b) Underhållsbehandling

När optimal dos har fastställts (dvs. den dos som innebär att en episod i allmänhet behandlas effektivt med en enhet), skall patienten hållas på denna dos och förbrukningen begränsas till högst fyra Actiq-enheter per dag.

Patienterna skall övervakas av vårdpersonal för att se till att den maximala förbrukningen på fyra Actiq-enheter per dag inte överskrids.

Dosjustering

Dosen vid underhållsbehandlingen med Actiq bör ökas om patienten behöver mer än en dos per episod av genombrottssmärta under flera på varandra följande episoder av genombrottssmärta. Vid dosjustering gäller samma principer som beskrivits ovan för titrering.

Om patienten upplever mer än fyra episoder av genombrottssmärta per dag bör doseringen av den långtidsverkande opioiden som används för långvarig smärta omprövas. Om doseringen av den långtidsverkande opioiden för långvarig smärta ökas kan det bli nödvändigt att ompröva vilken styrka av Actiq som behövs för att behandla patientens genombrottssmärta.

Det är absolut nödvändigt att vårdpersonal övervakar varje omtitrering av dosen av analgetika.

Utsättande av terapi

Actiq skall sättas ut omedelbart om patienten inte längre upplever episoder av genombrottssmärta. Behandlingen för den långvariga bakgrundssmärtan skall fortsättas enligt ordinationen. Om det är nödvändigt att sätta ut all opioidbehandling, måste patienten följas noga av läkaren då en gradvis nedåttitrering av opioiderna är nödvändig för att undvika risken för plötsliga abstinenssymptom.

Användning hos äldre patienter

Äldre patienter har visat sig vara känsligare för effekterna av intravenöst administrerat fentanyl. Dosen måste därför titreras särskilt noggrant hos dessa patienter. Hos äldre är eliminationen av fentanyl långsammare och den terminala halveringstiden i eliminationsfasen är förlängd, vilket kan ge ackumulering av den aktiva substansen och ökad risk för biverkningar.

Formella kliniska prövningar med Actiq har inte gjorts på äldre patienter. Man har dock observerat i kliniska prövningar att patienter över 65 år behöver lägre doser av Actiq för framgångsrik lindring av genombrottssmärta.

Användning hos patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion

Särskild försiktighet skall iakttas under titreringsprocessen hos patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion (se avsnitt 4.4).

Pediatrisk population

Ungdomar 16 år och uppåt:

Följ dosen för vuxna.

Barn 2-16 år:

Säkerhet och effekt för barn i åldern 2 till 16 år har inte fastställts. Det finns begränsad klinisk erfarenhet från användning av Actiq hos barn som redan står på underhållsbehandling med opioider (se avsnitt 5.1 och 5.2). Användning i denna patientpopulation rekommenderas därför inte.

Administreringssätt

Actiq är avsett för användning i munhålan och skall därför placeras i munnen mot kinden och sedan med hjälp av applikatorn föras runt i munnen för att maximera slemhinneexponeringen för läkemedlet. Patienten skall ”suga” på Actiq-enheten, inte tugga den, eftersom absorptionen av fentanyl via kindens slemhinna sker snabbt jämfört med systemisk absorption via mag-tarmkanalen. Patienter med muntorrhet kan använda vatten för att fukta munslemhinnan.

Actiq-enheten skall förbrukas under 15 minuter. Vid tecken på kraftiga opioida effekter innan dess att Actiq-enheten är förbrukad ska den omedelbart tas ut ur munnen och en sänkning av dosen bör övervägas vid fortsatt behandling.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Patienter utan underhållsbehandling med opioider eftersom det medför en ökad risk för andningsdepression.

Behandling av akut smärta annan än genombrottssmärta.

Samtidig användning av monoaminooxidas (MAO)-hämmare, eller användning inom 2 veckor efter avslutad behandling med MAO-hämmare.

Svår andningsdepression eller svår obstruktiv lungsjukdom.

Patienterna och deras vårdare måste upplysas om att Actiq innehåller en aktiv substans i en mängd som kan vara livshotande för barn. Dödsfall har rapporterats hos barn som oavsiktligt har fått i sig Actiq. Patienter och deras vårdare måste instrueras om att de skall förvara alla sugtabletter utom syn- och räckhåll för barn och att öppnade och oöppnade enheter skall kasseras enligt gällande anvisningar. För varje patient som behandlas utanför sjukhus bör en bedömning göras angående risken för att barn exponeras av misstag.

Läkemedlet får inte ges till patienter som inte behandlas med opioider som underhållsbehandling eftersom det finns en ökad risk för andningsdepression och död. Det är viktigt att underhållsbehandlingen med opioiden som används för behandling av patientens långvariga smärta är stabiliserad innan behandling med Actiq inleds och att patienten fortsätter med sin underhållsbehandling med opioiden under behandlingen med Actiq.

Tolerans och fysiskt och/eller psykologiskt beroende kan utvecklas vid upprepad administrering av opioider såsom fentanyl. Iatrogent missbruk efter terapeutisk användning av opioider är emellertid sällsynt. Risken bedöms som liten hos cancerpatienter med genombrottsmärta men kan vara högre hos patienter med substansmissbruk och alkoholberoende i anamnesen.

