alpers-Huttenlochers syndrom, och för barn under två års ålder som misstänks ha en POLG-relaterad sjukdom (se avsnitt 4.4).

Undersökningar av leverfunktion ska utföras före behandlingen och periodvis under de första 6 månaderna, särskilt hos riskpatienter. Leverskada, även letal, har rapporterats. I de flesta fall inträffade sådan leverskada under de första 6 månaderna av behandlingen. Fatal leverskada har främst observerats hos spädbarn och barn under 3 år med allvarliga anfallstillstånd, särskilt de med hjärnskada, utvecklingsstörning, kongenital metabolisk eller degenerativ sjukdom. Efter tre års ålder minskar risken signifikant och avtar därefter gradvis med åldern.

Monoterapi rekommenderas till barn under 3 år, men fördelarna med behandling med Absenor Depot ska vägas mot riskerna för att drabbas av en leverskada eller pankreatit. Samtidig användning av acetylsalicylsyra bör undvikas hos barn under 3 år p.g.a. risken för levertoxicitet (se 4.5). Risken för leverskada synes vara särskilt stor hos patienter med ärftliga rubbningar i fettsyrametabolismen eller ureacykeln och vid mitokondriesjukdom. Behandling med natriumvalproat bör sannolikt undvikas vid dessa tillstånd. Om man misstänker enzymbrist i ureacykeln ska ammonemi bedömas före behandling med natriumvalproat p.g.a. risken för hyperammonemi och leverskada.

Risken för leverskada ökar även vid kombinationsbehandling med enzyminducerande antiepileptika. Karnitinbrist vid behandling med natriumvalproat kan öka risken för leverskada och har särskilt observerats hos yngre barn, unga barn med utvecklingsstörning eller degenerativ sjukdom, och vid kombinationsbehandling med flera antiepileptika. Spädbarn och barn ska behandlas med försiktighet och endast efter noggrann risk/nytta-bedömning. Monoterapi rekommenderas.

Laboratorieprover är av svagt prediktivt värde vad gäller levertoxicitet. Vid plötsligt uppträdande illamående, minskad vakenhet, gulsot, kräkningar, hemorragi, ökad anfallsfrekvens, anorexi, ödem och ascites bör lever- och pankreasfunktionerna undersökas (se avsnitt 4.8).

Pankreatit har rapporterats hos patienter som behandlas med natriumvalproat. I sällsynta fall har svår pankreatit med dödlig utgång rapporterats. Små barn (0-2 år) löper en ökad risk. Risken avtar med stigande ålder. Patienter med svåra anfall eller neurologiska skador som behandlas med flera antiepileptika löper ökad risk att drabbas. Erfarenheten visar att leversvikt vid pankreatit ökar risken för dödlig utgång.. Initiala symtom inkluderar magont, illamående, kräkningar och anorexi. Om en patient som behandlas med valproat plötsligt upplever dessa symtom, ska amylas- eller lipasnivåer kontrolleras. Om pankreatit diagnostiseras ska valproat omedelbart sättas ut.

Hos patienter med njurinsufficiens kan det vara nödvändigt att minska dosen som resultat av ökning av nivåerna av fri valproinsyra i serum.

Immunologiska sjukdomar har undantagsvis noterats ha samband med behandling med Absenor Depot, vilket bör beaktas vid behandling av patienter med systemisk lupus erythematosus.

Om man misstänker enzymbrist i ureacykeln skall ammonemi bedömas före behandling p.g.a. risken för hyperammonemi med valproat.

När behandlingen påbörjas bör patienterna informeras om risken för viktökning och nödvändiga åtgärder bör vidtas för att minimera risken (se avsnitt 4.8).

På grund av risk för polycystiskt ovariesyndrom bör kvinnor och unga flickor som erhåller natriumvalproat under puberteten följas noggrant vad gäller förändringar i menstruationscykeln samt viktökning. Syndromet karaktäriseras av hyperandrogenism och kronisk anovulation i frånvaro av identifierbar adrenal eller hypofysär patologi. Fetma är en riskfaktor för polycystiskt ovariesyndrom.

Natriumvalproat har visats stimulera replikationen av HIV-virus i vissa in vitro-studier. Denna effekt är emellertid obetydlig och beroende av de experimentmodeller som använts och/eller individuell cellrespons för valproat in vitro. Den kliniska betydelsen av detta är inte klarlagd. Detta ska dock beaktas när resultaten värderas i samband med regelbunden övervakning av virushalten hos HIV-positiva patienter som ordinerats natriumvalproat.

Patienter som behandlas med natriumvalproat tillsammans med lamotrigin har en ökad risk för lamotriginassocierade överkänslighetsreaktioner inklusive multipel organsvikt. Sådana patienter bör därför övervakas särskilt noggrant med avseende på möjliga överkänslighets­reaktioner, främst hudreaktioner.

Samtidig användning av natriumvalproat och karbapenemer rekommenderas inte (se avsnitt 4.5).

