Information för alternativet: Actilyse Pulver Och Vätska Till Injektions-/Infusionsvätska, Lösning, visar 2 alternativ

Välj alternativ:

1. Actilyse 2 Mg Pulver Till Injektions-/Infusionsvätska, Lösning
2. Actilyse Pulver Och Vätska Till Injektions-/Infusionsvätska, Lösning
3. Actilyse Pulver Och Vätska Till Injektions-/Infusionsvätska, Lösning Actilyse 2 Mg Pulver Till Injektions-/Infusionsvätska, Lösning Actilyse Pulver Och Vätska Till Injektions-/Infusionsvätska, Lösning

PRODUKTRESUMÉ

Actilyse

Pulver och vätska till injektions-/infusionsvätska, lösning

1 injektionsflaska med pulver innehåller:

10 mg alteplas (motsvarande 5 800 000 IE) eller

20 mg alteplas (motsvarande 11 600 000 IE) eller

50 mg alteplas (motsvarande 29 000 000 IE)

Alteplas produceras genom rekombinant DNA-teknik med hjälp av ovarialceller från kinesisk hamster. Den specifika aktiviteten av företagets referensstandard för alteplas är 580 000 IE/mg. Detta värde har bekräftats genom jämförelse med internationell WHO-standard för t‑PA. Enligt specifikation är den specifika aktiviteten av alteplas 522 000 till 696 000 IE/mg.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

Pulver och vätska till injektions-/infusionsvätska, lösning.

Pulvret är en färglös till svagt gul frystorkad kaka. Den rekonstituerade lösningen är en klar och färglös till svagt gul lösning.

Trombolytisk behandling av akut hjärtinfarkt

- 90-minuters (accelererat) dosschema (se avsnitt 4.2): Då behandlingen kan påbörjas inom 6 timmar efter symtomdebut.

Det har visats att behandling med Actilyse minskar 30-dagars-mortaliteten hos patienter med akut hjärtinfarkt.

Trombolytisk behandling av akut massiv lungemboli med hemodynamisk påverkan

Diagnosen bör i möjligaste mån säkerställas på ett objektivt sätt genom pulmonalisangiografi eller med icke-invasiva metoder som lungscintigrafi. Det finns inga bevis för en positiv effekt på mortalitet eller sen morbiditet relaterad till lungemboli.

Fibrinolytisk behandling av akut ischemisk stroke

Behandlingen måste påbörjas så tidigt som möjligt inom 4,5 timmar efter debut av strokesymtom och efter att intrakraniella blödningar uteslutits med lämplig bildteknik (till exempel CT skalle eller annan bilddiagnostisk metod känslig för blödning). Behandlingens effekt är tidsberoende, därför ökar tidig behandling chansen att utfallet blir gynnsamt.

Actilyse ska ges så tidigt som möjligt efter symtomdebut. Följande doseringsanvisningar bör följas.

Akut hjärtinfarkt

Dosering

	Koncentration alteplas
	1 mg/ml	2 mg/ml
15 mg som intravenös bolus	15 ml	7,5 ml
50 mg som infusion under 30 minuter	50 ml	25 ml
Därefter infusion av 35 mg under 60 minuter, till maxdosen 100 mg	35 ml	17,5 ml

För patienter med en kroppsvikt under 65 kg ska dosen justeras enligt följande tabell:

	Koncentration alteplas
	1 mg/ml	2 mg/ml
15 mg som intravenös bolus	15 ml	7,5 ml
0,75 mg/kg kroppsvikt som infusion under 30 minuter (max. 50 mg)	0,75 ml per kg kroppsvikt	0,375 ml per kg kroppsvikt
Därefter infusion av 0,5 mg/kg kroppsvikt under 60 minuter (max. 35 mg)	0,5 ml per kg kroppsvikt	0,25 ml per kg kroppsvikt

b) 3-timmars dosschema: Då behandlingen kan påbörjas 6-12 timmar efter symtomdebut.

	Koncentration alteplas
	1 mg/ml	2 mg/ml
10 mg som intravenös bolus	10 ml	5 ml
50 mg som infusion under första timmen	50 ml	25 ml
Därefter infusion av 10 mg/30 minuter, till maximal dos 100 mg under 3 timmar	10 ml/30 min	5 ml/30 min

Hos patienter med en kroppsvikt under 65 kg ska den totala dosen ej överstiga 1,5 mg/kg.

Maximal dos av Actilyse är 100 mg.

Understödjande behandling

Antitrombotisk understödjande behandling rekommenderas enligt gällande internationella riktlinjer för behandling av patienter med hjärtinfarkt med ST-höjning.

Administreringssätt

Den rekonstituerade lösningen skall administreras intravenöst.

