iMeds.se

Actikerall

PRODUKTRESUMÉ


1. LÄKEMEDLETS NAMN


Actikerall 5 mg/g + 100 mg/g kutan lösning


2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING


1 g (=1,05 ml) kutan lösning innehåller 5 mg fluorouracil och 100 mg salicylsyra.


Hjälpämne med känd effekt:

80 mg dimetylsulfoxid/g lösning.


För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.


3. LÄKEMEDELSFORM


Kutan lösning.


Actikerall är en klar, färglös till svagt orangevit lösning.


4. KLINISKA UPPGIFTER


4.1 Terapeutiska indikationer


Actikerall är avsedd för topikal behandling av knappt palpabel och/eller måttligt tjock hyperkeratotisk aktinisk keratos (grad 1/II) hos immunkompetenta vuxna patienter.


Grad I/II intensitet är baserad på den 4-gradiga skalan av Olsen et al. (1991), se avsnitt 5.1.


4.2 Dosering och administreringssätt


Dosering


Vuxna


Actikerall bör appliceras på aktiniska keratoser en gång dagligen till dess att lesionerna är helt borta eller i upp till maximalt 12 veckor. Om allvarliga biverkningar inträffar, minskas applikationsfrekvensen till tre gånger per vecka till dess att biverkningarna minskar. Om hudytor med ett tunt epidermis behandlas bör lösningen appliceras mindre frekvent och behandlingen monitoreras oftare.


Svar kan ses så tidigt som efter fyra veckor (se avsnitt 5.1). Svaret ökar över tid och data finns tillgängliga efter behandling upp till 12 veckor. Fullständig läkning av lesioner eller optimal terapevtisk effekt kan ibland inte vara påtaglig förrän upp till åtta veckor efter att behandlingen avslutats. Behandlingen ska fortsättas även om inget svar uppnås efter de första fyra veckorna.


När man utvärderar alternativ att behandla upprepade lesioner bör läkaren ta hänsyn till att effekten av återbehandling med Actikerall inte har formellt bedömts i kliniska studier.


Det finns för närvarande inga tillgängliga data på behandling med Actikerall på andra kroppsytor än ansiktet, pannan och skallig hårbotten.


Pediatrisk population

Det finns ingen relevant användning av Actikerall för en pediatrisk population. Inga data finns tillgängliga.


Äldre

Doseringen behöver inte justeras.


Administreringssätt

Actikerall är endast avsett för kutan användning. Flera lesioner av aktinisk keratos kan behandlas samtidigt. Det finns erfarenhet från behandling av upp till tio lesioner samtidigt. Den totala hudytan som kan behandlas med Actikerall vid samma tillfälle bör inte överskrida 25 cm2 (5 cm x 5 cm).


Actikerall appliceras på området med aktinisk keratos med hjälp av applikatorn som är en borste fäst i förslutningen till flaskan. För att undvika att få för mycket lösning på borsten, bör borsten strykas av mot flaskhalsen före applicering. Det behandlade området bör inte täckas efter appliceringen och lösningen bör lämnas att torka och bilda en film över den applicerade ytan. Varje gång Actikerall åter appliceras skall den befintliga filmen tas bort innan genom att den skalas bort. Varmt vatten kan underlätta att ta bort filmen. Actikerall ska inte appliceras på håriga hudpartier. Applicering på håriga hudpartier kan leda till att håret klibbar ihop på det behandlade området. Om Actikerall appliceras på hårig hud ska rakning eller andra lämpliga hårborttagningsmetoder övervägas före användning av Actikerall.


Actikerall bör endast komma i kontakt med den aktiniska keratosen och en rand på maximalt 0,5 cm av den friska huden runt lesionen.


4.3 Kontraindikationer



4.4 Varningar och försiktighet


DPD-enzym

Enzymet dihydropyrimidindehydrogenas (DPD) spelar en viktig roll i nedbrytningen av fluorouracil. Hämning, brist eller minskad aktivitet av detta enzym kan resultera i ackumulering av fluorouracil.

Om tillämpligt bör bestämning av DPD enzymaktivitet göras innan behandling påbörjas med fluorouracil eller andra fluoropyrimidiner.

Hos patienter med DPD brist, bör undersökning av ökade plasmakoncentrationer av fenytoin övervägas om fenytoin tas samtidigt med Actikerall (se avsnitt 4.5).