Patienter med en underliggande karnitinpalmitoyltransferas II-brist bör varnas för den ökade risken för rabdomyolys när de tar valproat.

Användning av alkohol rekommenderas inte under behandling med valproat.

Eftersom valproat huvudsakligen utsöndras via njurarna som ketonkroppar, så kan test av utsöndring av ketonkroppar ge ett falskt positivt resultat hos patienter med diabetes.

Patienter med känd eller misstänkt mitokondriell sjukdom Valproat kan utlösa eller förvärra kliniska tecken på bakomliggande mitokondriella sjukdomar orsakade av mutationer av mitokondriellt DNA och den nukleärt kodade POLG-genen. I synnerhet har valproat-inducerad akut leversvikt och leverrelaterade dödsfall rapporterats i en högre frekvens hos patienter med ärftliga neurometabola syndrom som orsakats av mutationer i genen för det mitokondriella enzymet polymeras γ (POLG), t.ex. Alpers-Huttenlochers syndrom.

POLG-relaterade sjukdomar bör misstänkas hos patienter med en familjeanamnes eller symtom på POLG-relaterad sjukdom, inräknat men inte begränsat till oförklarad encefalopati, refraktär epilepsi (fokal, myoklonisk), status epilepticus när behandling söks, försenad utveckling, psykomotorisk regression, axonal sensorimotorisk neuropati, myopati, cerebellär ataxi, oftalmoplegi, eller komplicerad migrän med occipital aura. Test för POLG-mutation ska utföras i överensstämmelse med aktuell klinisk praxis för diagnostisk utvärdering av dessa störningar (se avsnitt 4.3).

Kontroll av blodbilden (blodkroppsräkning, särskilt räkning av trombocyter, blödningstid och koagulationsprov), samt provtagning avseende lever- och pankreasfunktion ska göras på vuxna vid behov och på barn i början av behandlingen, särskilt under de första 6 månaderna efter behandlingsstart. Valproat ska användas med försiktighet till patienter med blodkoagulationsstörningar eller nedsatt trombocytantal. En hematologisk utredning som inkluderar trombocyträkning bör göras före kirurgi och vid uppkomst av kliniska tecken på blåmärken eller hemorragi (se avsnitt 4.8). Mild trombocytopeni (blodkroppsräkning >100 000/mm³) kan vanligtvis tolereras om inga tecken till ökad blödningstendens finns.

Utsättning av natriumvalproat eller byte till annan antiepileptisk behandling ska göras gradvis. Snabb utsättning av Absenor Depot kan medföra risk för ökat antal anfall eller t.o.m. status epilepticus.

Suicidtankar och självmordsbeteende har rapporterats hos patienter som behandlas med antiepileptika för flera indikationer. En metaanalys av randomiserade placebokontrollerade studier med antiepileptika har också visat en liten ökad risk för suicidtankar och självmordsbeteende. Mekanismen för denna risk är inte känd och tillgänglig data utesluter inte en eventuell ökad risk för natriumvalproat.

Därför ska patienter övervakas för tecken på suicidtankar och självmordsbeteende och lämplig behandling bör övervägas. Patienter (och deras vårdgivare) bör rådas till att uppsöka medicinsk rådgivning om tecken på suicidtankar eller självmordsbeteende uppstår.

Följande kombinationer med Absenor Depot kan kräva dosanpassning:

acetylsalicylsyra, cimetidin, etosuximid, felbamat, fenobarbital, fenytoin, fluoxetin, karbamazepin, karbapenemer (som doripenem, ertapenem, imipenem, meropenem, panipenem), lamotrigin, lorazepam, nimodipin och primidon.

Effekten av följande läkemedel kan påverkas av valproat:Felbamat:Valproinsyra kan sänka genomsnittligt clearance för felbamat med upp till 20%.

Lamotrigin: Vid insättning av valproat förlängs halveringstiden av lamotrigin med cirka 30 % sannolikt på grund av hämmad konjugering med glukuronsyra. Hos patienter behandlade både med valproat och lamotrigin är plasmakoncentrationen av lamotrigin i genomsnitt dubbelt så hög som vid monoterapi. Denna interaktion kan leda till ökad lamotrigintoxicitet, särskilt allvarliga hudutslag. Klinisk uppföljning rekommenderas därför och doseringen ska justeras (lamotrigindosen ska sänkas) när det är lämpligt.

Karbamazepin: Valproat hämmar enzymet epoxidhydrolas, som metaboliserar karbamazepins aktiva metabolit karbamazepinepoxid. Detta leder till ökade halter av epoxiden i plasma, och därmed en ökad risk för toxicitet.

Fenobarbital: Valproat hämmar metabolismen av fenobarbital (som även är metabolit till primidon) vilket leder till att plasmanivåerna av fenobarbital eller primidon långsamt ökar, såvida ej fenobarbitaldosen justeras nedåt. Interaktionen kan bemästras med upprepade bestämningar av fenobarbital i plasma.