Injektionsflaskorna på 2 mg alteplas är inte indicerade för användning för denna indikation.
Anvisningar om rekonstituering/administrering finns i avsnitt 6.6.

Lungemboli

Dosering
Sammanlagt ges 100 mg alteplas under 2 timmar. Mest erfarenhet finns av följande dosschema:

	Koncentration alteplas
	1 mg/ml	2 mg/ml
10 mg som intravenös bolus under 1-2 min	10 ml	5 ml
Därefter infusion av 90 mg under 2 timmar	90 ml	45 ml

Den sammanlagda dosen bör ej överstiga 1,5 mg/kg hos patienter med en kroppsvikt under

65 kg.

Understödjande behandling

Efter behandling med Actilyse bör heparin sättas in (eller återinsättas) när APTT är lägre än 2 gånger övre normalvärdesgränsen. Dosen bör justeras så att APTT förblir mellan 50 – 70 sekunder (1,5-2,5 gånger referensvärdet).

Administreringssätt

Den rekonstituerade lösningen skall administreras intravenöst.

Injektionsflaskorna på 2 mg alteplas är inte indicerade för användning för denna indikation.
Anvisningar om rekonstituering/administrering finns i avsnitt 6.6.

Akut ischemisk stroke

Behandlingen måste övervakas och följas upp av läkare med särskild utbildning och erfarenhet av neurovaskulär vård (se avsnitt 4.3 och 4.4).

Dosering

Den rekommenderade dosen är 0,9 mg alteplas/kg kroppsvikt (maximalt 90 mg) som intra­venös infusion under 60 minuter, med 10 % av totaldosen given som initial intravenös bolus.

Behandling med Actilyse måste påbörjas så snart som möjligt inom 4,5 timmar efter symtomdebut. Risk/nyttabalans för behandling som sätts in mer än 4,5 timmar efter symtomdebut är negativ, varför behandling efter 4,5 timmar måste undvikas (se avsnitt 5.1).

Understödjande behandling:

Säkerhet och effekt av Actilyse-behandling given tillsammans med heparin och acetylsalicyl­syra inom 24 timmar efter symtomdebut har inte undersökts tillräckligt. Tillförsel av acetylsalicyl­syra eller intravenöst heparin ska därför undvikas under de första 24 timmarna efter behand­ling med Actilyse. Om heparin krävs för andra indikationer (t ex prevention av djup ven­trombos) bör dosen ej överstiga 10 000 IE/dag subkutant.

Administreringssätt

Den rekonstituerade lösningen skall administreras intravenöst.

Injektionsflaskorna på 2 mg alteplas är inte indicerade för användning för denna indikation.
Anvisningar om rekonstituering/administrering finns i avsnitt 6.6.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt av Actilyse hos barn och ungdomar har ännu inte fastställts. Actilyse är kontraindicerat för behandling av akut stroke hos barn och ungdomar (se avsnitt 4.3).

Generellt för alla indikationer är att Actilyse inte ska administreras till patienter med känd överkänslighet mot den aktiva substansen alteplas, gentamicin (spårrester från tillverkningen) eller mot något hjälpämne som listas i avsnitt 6.1.

Ytterligare kontraindikationer vid akut hjärtinfarkt, akut lungemboli och akut ischemisk stroke

Actilyse är kontraindicerat då det föreligger en hög risk för blödning såsom vid:

• Signifikant blödningsrelaterad sjukdom, pågående eller under de senaste 6 månaderna

• känd blödningsbenägenhet

• pågående effektiv behandling med perorala antikoagulantia, t ex warfarin (se avsnitt 4.4)

• pågående eller nyligen genomgången allvarlig blödning

• tidigare genomgången intrakraniell blödning eller misstänkt intrakraniell blödning

• misstänkt subaraknoidalblödning eller tillstånd efter subaraknoidalblödning från aneurysm

• genomgången CNS-skada (t. ex tumör, aneurysm eller intrakraniell/spinal kirurgi)

• nyligen genomgången (inom 10 dagar) extern hjärtmassage, förlossning eller punktion av icke-komprimerbart kärl (t ex v. subclavia eller jugularis)

• svår okontrollerad arteriell hypertoni

• bakteriell endokardit, perikardit

• akut pankreatit

• dokumenterad ulcererande gastrointestinal sjukdom under de senaste 3 månaderna, esofagusvaricer, arteriella aneurysm, arteriella/venösa kärlmissbildningar

• tumör med ökad blödningsrisk

• allvarlig leversjukdom, inklusive leverinsufficiens, cirros, portahypertension (esofagusvaricer) och aktiv hepatit

• större operation eller betydelsefullt trauma under de senaste 3 månaderna

Ytterligare kontraindikationer vid akut hjärtinfarkt

• känd genomgången hemorragisk stroke eller stroke av okänt ursprung.