Sensoriska störningar

Hos patienter med sensoriska störningar (t.ex. patienter med diabetes mellitus) krävs noggrann medicinsk monitorering av behandlingsområdet.

Exponering för sol

Aktinisk keratos orsakas av kronisk UV skada och eventuell lokal irritation där Actikerall har applicerats kan förvärras genom exponering för sol. Patienter bör rådas att skydda huden mot fortsatt överdriven eller ökad exponering, speciellt på det område som aktivt behandlas.

Andra hudsjukdomar

Det saknas erfarenhet från behandling av aktinisk keratos på ett område som också är angripet av en annan hudsjukdom och klinikern bör ta hänsyn till att resultatet av behandlingen kan avvika.

Det saknas erfarenhet av behandling av BCC och Bowen’s sjukdom som därför inte skall behandlas med produkten.

Allmänt

Actikerall innehåller fluorouracil som är ett cytostatika.

Actikerall bör inte användas på blödande lesioner.

Flaskan bör förslutas ordentligt efter användning annars kommer lösningen att torka upp snabbt och inte kunna användas på ett korrekt sätt.

Lösningen bör inte användas om kristaller förekommer.

Actikerall lösning bör inte komma i kontakt med textilier eller akryl (t.ex. badkar av akryl) eftersom lösningen kan orsaka permanenta fläckar.

Varning: Brandfarligt - håll borta från eld eller öppna lågor.

Detta läkemedel innehåller dimetylsulfoxid som kan verka irriterande på huden.


4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner


Enzymet dihydropyrimidindehydrogenas (DPD) spelar en viktig roll vid metaboliseringen av fluorouracil. Antivirala nukleosidanaloger såsom brivudin och sorivudin kan leda till en drastisk ökning av plasmanivåerna av fluorouracil eller andra fluoropyrimidiner och följaktligen en tillhörande ökning i toxicitet. Därför bör det gå minst 4 veckor mellan användning av fluorouracil och brivudin, sorivudin och ders analoger.


I händelse av felaktig administrering av nukleosidanaloger såsom brivudin och sorivudin till patienter som behandlas med fluorouracil bör effektiva åtgärder tas för att minska fluorouracil toxiciteten. Inläggning på sjukhus kan vara nödvändigt. Alla nödvändiga mått för att skydda mot systemiska infektioner och dehydrering bör påbörjas.


Förhöjda plasmanivåer av fenytoin som kan leda till symtom på fenytoin förgiftning har rapporterats vid samtidig administrering av systemisk fluorouracil och fenytoin (se avsnitt 4.4).


Det finns inga bevis för relevant systemisk absorption av salicylsyra, men absorberad salicylsyra kan interagera med metotrexat och sulfonylurea.


4.6 Fertilitet, graviditet och amning


Graviditet

Det saknas data från topikal användning av fluorouracil på gravida kvinnor. En teratogen effekt av systemiskt tillförd fluorouracil har observerats på djur (se avsnitt 5.3). Salicylsyra kan negativt påverka utgången av graviditeten hos råtta.

Actikerall är kontraindicerat vid graviditet (se avsnitt 4.3).


Amning

Det är okänt om fluorouracil eller dess metaboliter utsöndras i bröstmjölken på människa efter topikal applikation. En risk för det ammande barnet kan inte uteslutas.

Actikerall är kontraindicerat vid amning (se avsnitt 4.3).


Fertilitet

Fetilitetstudier med systemiskt tillförd fluorouracil resulterade i övergående infertilitet hos hanråttor och en minskning av graviditetsfrekvensen hos honråttor. Det är dock osannolikt att detta är relevant för människa, på grund av en mycket begränsad absorption av de aktiva komponenterna efter kutan administrering av Actikerall.


4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner


Actikerall har ingen effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

4.8 Biverkningar


Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Lätt till medelsvår irritation och inflammation vid applikationsstället förekom hos de flesta patienterna som behandlades med lösningen för aktinisk keratos. Om allvarliga biverkningar uppstår kan behandlingsfrekvensen minskas.

Eftersom läkemedlet har en mycket starkt mjukgörande effekt på stratum cornea kan vit missfärgning och fjällning av huden uppstå, speciellt i områden omkring den aktiniska keratosen.