Fenytoin: Valproat minskar bindningen av fenytoin till plasmaalbumin. Härvid sjunker den totala halten fenytoin i plasma, men den fria koncentrationen ändras ej, såvida ej metabolismen av fenytoin samtidigt hämmas av valproat. Vid analys av fenytoin i plasma mäts i allmänhet den totala halten, varför denna interaktion har betydelse vid bedömningen av koncentrationsvärdet. Det är en fördel att vid denna kombinationsterapi ha tillgång till bestämningar av fritt fenytoin i plasma. I allmänhet behöver ej doseringen av fenytoin ändras när valproat insättes.

Etosuximid: Valproat ökar koncentrationen av etosuximid i plasma med risk för biverkningar som följd. Kontroll av etosuximidnivån i plasma rekommenderas vid kombinationsbehandling.

Lorazepam: Lorazepams metabolism via glukuronidering är 40% lägre jämfört med kontroller hos patienter behandlade med valproat. En lägre dosering av lorazepam kan vara motiverad hos sådana patienter.

Zidovudin: Valproinsyra hämmar glukoronideringen av zidovudin in vitro. I en fallrapport ökade plasmakoncentrationen av zidovudin 3-faldigt efter insättning av valproinsyra.

Nimodipin: Patienter som samtidigt behandlas med natriumvalproat och nimodipin får 50% högre plasmakoncentrationer av nimodipin jämfört med patienter som behandlas med nimodipin enbart. Nimodipindosen ska därför reduceras om hypotension skulle uppstå.

Primidon: Valproat kan öka plasmanivåerna av primidons aktiva metabolit fenobarbital, se ovan.

Samtidig behandling med pivalinsyrehaltiga läkemedel som pivampicillin och pivmecillinam bör undvikas, på grund av ökad risk för karnitinbrist.

Absenor Depot kan även förstärka effekten av psykotropa läkemedel som neuroleptika, MAO-hämmare, antidepressiva och bensodiazepiner. Dosen kan i vissa fall behöva justeras.

Valproat kan öka den sedativa effekten av andra substanser (t.ex. neuroleptika, bensodiazepiner, antidepressiva och alkohol).

Absenor Depot påverkar inte serumkoncentrationen av litium.

Effekten av valproat kan påverkas av följande läkemedel:

Acetylsalicylsyra: Tre kasuistiker på barn talar för att acetylsalicylsyra i antipyretiska doser (12-20 mg/kg var 4:e timme) kan öka den fria farmakologiska aktiva koncentrationen av valproinsyra i plasma genom att hämma metabolismen av valproat (hämning av β-oxidationen) samt tränga bort valproat från albumin.

Antiepileptika med enzyminducerande effekt (bl.a. karbamazepin, fenytoin, fenobarbital och primidon) sänker serumkoncentrationen av valproinsyra genom induktion av dess metabolism. Vid kombinationsterapi bör doseringen justeras i enlighet med kliniskt svar och blodnivå. När antiepileptika med enzyminducerande effekt utsättes efter kombinationsbehandling med valproat, kan plasmakoncentrationen av valproinsyrastiga eftersom induktionen av dess metabolism upphör.

Cimetidin: Cimetidin ökar plasmakoncentrationen av valproinsyra genom att hämma dess metabolism. Visat för engångsdoser. Kombinationen bör undvikas såvida ej kontroll av valproatkoncentrationen i plasma kan genomföras.

Felbamat Kombinationen av valproat och felbamat leder till en dosberoende sänkning av clearance för valproinsyra med upp till 55% och ökar därmed plasmakoncentrationen för valproinsyra. Valproatdoseringen bör följas och en reducering av valproatdosen kan vara nödvändigt.

Meflokin: Ett fåtal fallrapporter talar för att meflokin skulle kunna förorsaka epilepsianfall och kramper vid samtidig valproatanvändning. Därför kan meflokin vara olämpligt att ge till epilepsipatienter.Om kombinationen är nödvändig rekommenderas noggrann klinisk övervakning.

Karbapenemer (som doripenem, ertapenem, imipenem, meropenem, panipenem): En minskning av halten valproinsyra i blodet har rapporterats vid samtidig behandling med karbapenemer, vilket resulterade i en 60-100 % minskning av valproinsyranivåerna inom cirka två dagar. På grund av det snabba insättandet och omfattningen av denna minskning, anses inte samtidig administrering av karbapenemer till patienter som stabiliserats på valproinsyra vara hanterbar och ska därför undvikas (se avsnitt 4.4).

Erytromycin, isoniazid, fluoxetin och cimetidin kan öka valproatnivån, vilket ska tas i beaktande vid samtidig medicinering.

Rifampicin sänker valproatkoncentrationen genom induktion av dess metabolism, vilket kan resultera i minskad terapeutisk effekt. Kontroll av serumkoncentrationen krävs de första 2 till 3 veckorna efter insättning samt under samma tidsperiod efter avslutande av rifampicinbehandling.

Vid samtidig peroral administrering av kolestyramin och valproat minskar biotillgängligheten av valproat med cirka 20 %. Medlen bör ges med 3 timmars mellanrum.