• känd genomgången ischemisk stroke eller transitorisk ischemisk attack (TIA) under de senaste 6 månaderna, förutom pågående akut ischemisk stroke inom de senaste 4,5 timmarna.

Ytterligare kontraindikationer vid akut lungemboli

• känd genomgången hemorragisk stroke eller stroke av okänt ursprung.

• känd genomgången ischemisk stroke eller transitorisk ischemisk attack (TIA) under de senaste 6 månaderna, förutom pågående akut ischemisk stroke inom de senaste 4,5 timmarna.

Ytterligare kontraindikationer vid akut ischemisk stroke:

• svår stroke enligt klinisk bedömning (t ex NIHSS>25) och/eller enligt lämplig bildteknik

• kramper vid debut av stroke

• tecken på intrakraniell blödning enligt datortomografi

• symtom på misstänkt subarachnoidalblödning, även om datortomografin är normal

• tillförsel av heparin under de föregående 48 timmarna och en tromboplastintid som överstiger den övre normalgränsen

• genomgången stroke och samtidig diabetes

• genomgången stroke under de senaste 3 månaderna

• trombocytantal lägre än 100 000/mm³

• systoliskt blodtryck > 185 eller diastoliskt blodtryck >110 mm Hg, eller aggressiv behandling (intravenös farmakoterapi) för att minska blodtrycket till dessa gränser

• blodglukos < 2,8 eller > 22,2 mmol/l

Behandling av barn och ungdomar

Actilyse är inte avsett för behandling av akut stroke hos barn och ungdomar under 18 år.

Behandling av äldre patienter

Actilyse är inte avsett för behandling av akut stroke hos patienter över 80 år.

Lämplig beredning av alteplas bör väljas omsorgsfullt och i överensstämmelse med den avsedda användningen. Beredningen på 2 mg alteplas är inte indicerat för användning vid akut hjärtinfarkt, akut lungemboli eller akut ischemisk stroke (på grund av risken för kraftig underdosering). Endast beredningen på 10, 20 eller 50 mg är indicerade för dessa indikationer.

Trombolytisk / fibrinolytisk behandling kräver adekvat övervakning. Actilyse ska endast användas under överinseende och uppföljning av läkare som har utbildning och erfarenhet av trombolytisk behandling och som har tillgång till utrustning för att övervaka behandlingen. När Actilyse administreras bör läkemedel och övrig utrustning för hjärt-lung-räddning alltid finnas tillgänglig.

Överkänslighet

Ingen varaktig antikroppsbildning mot den rekombinanta humana vävnadsplasminogenaktivator molekylen har observerats efter behandling. Det finns ingen systemisk erfarenhet av upprepad tillförsel av Actilyse. Anafylaktiska reaktioner associerade med administrering av Actilyse är sällsynta och kan orsakas av överkänslighet mot den aktiva substansen alteplas, gentamicin (spårrester från tillverkningen) eller något av hjälpämnena. Korken på injektionsflaskan med Actilyse pulver innehåller naturgummi (ett latexderivat) vilket kan ge upphov till allergiska reaktioner.

Om en anafylaktisk reaktion uppstår, ska infusionen avbrytas och lämplig behandling påbörjas.

Blödningar

Om en potentiellt allvarlig blödning förekommer, särskilt cerebral blödning, måste den fibrinolytiska behandlingen avbrytas. I allmänhet är det dock inte nödvändigt att ersätta koagulationsfaktorer pga den korta halveringstiden och obetydliga effekten på systemiska koagulationsfaktorer. De flesta patienter som har blödningar kan behandlas genom avbruten trombolytisk och antikoagulationsbehandling, volymexpansion och manuellt tryck på det blödande kärlet. Protaminbehandling ska övervägas om heparin har tillförts inom 4 timmar efter det att blödningen började. Hos det fåtal patienter som ej svarar på denna konservativa behandling, kan välavvägd behandling med blodtransfusioner behövas. Transfusion av kryoprecipitat, färskfrusen plasma och trombocyter ska övervägas med klinisk och laborativ utvärdering efter varje infusion. Önskad nivå av fibrinogen är 1 g/l vid infusion av kryoprecipitat. Antifibrinolytiska läkemedel finns tillgängliga som ett sista alternativ.

Hos äldre patienter ökar risken för intrakraniell blödning, därför bör en omsorgsfull risk-nytta-analys göras.

Erfarenhet av behandling av barn och ungdomar med Actilyse är begränsad.