På grund av att läkemedlet innehåller salicylsyra kan det orsaka svaga tecken på irritation såsom dermatit och kontaktallergi reaktioner hos predisponerade patienter. Sådana kontaktallergiska reaktioner kan manifesteras som klåda, rodnad och små blåsor också utanför applikationsområdet.


Tabell över biverkningar

Biverkningarna presenteras enligt MedDRA klassificering av organsystem inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad: mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, <1/10);

mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100); sällsynta (≥1/10 000, < 1/1 000); mycket sällsynta (< 1/10 000); ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)


Organsystem

Frekvens

Biverkning

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Mycket vanliga

Vid applikationsstället: erytem, inflammation, irritation (inklusive brännade känsla), smärta, pruritus

Vanliga

Vid applikationsstället: blödning, huderosion, skorpbildning

Mindre vanliga

Vid applikationsstället: ödem, ulcus, dermatit

Hud och subkutan vävnad

Vanliga

Hudexfoliering

Centrala och perifera nervsystemet

Vanliga

Huvudvärk

Ögon

Mindre vanliga

Torra ögon, pruritus, ökad lakrimering

Beskrivning av utvalda biverkningar

Reaktioner vid applikationsstället har ofta rapporterats under behandling med Actikerall. Dessa reaktioner förväntas att uppstå eftersom de är förknippade med den farmakologiska aktiviteten på huden hos de aktiva substanserna, fluorouracil och salicylsyra. Svåra reaktioner vid applikationsstället hanteras genom att minska applikationsfrekvensen (se avsnitt 4.2). Om blödningar uppstår ska behandlingen avbrytas tills biverkningen går över (se avsnitt 4.4).


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till


Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

Webbplats: www.lakemedelsverket.se


4.9 Överdosering


När läkemedlet appliceras på huden enligt föreskrift är systemisk förgiftning osannolik med någon av de aktiva komponenterna. Signifikant fler applikationer än rekommenderat resulterar i en ökning av frekvensen och allvarlighetsgraden av reaktioner vid applikationsstället.


5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER


5.1 Farmakodynamiska egenskaper


Farmakoterapeutisk grupp: Antimetaboliter, ATC-kod: L01BC52


Verkningsmekanism för fluorouracil

Den aktiva substansen fluorouracil (FU) är ett cytostatika som har antimetabolisk effekt. På grund av den strukturella likheten med tyminen (5-metyluracil) som förekommer i nukleidsyror, förhindrar FU dess bildande och användning och på detta sätt hämmas både DNA och RNA syntesen som resulterar i tillväxthämning.


Farmakodynamisk effekt

Topikal salicylsyra (SA) har en keratolytisk effekt och minskar den hyperkeratos som associeras med aktinisk keratos. Dess verkningsmekanism som ett keratolytiskt och korneolytiskt medel tros vara relaterad till störningen av korneocyt vidhäftning, den solubiliserande effekten på intercellulär cementsubstans, och att den lossar och släpper korneocyterna.


Klinisk effekt och säkerhet

I en pivotal randomiserad, placebokontrollerad, dubbelblind, trearmad, parallellgrupp, multicenter, Fas III studie behandlades 470 patienter med aktinisk keratos (AK) grad I till II (se nedan) med Actikerall eller placebo eller ett diklofenak gel (30 mg/g) (DG). 187 patienter använde den fasta kombinationen Actikerall i upp till 12 veckor. Det primära effektmåttet var histologiskt clearance av en lesion 8 veckor efter behandlingens slut. Topikal behandling med Actikerall visade överlägsenhet mot placebo och mot DG behandling. Sekundära effektmått såsom totalt antal lesioner, total AK lesions storlek, lesions respons, klinikerns globala utvärdering och patientens övergripande utvärdering av effekten bekräftade resultaten för det primära effektmåttet. Hos 72% av patienterna i Actikerall gruppen kunde aktinisk keratos inte längre upptäckas i de biopsier som togs, medan clearance i DG och placebo grupperna var 59,1% respektive 44,8% (per protokolls analys). Antalet patienter med fullständig respons (alla lesioner kliniskt läkta) var också högst i Actikerall gruppen 55,4% jämfört med 32,0% i DG gruppen och 15,1% i placebo gruppen. De vanligaste biverkningarna av Actikerall var irritation vid applicering och vid applikationsstället (inklusive brännande känsla) (81,1%) och inflammation på applikationsstället (73,3%). Pruritus vid applikationsstället (44,9%) och smärta vid applikationsstället (25,1%) var också vanligt förekommande. Andra biverkningar var erytem vid applikationsstället och erosion. Avbrytande på grund av reaktioner på huden och på applikationsstället var lågt (0,5%).