Övriga interaktioner:Valproat kan ge trombocytopeni, försämrad trombocytfunktion och sänkta koagulations­faktornivåer. Detta kan öka risken för hemorragi associerad med antikoagulantia (t.ex. warfarin) och läkemedel som hämmar trombocytaggregationen (t.ex. acetylsalicylsyra). Valproat kan även hämma metabolismen av warfarin. Regelbunden övervakning av blodkoagulation rekommenderas vid samtidig behandling med antikoagulantia.

Topiramat: Hyperammonemi och encefalopati har rapporterats vid samtidig behandling med topiramat och valproat. Patienter som behandlas med denna kombination ska därför noggrant följas avseende tecken och symtom på hyperammonemisk encefalopati.

Quetiapin: Samtidig behandling med valproat och quetiapin kan öka risken för neutropeni/leukopeni.

Absensliknande tillstånd har beskrivits vid samtidig behandling med klonazepam och valproat.

Aciklovir och valaciklovir (omvandlas efter peroral absorption till aciklovir): Hos ett barn behandlat med fenytoin och valproat sjönk plasma­koncentrationerna av båda medlen till subterapeutiska värden efter en sexdagarskur med aciklovir, möjligen p.g.a. försämrad absorption.

Det finns få studier av valproats effekt på hormonella antikonceptionsmedels farmakokinetik, men effekten av hormonella antikonceptionsmedel förväntas ej försämras av valproat, eftersom valproat inte har någon känd signifikant enzyminducerande potential.

Graviditet

Absenor ska inte användas av flickor, fertila kvinnor eller gravida kvinnor, såvida inte andra behandlingsalternativ är otillräckliga eller inte tolereras. Fertila kvinnor måste använda ett effektivt preventivmedel under behandlingen. Hos kvinnor som planerar att bli gravida bör, om möjligt, alla ansträngningar göras för att byta till en lämplig alternativ behandling före konception.

Exponeringsrisk vid graviditet kopplad till valproat

Både monoterapi och polyterapi med valproat förknippas med med onormala graviditetsutfall. Tillgängliga data tyder på att antiepileptisk polyterapi inklusive valproat associeras med en större risk för medfödda missbildningar än valproat som monoterapi.

Medfödda missbildningar

Data från en metaanalys (inklusive register- och kohortstudier) har visat att 10,73% av barn till mödrar med epilepsi, som exponerats för valproat som monoterapi under graviditeten, lider av medfödda missbildningar (95% konfidensintervall, KI: 8,16 -13,29). Detta är en större risk för allvarliga missbildningar än i den allmänna befolkningen, där risken är ca 2-3%. Risken är dosberoende men tröskelvärdet, under vilket det inte föreligger någon risk, kan inte fastställas.

Tillgängliga data visar en ökad incidens av mindre och allvarligare missbildningar. De vanligaste formerna av missbildningar inkluderar neuralrörsdefekter, ansiktsdysmorfi, läpp- och gomspalt, kraniostenos, defekter i hjärta och njurar och urogenitala defekter, missbildningar i extremiteter (inklusive bilateral aplasi av strålbenet) och multipla missbildningar av flera olika organ.

Utvecklingsstörningar

Data har visat att exponering för valproat i livmodern kan ha negativa effekter på mental och fysisk utveckling hos de exponerade barnen. Riskerna tycks vara dosberoende men ett tröskelvärde, under vilket det inte föreligger någon risk, kan inte fastställas med tillgängliga data. Det är osäkert exakt när under graviditeten denna risk föreligger och det kan inte uteslutas att risken föreligger under hela graviditeten.

Studier av barn i förskoleåldern, som exponerats för valproat i livmodern, visar att upp till 30-40% är försenade i sin tidiga utveckling såsom att tala och gå senare, ha lägre intellektuell förmåga, språksvårigheter (tala och förstå) och minnesproblem.

Intelligenskvoten (IQ) som uppmättes hos skolbarn (6 år) som exponerats för valproat i livmodern, var i genomsnitt 7-10 enheter lägre än hos barn som exponerats för andra antiepileptika. Även om inverkan av förväxlingsfaktorer (confounding factors) inte kan uteslutas, finns det bevis för att risken för intellektuell nedsättning hos barn som exponerats för valproat kan vara oberoende av maternell IQ.

Det finns begränsade data avseende långtidseffekter.

Tillgängliga data visar att barn som exponerats för valproat i livmodern har en ökad risk för autismspektrumstörning (cirka 3 gånger högre) och autism (cirka 5 gånger högre) jämfört med den allmänna studiepopulationen.

Begränsade data tyder på att barn som exponerats för valproat i livmodern kan vara mer benägna att utveckla ADHD (Attention Deficit Hyperactivity Disorder).

Flickor och fertila kvinnor (se ovan och avsnitt 4.4)

Om en kvinna önskar planera en graviditet

• Under graviditet kan maternella tonisk-kloniska anfall och status epilepticus med hypoxi innebära en särskild risk för dödsfall hos modern och det ofödda barnet.