Som med alla trombolytiska preparat, bör nyttan av behandlingen noggrant vägas mot risken, speciellt hos patienter med:

• mindre, färska traumata, t ex biopsier, punktion av större kärl, intramuskulära injektioner, extern hjärtmassage

• tillstånd med ökad blödningsrisk som inte är nämnda i avsnitt 4.3

Hårda katetrar bör inte användas.

Patienter som behandlas med perorala antikoagulantia:

Behandling med Actilyse kan övervägas när dosen eller tiden sedan senaste intag av antikoagulatia gör kvarvarande effekt osannolik. Detta ska bekräftas genom att lämpliga antikoagulationstester för berörd(a) produkt(er) inte uppvisar någon kliniskt relevant aktivitet på koagulationssystemet (t.ex. INR ≤ 1,3 för vitamin K antagonister eller att andra relevanta test för andra perorala antikoagulantia är inom respektive övre normalgräns).

Pediatrisk population

Ännu finns endast begränsad erfarenhet av användning av Actilyse hos barn och ungdomar.

Ytterligare varningar och försiktighetsmått vid akut hjärtinfarkt och akut lungemboli

Doser högre än 100 mg alteplas får ej ges pga ökad risk för intrakraniell blödning.

Det är därför viktigt att följa rekommendationerna i avsnitt 4.2, så att rätt dos alteplas ges.

Den terapeutiska nyttan ska vägas noga mot den potentiella risken, särskilt hos patienter med systoliskt blodtryck > 160 mm Hg.

GPIIb/IIIa-antagonister:

Samtidig användning av GPIIb/IIIa-antagonister ökar risken för blödning.

Ytterligare varningar och försiktighetsmått vid akut ischemisk stroke

- Speciella försiktighetsmått:

Behandlingen ska endast genomföras under överinsyn och uppföljning av en läkare som är utbildad och erfaren i neurovaskulär vård. För att verifiera behandlingsindikation kan lämpligen fjärrdiagnostiska åtgärder övervägas (se avsnitt 4.1).

- Speciella varningar / tillstånd med minskad nytta-risk-kvot:

Jämfört med patienter med övriga indikationer har patienter med akut ischemisk stroke som behandlas med Actilyse en markant ökad risk för intrakraniella blödningar eftersom blödningar förekommer huvudsakligen inom infarktområdet. Detta gäller särskilt i följande fall:

• alla situationer som listas i avsnitt 4.3 och alla tillstånd som innebär hög risk för blödning

• små asymtomatiska aneurysm i cerebrala kärl

• vid behandling i den senare delen av behandlingsfönstret minskar den kliniska nyttan och kan vara associerad men en ökad risk för intrakraniella blödningar och död jämfört med patienter som behandlas i ett tidigare skede. Därför bör behandlingsstart med Actilyse inte försenas.

• patienter förbehandlade med acetylsalicylsyra (ASA) kan ha ökad risk för intracerebral blödning, särskilt om behandlingen med Actilyse fördröjs.
  
  

Det är lämpligt att följa blodtrycket under infusionen och 24 timmar därefter; intravenös antihypertensiv behandling rekommenderas vid systoliskt blodtryck > 180 mm Hg eller diastoliskt blodtryck > 105 mm Hg.

Den terapeutiska vinsten minskar hos patienter med genomgången stroke eller med känd, dåligt inställd diabetes. Hos dessa patienter är nytta-risk-kvoten mindre förmånlig, men fortfarande positiv.

Hos patienter med mycket mild stroke, överstiger risken den förväntade nyttan (se avsnitt 4.3).

Hos patienter med mycket svår stroke är risken större för intracerebrala blödningar och död och dessa patienter ska inte behandlas (se avsnitt 4.3).

Hos patienter med omfattande infarkt är risken större för dåligt behandlingsresultat som svåra blödningar och död. Hos dessa patienter bör nytta-risk-kvoten bedömas noga.

Hos strokepatienter minskar sannolikheten för ett positivt behandlingsresultat med ökande ålder, ökad svårighetsgrad av stroke och ökande glukosnivåer i blodet vid ankomst till sjukhuset, eftersom sannolikheten för svår invalidisering och död eller relevanta intrakraniella blödningar ökar, oberoende av behandling. Patienter över 80 års ålder, patienter med svår stroke (bedömt kliniskt och /eller med lämplig bildteknik) och patienter med blodglukosnivåer < 2,8 eller > 22,2 mmol/l vid ankomsten skall inte behandlas med Actilyse (se avsnitt 4.3).

Tillgängliga data från ECASS III och poolad analys tyder på att den sammanvägda kliniska nyttan minskar med ökande ålder jämfört med yngre patienter eftersom nyttan med behandlingen förefaller minska och mortalitetsrisken förefaller öka med åldern.