Klinisk effekt har ytterligare påvisats i en randomiserad, multicenter, Fas II studie med parallella grupper och kryoterapi som komparator. Actikerall visade högre histologiskt clearance vid vecka 8 efter 6-veckors behandling (n=33) jämfört med kryoterapi vid vecka 14 efter första behandling på Dag 1 och vid behov på Dag 21 (n=33) (62,1% vs 41,9%). Dessutom upptäcktes färre återfall av aktinisk keratos (AK) hos Actikerall gruppen vid 6-månaderskontroll (27,3% vs 67,7%).

Effekten av Actikerall med avseende på behandlingslängden (från ≤4 till >12 veckor) påvisades i en multi-center non-interventionell studie hos patienter med AK grad I till III (n=1 051). Cirka 8 veckor efter behandlingen var den genomsnittliga minskningen i antalet lesioner 69,7% och i storleken på lesioner 82,1%, som uppnåddes hos cirka 50 % av patienterna inom mindre än 6 veckors behandling. Alla behandlingslängder (≤4 veckor; >4 till ≤6 veckor; >6 till ≤9 veckor; >9 till ≤12 veckor; och >12 veckor) visade en genomsnitt minskning på 65-70% i antalet lesioner.

I både Fas II studien och de non-interventionella studierna var säkerhetsprofilen av Actikerall överensstämmande med biverkningarna av läkemedlet (se avsnitt 4.8).


Det finns endast klinisk erfarenhet av användning av Actikerall på ansiktet, pannan och skallig hårbotten. Då man avväger behandling av andra delar av kroppen kan tjockleken på epidermis på olika områden tas i beaktande. Medeltjockleken på epidermis på olika kroppsdelar har publicerats som: ansikte 49,4μm, pannan 50,3μm, övre bålen (dekolleterad) 42,2 μm, och armar/ben 60,1μm (Koehler 2010, Skin Res Technol 2010, 16:259-264; Sandby-Moller 2003, Acta Derm Venereol 2003; 83(6):410-3; Whitton et Everall 1973 Br J dermatol 1973; 89(5):467-76).


Aktinisk keratos lesioners intensitet graderades enligt en 4-punkts skala baserad på Olsen et al.1991 (J Am Acad Dermatol 1991; 24: 738-743):


Grad Klinisk beskrivning av graderingens intensitet

0 ingen ingen AK lesion finns, varken synlig eller palpabel

I mild platta, rosa fläckar utan tecken på hyperkeratos och erytem, svagt palpabel,

där AK är lättare att känna än att se

II medelsvår rosa till rödaktiga papler och erytematösa plack med hyperkeratotisk yta,

måttligt tjocka AK som lätt kan ses och kännas

III allvarlig mycket tjock och/eller uppenbar AK


Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Actikerall, för alla grupper av den pediatriska populationen för aktinisk keratos (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).


5.2 Farmakokinetiska egenskaper


I en absorptionsstudie utförd på grisar kunde ingen fluorouracil detekteras i serum efter kutan applikation – också i stora kvantiteter – d.v.s. den aktiva substansen absorberades inte i kvantiteter som kunde upptäckas med vanliga analysmetoder (HPLC).


Ingen fluorouracil koncentration över 0,05 μg/ml kunde påvisas hos patienter med aktinisk keratos (n=12).


Enligt en farmakokinetisk studie där man analyserade absorptionshastigheten av fluorouracil på människa efter applicering på vårtor med samma beredning, är denna betydligt lägre än 0,1%.


Efter applicering på huden bildar Actikerall en fast film som är vit efter det att lösningsmedlet har avdunstat. Denna har en ocklusiv effekt som gynnar penetrationen av den aktiva substansen i epidermis där den aktiniska keratosen är lokaliserad.