• Hos kvinnor som planerar att bli gravida eller som är gravida, ska valproatbehandlingen omprövas.

• Hos kvinnor som planerar att bli gravida bör, om möjligt, alla ansträngningar göras för att byta till en lämplig alternativ behandling före konception.

Valproatbehandlingen ska inte avslutas utan att en omprövning av nyttan och riskerna med behandlingen för patienten har gjorts av en läkare med erfarenhet från behandling av epilepsi eller bipolär sjukdom. Om valproatbehandling fortsätter under graviditeten baserat på en noggrann utvärdering av riskerna och nyttan, rekommenderas det att:

• Använd lägsta effektiva dos och dela upp den dagliga dosen av valproat i flera mindre doser att intas under dagen. Användning av depotformuleringar kan vara att föredra framför andra beredningsformer för att undvika höga maximala plasmakoncentrationer.

• Tillskott av folsyra före graviditeten kan minska risken för neuralrörsdefekter gemensamma för alla graviditeter. Tillgängliga bevis tyder dock inte på att det förhindrar fosterskador eller missbildningar orsakade av exponering för valproat.

• Att inrätta specialiserad prenatal övervakning för att upptäcka eventuell förekomst av neuralrörsdefekter eller andra missbildningar.
  
  
  

Risker för nyfödda

• Fall av hemorragiskt syndrom har i mycket sällsynta fall rapporterats hos nyfödda, vars mödrar har tagit valproat under graviditeten. Detta hemorragiska syndrom är förenat med trombocytopeni, hypofibrinogenemi och/eller med en minskning av andra koagulationsfaktorer. Afibrinogenemi har även rapporerats och kan vara dödlig. Detta syndrom måste dock särskiljas från minskningen av vitamin K-faktorer orsakad av fenobarbital och enzyminducerare. Därför bör antal trombocyter, plasmanivåer av fibrinogen, koagulationstester och koagulationsfaktorer undersökas hos nyfödda.

• Fall av hypoglykemi har rapporterats hos nyfödda, vars mödrar har tagit valproat under tredje trimestern.

• Fall av hypotyreos har rapporterats hos nyfödda, vars mödrar har tagit valproat under graviditeten.

• Utsättningssyndrom (såsom agitation, irritabilitet, hyperexcitabilitet, skakningar, hyperkinesi, onormala spänningar i kroppen, tremor, kramper och svårigheter att äta) kan inträffa hos nyfödda vars mödrar har tagit valproat under den sista trimestern.

Amning

Valproat utsöndras i bröstmjölk med en koncentration på mellan 1% och 10% av moderns serumnivåer. Hematologiska sjukdomar har noterats hos nyfödda/spädbarn som ammats av behandlade kvinnor (se avsnitt 4.8).

Ett beslut måste fattas om att antingen avsluta amningen eller avsluta/avstå från behandlingen med Absenor, med hänsyn taget till nyttan med amningen för barnet och nyttan med behandlingen för kvinnan.

Fertilititet

Amenorré, polycystiska ovarier och förhöjda testosteronnivåer har rapporterats hos kvinnor som använder valproat (se avsnitt 4.8). Administrering av valproat kan också försämra fertiliteten hos män (se avsnitt 4.8). Fallrapporter tyder på att den nedsatta fertiliteten är reversibel efter avslutad behandling.

Valproat försämrar inte effekten av orala antikonceptionsmedel (se avsnitt 4.5).

Absenor Depot kan försämra förmågan att utföra aktiviteter som kräver särskild uppmärksamhet eller fysisk koordination (t.ex. framföra motorfordon eller använda maskiner). Patienten ska undvika sådana aktiviteter tills han/hon vet hur läkemedlet påverkar just honom/henne.

De vanligast rapporterade biverkningarna med natriumvalproat är mag-tarmkanalsstörningar, som förekommer hos ungefär 20 % av patienterna. Trombocytopeni (< 150 000/mm³) är oftast övergående och uppträder hos 10‑15% av patienterna. Flera fall av letalt förlöpande leverpåverkan med nekros har rapporterats hos framför allt barn. Dessa har oftast fått natriumvalproat i höga doser eller i kombination med andra antiepileptika, men leverinsufficiens har också inträffat vid behandling med enbart natriumvalproat.

Lista med biverkningar i tabellform

Nedanstående biverkningar presenteras efter organsystem och fallande frekvens (mycket vanlig 1/10; vanlig 1/100, <1/10: mindre vanlig 1/1000, <1/100; sällsynt 1/10 000, <1/1000; mycket sällsynta <1/10 000, ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).)