- Andra särskilda varningar

Reperfusion av det ischemiska området kan leda till cerebralt ödem i infarktzonen. På grund av ökad blödningsrisk, bör trombocytaggregationshämmare inte sättas in under de första 24 timmarna efter behandling med alteplas.

Några formella interaktionsstudier med Actilyse och andra läkemedel som vanligtvis används av patienter med akut hjärtinfarkt har inte gjorts.

Blödningsrisken kan öka vid samtidig behandling med kumarin-derivat, orala antikoagulantia, trombocyt­aggregations­hämmare, ofraktionerat heparin, lågmolelylärt heparin eller aktiva substanser som inverkar på koagulationen (före, under eller inom de första 24 timmarna efter behandling med Actilyse) (se avsnitt 4.3).

Samtidig behandling med ACE-hämmare kan öka risken för en anafylaktisk reaktion, eftersom en större andel av de fall som råkade ut för en sådan reaktion, samtidigt behandlades med ACE-hämmare.

Samtidig användning av GPIIb/IIIa-antagonister ökar risken för blödning.

Graviditet

Det finns begränsad erfarenhet av användning av Actilyse vid graviditet. Djurstudier med alteplas med högre doser än för doser i människa påvisade fetal omognad och/eller embryotoxicitet, sekundärt till läkemedlets kända farmakologiska effekt. Alteplas anses inte vara teratogent (se avsnitt 5.3).

Vid en akut livshotande sjukdom måste nyttan av behandlingen vägas mot den potentiella risken.

Amning

Det är inte känt om alteplas utsöndras i bröstmjölk.

Fertilitet

Det finns inga tillgängliga kliniska data för Actilyse. Djurstudier med alteplas påvisade inga negativa påverkningar på fertilitet (se avsnitt 5.3).

Ej relevant.

De mest frekventa biverkningarna associerade med Actilyse är olika former av blödning som resulterar i minskning av hematokrit och/eller hemoglobinvärden.

Biverkningar som listas nedan klassificeras enligt frekvens och organsystem.

Frekvenserna definieras enligt följande konvention: Mycket vanliga (≥1/10), Vanliga (≥1/100 till <1/10), Mindre vanliga (≥1/1,000 till <1/100), Sällsynta (≥1/10,000 till <1/1,000), Mycket sällsynta (<1/10,000), Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Utom vid intrakraniell blödning som biverkning vid indikationen stroke och reperfusionsarytmier vid indikationen hjärtinfarkt finns det inget medicinskt skäl att anta att den kvalitativa och kvantitativa biverkningsprofilen vid indikationerna lungemboli och akut ischemisk stroke är annorlunda än profilen vid indikationen hjärtinfarkt.

Tabell 1 Biverkningar vid hjärtinfarkt, lungemboli och ischemisk stroke

Organsystem	Biverkning
Blödning
mycket vanliga	intracerebral blödning utgör den huvudsakliga biverkningen vid behandling av akut ischemisk stroke (upp till 15 % av patienterna utan ökad total mortalitet och utan relevant ökning av total mortalitet och allvarlig funktionsnedsättning (sammantaget), det vill säga mRS på 5 och 6). blödning från skadade blodkärl (t ex hematom)
vanliga	intracerebral blödning (såsom cerebral blödning, cerebralt hematom, hemorragisk stroke, hemorragisk omvandling av stroke, intrakraniellt hematom, subaraknoidalblödning) vid behandling av akut hjärtinfarkt och akut lungemboli faryngeal blödning gastrointestinal blödning (såsom magblödning, blödande magsår, blödning i rektum, hematemes, melena, blödning i munnen, blödning i tandköttet) ekkymos urogenital blödning (såsom hematuri, blödning i urinvägarna) blödning vid injektionsstället (blödning vid punktionsstället, hematom vid venkanyl, blödning vid venkanyl)
mindre vanliga	blödning i lungor (såsom hemoptys, hemotorax, blödning i luftvägarna) epistaxis öronblödning
sällsynta	ögonblödning hemoperikardium retroperitoneal blödning (såsom retroperitonealt hematom)
ingen känd frekvens***	blödning från parenkymatösa organ (såsom hepatisk blödning)
Immunsystemet*
sällsynta	överkänslighet / anafylaktoida reaktioner (t ex allergiska reaktioner inklusive hudutslag, nässelutslag, bronkospasm, angioödem, hypotension, chock eller andra symtom som har samband med allergiska reaktioner).
mycket sällsynta	svår anafylaxi
Centrala och perifera nervsystemet
mycket sällsynta	händelser relaterade till nervsystemet (t ex epileptiska anfall, konvulsioner, afasi, talstörningar, delirium, akut hjärnsyndrom, agitation, förvirring, depression, psykos) ofta i samband med samtidig ischemi eller cerebrovaskulär blödning
Hjärtat**
mycket vanliga	återkommande ischemi / angina, hypotension och hjärtinsufficiens / lungödem
vanliga	hjärtstillestånd, kardiogen chock, reinfarkt
mindre vanliga	reperfusionsarytmier (t ex arytmi, extrasystole, AV-block I till komplett, förmaksflimmer / -fladder, bradykardi, takykardi, ventrikulär arytmi, ventrikulär takykardi / ventrikelflimmer, elektromekanisk dissociation [EMD] mitralisregurgitation, lungemboli, andra systemiska embolier / cerebral emboli, ventrikulär septumdefekt
Blodkärl
sällsynta	emboli, som kan leda till följdverkningar i berörda organ
Magtarmkanalen
sällsynta	Illamående
ingen känd frekvens***	kräkningar
Undersökningar
mindre vanliga	blodtryckssänkning
ingen känd frekvens***	Feber
Skador och förgiftningar och behandlingskomplikationer
ingen känd frekvens***	fettemboli (embolisering av kolesterolkristaller), som kan leda till följdverkningar i berörda organ
Kirurgiska och medicinska åtgärder
ingen känd frekvens***	blodtransfusioner (nödvändiga)