Salicylsyra har tillsatts på grund av dess keratolytiska egenskaper för att förbättra penetrationen av den aktiva substansen, något som är speciellt svårt vid hyperkeratotiska aktiniska keratoser. Samma effekt uppnås med hjälpämnet dimetylsulfoxid, som verkar som solubiliseringsmedel för den aktiva substansen fluorouracul.


Den keratolytiska effekten av salicylsyra baseras på dess direkta verkan på de intercellulära cementsubstanser eller desmosomer som främjar kornifieringsprocessen.


Djurförsök och farmakokinetikstudier på människa har visat att salicylsyra penetrerar ytan snabbt, beroende på substratet och andra faktorer som påverkar penetrationen, som hudens tillstånd.


Salicylsyra metaboliseras genom konjugering med glycin genom att bilda salicylurinsyra med glukuronsyra på den fenoliska OH gruppen för att bilda eter glukuronid och på COOH gruppen för att bilda ester glukuronid, eller genom hydroxylering till gentisinsyra och dihydroxibensoesyra. Vid normala dosspann är halveringstiden för systemiskt absorberad salicylsyra mellan 2 och 3 timmar men den kan öka till 15 till 30 timmar vid höga doser på grund av leverns begränsade kapacitet att konjugera salicylsyra.


Inga toxiska effekter förväntas normalt från topikal applikation av salicylsyra (men se biverkningsavsnittet) eftersom serumnivåer över 5 mg/dl mycket sällan uppnås. Tidiga symptom av salicylat intoxikation förväntas endast vid serumnivåer över 30 mg/dl.


5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter


Inga experimentella data finns tillgängliga beträffande akut och subkronisk toxicitet av fluorouracil (FU) efter topikal applikation. Dosberoende systemisk biotillgänglighet av FU förekommer hos råtta och resulterar i allvarliga lokala reaktioner och dödliga systemiska effekter på grund av de antimetaboliska verkningsmekanismerna hos FU vid så höga doser (upp till 10 000 gånger human dos) doser som inte uppnås med Actikerall då det används enligt rekommendationerna.

FU var mutagent in vitro i vissa test system. Ett antal studier undersökte den karcinogena effekten av FU på gnagare men dessa visade ingen effekt. Men i en enstaka studie finns det tecken på karcinogen effekt av FU på möss efter intraperitoneal administrering. Flera studier efter systemisk administrering av FU påvisar potentiella teratogena eller embryotoxiska effekter av höga doser men mindre eller inga effekter på fertilitet eller generell reproduktionsförmåga. Fertilitetsstudier på gnagare med systemiskt tillförd FU påvisade övergående infertilitet hos hannar och en minskad graviditetsfrekvens hos honor. Men på grund av den mycket begränsade absorptionen efter kutan administrering är det mycket osannolikt att detta är relevant för människa.


Salicylsyra har en låg akut toxicitet men kan inducera hudreaktioner efter topikal applikation vid högre koncentrationer. Salicylsyra har inga kända mutagena, genotoxiska, karcinogena eller teratogena effecter.


6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER


6.1 Förteckning över hjälpämnen


Dimetylsulfoxid

Etanol, vattenfri

Etylacetat

Pyroxylin

Poly(butylmetakrylat, metylmetakrylat)


6.2 Inkompatibiliteter


Ej relevant.


6.3 Hållbarhet


2 år.


Hållbarhet efter öppnande: 3 månader.


6.4 Särskilda förvaringsanvisningar


Förvaras vid högst 25oC.

Förvaras i skydd mot kyla. Får ej frysas.

Tillslut flaskan väl för att förhindra uttorkning.


6.5 Förpackningstyp och innehåll

Detta läkemedel är förpackat i en brun glasflaska med en barnskyddad förslutning av vit polypropen i en pappkartong. Förslutningen är kopplad till en borste med vilken man skall applicera lösningen. Applikatorborsten (CE märkt) består av polyeten (HDPE och LDPE 1:1) med borsthår av nylon fastsatt i ett skaft av rostfritt stål (V2A).


Förpackningsstorlek: 25 ml kutan lösning.


6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering


Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.


7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING


Almirall Hermal GmbH

Scholtzstrasse 3

D-21465 Reinbek

Tyskland


8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING


47492


9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE


2013-04-04


10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN


2016-09-15