Organ system	Mycket vanliga	Vanliga	Mindre vanliga	Sällsynta	Mycket säll-synta	Ingen känd frekvens
Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade (samt cystor och polyper)				Myelodys-plastiskt syndrom
Blodet och lymf-systemet		Anemi, lindrig trombocytopeni, nedsatt trombocyt-adhesivitet, förlängd blödnings-tid	Pancyto-peni, svår leukopeni	Benmärgs-skada, svår trombocyto-peni, aplasi av röda blodkroppar, eosinofili, agranulocytos, sänkt fibrinogen-halt, makrocytär anemi, makrocytos	Neutro-peni
Immun-systemet		Allergiska reaktioner (se även Hud och subkutan vävnad).
Endokrina systemet			Syndrom med avvikande utsöndring av anti-diuretiskt hormon, SIADH (Syndrome of Inappro-priate Secretion of ADH)	Hypotyreos		Ökad nivå av testosteron (hyperandro-genism)
Metabolism och nutrition	Över-gående höjning av ammo-niak i blodet	hypo-natremi		Uttalad hyperam-monemi** associerad med encefalopati, förvirring, illamående, kräkning, ataxi, fetma		Onormalt sköldkörtel-funktionstest. Den kliniska relevansen är oklar.
Psykiska störningar	Humör- och emotion-ella rubbningar	Konfusion, hallucinationer, aggressivi-tet, agitation, uppmärk-samhets-störning	Insomningssvårigheter	Psykos, beteende-avvikelser, psyko-motorisk hyper-aktivitet, inlärnings-svårigheter
Centrala och perifera nervsystemet	Tremor	Extrapyra-midala symtom (t.ex. parkinson-ism), stupor*, yrsel, somnolens, dysartri, kramper* försämrat minne, huvudvärk, nystagmus	Ataxi, övergående koma* (i en del fall combinerat med ökad krampfrek-vens), encefalopati*, letargi*, reversibel parkinsonism, parestesier	Demens associerad med hjärnatrofi, kognitiv störning		Förvärrade krampanfall
Ögon		Dubbel-seende
Öron och balansorgan		Hörselbort-fall (reversibelt eller irreversi-belt)				Tinnitus
Blodkärl		Blödningar	Vaskulit
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum			Eosinofil pleurautgjutning
Magtarmkanalen	Illa-mående	Smärta i övre magtrakten, sugningar, kräkningar, diarré, tandköttsproblem (huvudsakligen gingival hyperplasi), stomatit	Hyper-salivering, pankreatit	Obstipation
Lever och gallvägar		Leverskada, förändringar i levervärden såsom förhöjda transaminas- och/eller fosfatasvärden.	Svår leverpåverkan (ibland med letal lever-nekros) hos barn under 3 år vilka stått på kombina-tions-behandling	Svår leverpåverkan hos barn över 3 år
Hud och subkutan vävnad		överkänslighets-reaktioner, över-gående håravfall, förändringar i hårkvalitet, problem med naglar och nagelbädd	Angio-ödem, hudutslag, hårproblem (som onormal hårstruktur, ändrad hårfärg, onormal hårväxt)	toxisk epidermal nekrolys, Stevens-Johnson syndrom, Lyells syndrom, erytema multiforme, Hudutslag med eosinofili och systemiska symtom, DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms)		Hirsutism (t ex som en följd av polycystiskt ovarie-syndrom)
Muskulo-skeletala systemet och bindväv			Det har kommit rapporter om sänkning av benmineraldensitet, osteopeni, osteoporos och frakturer hos patienter som står på långtids-behandling med Absenor. Mekanismen, genom vilken Absenor påverkar benmetabolismen har inte identifierats.	Systemisk Lupus Erytomatosus (SLE), rabdomyolys
Njurar och urinvägar			Ökad miktions-frekvens	Enures, Fanconis syndrom		Njursvikt, interstitiell nefrit, försämring av njur-funktionen
Reproduk-tionsorgan och bröstkörtel		Dysme-norré	Sekundär amenorré, oregelbundna menstrua-tioner	Manlig infertilitet, polycystiska ovarier		Onormal spermato-genes (med reducerat antal spermier och/eller rörlighet)
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället		ökad aptit, anorexi och viktförlust	Trötthet, ödem	Hypotermi
Undersökningar		, viktökning ***		Minskning av koagulationsfaktorer (minst en), onormala koagulationstester (såsom förlängd protrombin-tid, förlängd aktiverad partiell tromboplastintid, förlängd trombintid, förhöjt INR-värde), biotinbrist/ biotinidasbrist

*) Stupor och letargi, som ibland leder till övergående koma/encefalopati har rapporterats. Dessa fall var isolerade eller kunde sättas i samband med en ökad förekomst av kramper under medicineringen, men avtog när behandlingen upphörde eller dosen minskades. I ett fåtal sådana fall har ökade nivåer av ammoniak observerats. Fallen inträffade vanligen vid kombinationsbehandling (särskilt med fenobarbital eller topiramat) eller efter en plötslig ökning av valproatdosen. I enstaka fall, i synnerhet i samband med höga doser eller i kombination med andra antiepileptika har kronisk encefalopati konstaterats. Denna har varit förknippad med neurologiska symptom och rubbningar i högre kortikala funktioner, vars etiologi inte heller har kunnat förklaras på ett fullgott sätt.