*Immunsystemet

Övergående bildning av antikroppar mot Actilyse har observerats i sällsynta fall och med låg titer, men den kliniska relevansen av dessa fynd har inte fastställts.

**Hjärtat

Liksom med andra trombolytiska läkemedel, har ovanstående händelser i respektive sektion rapporterats som följd av hjärtinfarkt och/eller trombolytisk behandling. Dessa hjärtbiverkningar kan vara livshotande och leda till döden.

***Frekvensberäkning

Erfarenhet om denna biverkning har observerats sedan läkemedlet marknadsförts. Med 95% säkerhet är frekvenskategorin inte större än för ”sällsynta” utan kan vara mindre. Exakt beräkning av frekvensen är inte möjlig eftersom biverkningen inte inträffade i en databas för kliniska studier bestående av 8 299 patienter.

Död och permanent invaliditet har rapporterats hos patienter som genomgått stroke (inklusive intrakraniell blödning) och andra allvarliga blödningsepisoder.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
www.lakemedelsverket.se

Trots en relativ fibrinspecificitet kan signifikant minskade halter av fibrinogen och andra koagulationfaktorer förekomma efter överdosering. Efter avslutad Actilyse-behandling är det vanligen tillräckligt att avvakta normal återbildning av koagulationsfaktorer. Vid svårare blödningskomplikationer rekommenderas infusion av färskfrusen plasma och om det bedöms nödvändigt administrering av syntetiska antifibrinolytika.

Farmakoterapeutisk grupp: Antitrombotiska medel

ATC-kod: B01A D02

Den aktiva substansen i Actilyse är alteplas, en rekombinant human vävnadsplasminogen­aktivator, ett glukoprotein, som aktiverar plasminogen till plasmin. Efter intravenös i.v. tillförsel förblir alteplas relativt inaktivt i systemcirkulationen.

Efter bindning till fibrin sker en aktivering som leder till omvandling av plasminogen till plasmin, vilket i sin tur leder till upplösning av fibrintromben.

I en studie av mer än 40 000 patienter med akut hjärtinfarkt (GUSTO-studien) gav behandling med 100 mg alteplas under 90 minuter (med samtidig heparininfusion) lägre 30-dagars-mortalitet (6,3 %) än behandling med 1,5 milj. enheter streptokinas under 60 min (med heparin subkutant eller intravenöst)(7,3%). De patienter som behandlades med Actilyse hade högre andel öppetstående kranskärl efter 60 och 90 min, däremot var det ingen skillnad mellan preparaten vid 180 min eller senare.

30-dagars-mortalitet är lägre än hos patienter som inte behandlas med trombolys.

Frisättning av alfa-hydroxybuturat-dehydrogenas reduceras. Vänsterkammarfunktionen och väggrörligheten var mindre påverkad än hos patienter som inte behandlas med trombolys.

Hjärtinfarkt

En placebokontrollerad studie med 100 mg Actilyse under 3 timmar (LATE-studien) visade minskad 30-dagars-mortalitet jämfört med placebo hos patienter som behandlades inom 6-12 timmar efter symtomdebuten. Hos patienter med klara tecken på hjärtinfarkt kan behandling som initieras upp till 24 timmar efter symtomdebut, vara av värde.