**) Isolerad och måttlig hyperammonemi utan ändringar i leverfunktionsprover kan förekomma, men bör inte leda till att behandlingen avbryts. Hyperammonemi med neurologiska symtom har också rapporterats. I sådana fall bör ytterligare undersökningar övervägas.

***) Viktökning är en riskfaktor för polycystiskt ovariesyndrom och bör övervakas noggrant (se avsnitt 4.4).

Vid plötsligt uppträdande illamående, kräkningar, anorexi, letargi eller sviktande anfallskontroll bör lever- och pankreasfunktionerna undersökas. Stegring i leverfunktionsvärden förekommer hos upp till 44 % av asymtomatiska patienter. Färre än 0,01 % av alla patienter utvecklar letal hepatotoxicitet. Patienter under 2 år som får kombinationsbehandling löper störst risk (1:600) att utveckla denna komplikation.

Frekvensen för leverinsufficiens vid kombinationsbehandling hos barn under 3 år är 1/800 och 1/7000 i åldern 3-11 år. Hos barn mellan 3 och 11 år som behandlas med enbart natriumvalproat är frekvensen 1/17000. Leverinsufficiens hos äldre barn i monoterapi är mycket sällsynt. Antalet fall med letal leverpåverkan har under senare år minskat markant. Test som mäter proteinsyntesen (t ex protrombintiden) är de bästa tidiga indikatorerna för möjlig allvarlig leverpåverkan.

Gastrointestinala biverkningar är ofta övergående. Neurologiska biverkningar såsom tremor är ofta dosberoende och kan undvikas med dosreduktion. Detsamma gäller håravfall och ändrad hårfärg.

Trötthet är vanligt förekommande vid kombination med andra antiepileptika och uppkommer ofta till följd av en interaktion.

Medfödda missbildningar och utvecklingsstörning (se avsnitt 4.4 och avsnitt 4.6).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts.Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande.Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

Webbplats: www.lakemedelsverket.se

Symtom

Vid mild överdosering (serumkoncentrationer upp till 5 gånger maximal terapeutisk nivå) är de vanligaste symtomen trötthet, letargi, illamående, kräkningar, yrsel och takykardi. Tecken på akut massiv överdos är vanligen koma, med muskulär hypotoni, svaga reflexer, mios, kramper, andningsdepression, hypotension, trombocytopeni, leukopeni och metaboliska störningar (t.ex. metabolisk acidos och hyperammonemi) cirkulatorisk kollaps/chock. Utgången är oftast gynnsam, men dödsfall har inträffat.

Symtomen kan emellertid vara varierande och anfall har rapporterats vid mycket höga plasmanivåer. Fall av intrakraniell hypertension i samband med hjärnödem har rapporterats. Natriuminnehållet i läkemedlet kan orsaka hypernatremi vid överdosering.

Behandling

Ingen specifik antidot finns. Symtomatisk behandling vid överdos: ventrikelsköljning, vilken är meningsfull upp till 10 till 12 timmar efter intag, osmotisk diures, övervakning av hjärta och andning. Vid massiv överdos kan hemodialys eller hemoperfusion utföras. Naloxon kan prövas (ofta krävs högre dos än för opiater). Vid kramper: diazepam.

Farmakoterapeutisk grupp: Antiepileptikum, ATC-kod: N03AG01.

Natriumvalproat har visats ha antikonvulsiva egenskaper i ett flertal djurmodeller. Natriumvalproat har även visats vara effektivt vid behandling av epilepsi hos människa. Mekanismen bakom de antikonvulsiva egenskaperna är ej känd. Effekten kan vara relaterad, åtminstone delvis, till ökad koncentration av den inhibitoriska neurotransmittorn gammaaminosmörsyra (GABA) i hjärnan.

Absorption

Efter oralt intag konverteras natriumvalproat i magen och tunntarmen till valproinsyra. Nästan all valproinsyra absorberas. Medelvärdet för den absoluta biotillgängligheten är 90 till 100 %. Tiden tills maximal läkemedelskoncentration nås varierar beroende på läkemedelsform. Efter intag av odragerad tablett eller oral lösning tas valproat snabbt upp från magtarmkanalen. Maximal koncentration uppnås inom 0,5 till 2 timmar för oral lösning och inom 1 till 4 timmar för tabletter (vanligtvis mellan 1 och 2 timmar). Enterotabletter absorberas långsammare och ger maximal koncentration 3 till 7 timmar efter intag. Matintag försenar absorptionen men minskar inte biotillgängligheten för läkemedlet. Jämviktskoncentration uppnås i regel efter 3-5 dagars behandling.

Distribution

Valproat binds till ca 90 till 95 % till plasmaprotein (främst albumin). Den höga proteinbindningsgraden kan medföra risk för kliniskt betydelsefulla interaktioner med andra antiepileptika, främst fenytoin (se avsnitt 4.5). Proportionen obunden aktiv substans är förhöjd (över 80 till 85 µg/ml) vid höga serumvalproatnivåer, i äldre patienter och i patienter med hypoalbuminemi eller njur- eller leverinsufficiens. Distributionsvolymen är åldersberoende och är vanligtvis mellan 0,13 och 0,23 l/kg. I yngre patienter är den mellan 0,13 och 0,19 l/kg. Valproatnivån i cerebrospinalvätska är ca 10 % av serumnivån, men kan variera avsevärt mellan olika individer.