Lungemboli

Hos patienter med akut massiv lungemboli med hemodynamisk påverkan kan trombolytisk behandling med Actilyse leda till snabb reduktion av trombstorleken och minskat pulmonellt arteriellt tryck. Mortalitetsdata saknas.

Akut ischemisk stroke

I två studier i USA (NINDS A/B) hade en signifikant större andel patienter ett positivt behandlingsresultat med alteplas (ingen eller minimal invaliditet), jämfört med placebo. Dessa resultat kunde bekräftas i ECASS-III-studien (se nedanstående avsnitt) efter att två europeiska studier och ytterligare en studie i USA inte kunnat ge motsvarande evidens för detta eftersom användningen i studierna skiljt sig från den som rekommenderas i nuvarande produktinformation.

ECASS III-studien var en placebokontrollerad, dubbelblindad studie genomförd på patienter i Europa med akut stroke inom tidsfönstret 3 till 4,5 timmar. Den behandling som administrerades i ECASS III-studien var i linje med den europeiska produktresumén för Actilyse vid strokeindikationen, bortsett från den bortre tidsgränsen för behandlingsstart, det vill säga 4,5 timmar. Primärt effektmått var funktionsnedsättning vid dag 90, fördelat på gynnsamt (modifierad Rankinskala [mRS] från 0 till 1) eller ogynnsamt utfall (mRS 2 till 6). Totalt 821 patienter (418 på alteplas och 403 på placebo) randomiserades. Fler patienter fick gynnsamt utfall med alteplas (52,4%) än med placebo (45,2%, oddskvot, 1,34; 95% KI 1,02-1,76; p=0,038). Förekomsten av symtomgivande intrakraniell blödning var högre med alteplas jämfört med placebo (27,0% jämfört med 17,6%; p=0,0012, symtomgivande intrakraniell blödning, klassifierad med ECASS III-definition, 2,4% mot 0,2%, p=0,008). Mortaliteten var låg och skiljde ej signifikant mellan alteplas (7,7%) och placebo (8,4%; p=0,681). Subgruppsresultat i ECASS III bekräftar att längre OTT (tid till behandling) är förenad med en ökande risk för mortalitet och symtomgivande intrakraniell blödning. Resultaten i ECASS III visar en positiv sammanlagd klinisk nytta för behandling med Actilyse inom tidsfönstret 3-4,5 timmar, medan poolade data visar att den sammanlagda kliniska nyttan inte längre är gynnsam för alteplas i tidsfönstret bortom 4,5 timmar.

Säkerhet och effekt för Actilyse vid behandling av akut ischemisk stroke i upp till 4,5 timmar efter stroke onset time to start treatment(OTT) har utvärderats i en pågående registerstudie (SITS-ISTR: The Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke Registry). I denna observationsstudie jämfördes utfall av säkerhetsdata bland 21 566 behandlade patienter inom 0-3 timmar efter symtomdebut jämfört med data från 2 376 patienter som behandlats inom 3-4,5 timmar efter symtomdebut. Förekomsten av symtomatisk intrakraniell blödning (enligt definition i SITS-MOST) befanns vara högre i tidsfönstret 3-4,5 timmar (2,2%) jämfört med de som behandlats inom 3 timmar (1,7%). Mortalitetsfrekvensen vid tre månader var jämförbara för tidsfönstret 3-4,5 timme (12%) jämfört med tidsfönstret 0-3 timmar (12,3%) med en ojusterad oddskvot på 0,97 (95% KI: 0,84-1,13, p=0,70) och en justerad oddskvot på 1,26 (95% KI: 1,07-1,49, p=0,005). SITS observationella data stödjer evidens från kliniska studier för OTT (stroke onset time to start treatment) som en viktig faktor för att förutsäga utfallet efter akut strokebehandling med alteplas.

Eliminationen av Actilyse från blodbanan är snabb, och sker huvudsakligen via metabolism i levern (clearance 550-680 ml/min). Den dominerande halveringstiden i plasma är kort, 4-5 min, vilket medför att mindre än 10 % av ursprungskoncentrationen i plasma återstår 20 minuter efter avslutad infusion. En terminal halveringstid på cirka 40 minuter har uppmätts, vilket speglar eliminationen från perifera vävnader.

De subkroniska toxicitetsstudierna på råtta och marmoset-apa visade inga oväntade biverkningar. Substansen hade inte heller mutagen effekt.

Hos dräktiga djur har inga teratogena effekter observerats efter intravenös infusion av farmakologiskt effektiva doser. Hos kanin inducerades embryotoxicitet (dödlighet hos embryon, tillväxthämning) vid doser högre än 3 mg/kg/dag. Inga effekter på peri-postnatal utveckling eller fertilitet observerades hos råtta vid doser upp till 10 mg/kg/dag.

Pulver
Arginin

Fosforsyra, utspädd

Polysorbat 80

Spädningsvätska

Vatten för injektionsvätskor

Den färdigberedda lösningen kan spädas med steril natriumklorid 9 mg/ml (0,9%) injektionsvätska, lösning till en lägsta koncentration av 0,2 mg alteplas per ml.

Ytterligare spädning med vatten för injektionsvätskor eller med kolhydratlösningar för infusion, t ex dextros, rekommenderas inte på grund av ökad grumlighet i den färdigberedda lösningen.

Actilyse skall ej blandas med andra läkemedel i samma infusionslösning eller ges samtidigt med andra läkemedel genom samma venkanyl (detta gäller även heparin).

3 år

Kemisk och fysikalisk stabilitet har visats under 24 timmar vid 2 ^oC-8 ^oC och under 8 timmar vid 25 ^oC.

Ur ett mikrobiologiskt perspektiv, bör lösningen användas omedelbart efter rekonstituering. Om den inte används omedelbart, är förvaringstid vid användning och betingelser före användning användarens ansvar och bör normalt inte överstiga 24 timmar vid 2-8 ^oC

Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.

Förvaras vid högst 25^oC.

Förvaringsanvisningar efter rekonstituering av läkemedlet finns i avsnitt 6.3.

Pulver:

Injektionsflaskor 10 ml, 20 ml resp. 50 ml, av steriliserat glas, förseglat med grå silikoniserade butyl gummikork och aluminium/plastförslutning.

Spädningsvätska:

Injektionsflaskor med vatten för injektionsvätskor 10 ml, 20 ml resp. 50 ml av transparent glas med gummikork och aluminium/plastförslutning.

Överföringskanyler(ingår endast i förpackningarna med 20 mg och 50 mg)

Förpackningsstorlekar

10 mg

1 injektionsflaska med 467 mg pulver till injektions- /infusionsvätska, lösning

1 injektionsflaska med 10 ml vatten för injektionsvätskor

20 mg

1 injektionsflaska med 933 mg pulver till injektions- /infusionsvätska, lösning

1 injektionsflaska med 20 ml vatten för injektionsvätskor

1 överföringskanyl

50 mg

1 injektionsflaska med 2333 mg pulver till injektions- /infusionsvätska, lösning

1 injektionsflaska med 50 ml vatten för injektionsvätskor

1 överföringskanyl

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

För rekonstituering till en slutlig koncentration av 1 mg alteplas/ml ska hela volymen spädningsvätska som följer med förpackningen överföras till injektionsflaskan med Actilyse pulver. För detta ändamål bifogas en överföringskanyl i förpackningarna med 20 mg och 50 mg. Till förpackningen med 10 mg ska en spruta användas.

För rekonstituering till en slutlig koncentration av 2 mg alteplas/ml ska endast halva volymen spädningsvätska användas (som visat i nedanstående tabell). I dessa fall ska alltid spruta användas för att överföra den avsedda mängden spädningsvätska till injektionsflaskan med Actilyse pulver.

Under aseptiska förhållanden ska innehållet i en injektionsflaska Actilyse pulver (10 mg, 20 mg eller 50 mg) lösas upp i vatten för injektionsvätskor (spädningsvätska) enligt nedanstående tabell, för att erhålla en slutlig koncentration av 1 mg alteplas/ml eller 2 mg alteplas/ml:

Actilyse injektionsflaska	10 mg	20 mg	50 mg
	Volym vatten för injektionsvätskor som skall tillsättas pulvret (ml):
Slutlig koncentration 1 mg alteplas/ml	10	20	50
2 mg alteplas/ml	5	10	25

Den rekonstituerade lösningen skall sedan administreras intravenöst. Den kan spädas ytterligare med steril natriumklorid, 9 mg/ml (0,9 %) lösning för injektionsvätskor, till en lägsta koncentration på 0,2 mg/ml. Spädning av den färdigberedda lösningen med sterilt vatten för injektionsvätskor eller med kolhydratlösningar för infusion, t ex glukos, rekommenderas inte. Actilyse skall ej blandas med andra läkemedel i samma infusionslösning (detta gäller även heparin).

För inkompatibiliteter, se avsnitt 6.2.

Den rekonstituerade vätskan är en klar och färglös till ljust gul lösning. Före administrering ska den inspekteras visuellt beträffande partiklar och färg.

Den rekonstituerade vätskan är endast avsedd för engångsbruk.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 173
D-55216 Ingelheim

Tyskland

11137

1990-05-04/2009-04-26

2015-04-27