Metabolism och eliminering

Valproat metaboliseras i stor utsträckning i levern innan det utsöndras i urinen. Bara 1 till 3 % av den givna dosen återfinns som oförändrat läkemedel i urinen. Den viktigaste metaboliska vägen är konjugering med glukuronsyra. Resterande metabolism sker främst via - (beta) - (omega) and -1- (omega-1) oxidering. Det finns inga bevis för autoinducering, men andra läkemedel kan öka metabolismen genom inducering av mikrosomala leverenzym. Plasmaclerance i friska frivilliga försökspersoner är ca 6 till 8 ml/kg/timme. I patienter som tar enzyminducerande läkemedel är clearance högre (ca 15 till 30 ml/kg/timme). Halveringstiden i plasma är i friska frivilliga vanligtvis 12 till 16 timmar. I patienter som tar enzyminducerande läkemedel är halveringstiden reducerad till 4 till 9 timmar. Steady-statekoncentration för valproat uppnås efter ungefär 4 till 5 dagar. Vissa metaboliter (till exempel 2-en-valproinsyra) kan ha antikonvulsiv effekt, men deras kliniska betydelse i människa är inte utredd.

Halveringstiden är hos de flesta patienter 8-20 timmar, men kan i enstaka fall vara betydligt längre.

Förhållandet mellan plasmakoncentration och effekt

Olika forskare har rapporterat olika önskvärda terapeutiska plasmakoncentrationer för valproat. De flesta artikelförfattare är ändå överens om att koncentrationen måste vara högre än 50 µg/ml för att ge terapeutisk effekt. Det är dock problematiskt att förutse terapeutisk effekt utifrån plasmakoncentration eftersom patienter med liknande plasmakoncentration har visats få mycket skilda effekter på sin krampsjukdom.

Speciella patientpopulationer

Pediatrisk population

Halveringstiden för valproat varierar med ålder. I nyfödda kan den vara ända upp till 70 timmar. Hos barn mellan 2 och 10 år har högre plasmaclearance och kortare halveringstider observerats jämfört med hos vuxna. Hos barn över 10 år liknar farmakokinetiken den hos vuxna.

Äldre

Ett lägre clearance har rapporterats i äldre patienter. Detta leder till en ökad total och fri plasmakoncentration. Den totala koncentrationen av valproat kan ge en underskattning av den farmakologiskt aktiva fria koncentrationen på grund av reducerad proteinbindning (se avsnitt 4.2).

Leversjukdom

Eliminationen av valproat är nedsatt vid levercirrhos och akut viral hepatit. Halveringstiden i plasma var förlängd från 12 till 19 timmar i cirrhospatienter. På grund av en markant reducerad proteinbindning överskattas den fria koncentrationen om total koncentration mäts. Se också avsnitt 4.3.

Njursjukdom

På grund av reducerad proteinbindning är ratiot mellan obunden och total koncentration högre än i patienter med normal njurfunktion. Därför kan den totala koncentrationen av valproat ge en underskattning av den farmakologiskt aktiva fria koncentrationen (se avsnitt 4.2). Om aktiva metaboliter bildas av valproat finns det dock risk för att dessa ackumuleras vid njursvikt och bidrar till den farmakologiska effekten av läkemedlet.

Toxicitet vid upprepad dosering

Vid toxicitetstester med upprepad dosering fann man testikulär atrofi, lung- och prostataförändringar vid doser på 250 mg/kg och högre hos råttor samt vid 90 mg/kg och högre hos hundar.

Mutagenicitet och karcinogenicitet

Tester med avseende på genotoxicitet var negativa.

Cancerstudier har utförts på råtta och mus. Hos hanråttor ökade frekvensen av subkutan firbrosarkom vid mycket höga doser.

Reproduktionstoxicitet

Valproat har visats vara teratogent hos mus, råtta och kanin (kongenitala avvikelser inklusive renala defekter och skelettdefekter). Hos mus noterades också exencefali och gomspalt.

HIV-replikation

Natriumvalproat har visats stimulera replikationen av HIV-virus i vissa in vitro studier. Den kliniska betydelsen av detta är inte klarlagd.

Kopovidon, hypromellos, vattenfri kolloidal kiseldioxid, magnesiumstearat, polyvinylalkohol, titandioxid (E 171), talk, lecitin, xantangummi.

Ej relevant.

3 år.

Tillslut förpackningen väl. Fuktkänsligt.

Glasburk med 100 depottabletter.

Inga särskilda anvisningar.

Orion Corporation

Orionintie 1

FI-02200 Espoo

Finland

Absenor Depot 300 mg: 15698

Absenor Depot 500 mg: 15699

2000-02-25/2007-01-01

2016-01-21