Alla patienter som behandlas med opioider kräver noggrann övervakning på tecken av missbruk och beroende.

Liksom för alla opioider är användning av Actiq förenad med en risk för kliniskt signifikant andningsdepression.

Särskild försiktighet skall iakttas vid titrering av Actiq hos patienter med icke allvarlig kronisk obstruktiv lungsjukdom eller annat medicinskt tillstånd som ökar risken för andningsdepression, eftersom även normala terapeutiska doser av Actiq kan sätta ned andningsreflexen till den grad att andningsstillestånd inträder.

Actiq skall ges med extrem försiktighet till patienter som kan vara särskilt känsliga för intrakraniella effekter av CO₂-retention, till exempel patienter med tecken på ökat intrakraniellt tryck eller nedsatt medvetandegrad. Opioider kan maskera det kliniska förloppet hos en patient med skallskada och skall endast användas när det är kliniskt motiverat.

Fentanyl kan ge upphov till bradykardi. Fentanyl bör användas med försiktighet till patienter med tidigare eller befintliga bradyarytmier.

Actiq skall dessutom ges med försiktighet till patienter med nedsatt lever- eller njurfunktion. Påverkan på läkemedlets farmakokinetik vid nedsatt lever- eller njurfunktion har inte studerats, men när det ges intravenöst har det visats att clearance för fentanyl är förändrat vid lever- och njursjukdom på grund av förändringar i metaboliskt clearance och plasmaproteiner. Efter administrering av Actiq kan nedsatt lever- och njurfunktion både öka biotillgängligheten hos fentanyl som svalts och minska systemiskt clearance, vilket kan leda till förstärkta och förlängda opioideffekter. Därför skall särskild försiktighet iakttas under titreringsprocessen hos patienter med måttligt svår eller allvarlig lever- eller njursjukdom.

Speciell försiktighet bör iakttas hos patienter med hypovolemi och hypotension.

Patienter med diabetes bör upplysas om att läkemedlet innehåller dextrater (dextrater består av 93% glukosmonohydrat och 7 % maltodextrin. Den totala glukosbelastingen per dos är ca 1,89 g).

Patienter med sällsynt, ärftlig fruktosintolerans, glukos-galaktosmalabsorption eller sukras-isomaltasinsufficiens bör inte ta detta läkemedel.

Normal munhygien rekommenderas för att minska potentiella skador på tänderna. Eftersom Actiq innehåller cirka 2 gram socker kan frekvent användning öka risken för karies. Muntorrhet som har samband med användning av opioidläkemedel kan bidra till att öka risken.

Försiktighet bör iakttas när Actiq administreras samtidigt med läkemedel som påverkar det serotonerga signalsubstanssystemet.

Ett eventuellt livshotande serotonergt syndrom kan uppkomma vid samtidig användning av serotonerga läkemedel som selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI) och selektiva serotonin noradrenalinåterupptagshämmare (SNRI), och med läkemedel som påverkar metabolismen av serotonin (t.ex. monoaminoxidashämmare [MAO hämmare]). Detta kan uppkomma med den rekommenderade dosen.

Serotonergt syndrom kan omfatta förändringar av mental status (t.ex. agitation, hallucinationer, koma), autonom instabilitet (t.ex. takykardi, instabilt blodtryck, hypertermi), neuromuskulära avvikelser (t.ex. hyperreflexi, inkoordination, stelhet) och/eller gastrointestinala symtom (t.ex. illamående, kräkningar, diarré).

Vid misstanke om serotonergt syndrom ska behandlingen med Actiq sättas ut.

Fentanyl metaboliseras av isoenzymet CYP3A4 i levern och tarmslemhinnan. Potenta hämmare av CYP3A4 såsom makrolidantibiotika, (t.ex. erytromycin), antimykotika av azoltyp (t.ex. ketokonazol, itrakonazol och flukonazol) och vissa proteashämmare (t.ex. ritonavir), kan öka biotillgängligheten hos svalt fentanyl och kan även minska systemiskt clearance, vilket kan leda till förstärkta eller förlängda opioideffekter. Liknande effekter kan ses efter samtidigt intag av grapefruktjuice, som man vet hämmar cytokrom CYP3A4. Därför rekommenderas försiktighet när fentanyl ges tillsammans med CYP3A4-hämmare.

Samtidig användning av medel som inducerar 3A4-aktivitet kan minska effekten av Actiq.

Samtidigt bruk av andra CNS-dämpande läkemedel, inklusive andra opioider, sedativa eller hypnotika, allmänanestetika, fentiaziner, lugnande medel, muskelrelaxantia, sederande antihistaminer och alkohol kan ge additiv dämpande effekt.

Samtidig användning av partiella opioidagonister/opioidantagonister (t.ex. buprenorfin, nalbufin, pentazocin) rekommenderas inte. Dessa har hög affinitet till opioidreceptorer med relativt låg egen aktivitet och motverkar därför delvis fentanyls analgetiska effekt och kan inducera abstinenssymtom hos opioidberoende patienter.

Samtidig administrering av fentanyl med ett serotonergt preparat t.ex.en selektiv serotoninåterupptagshämmare (SSRI), en selektiv serotonin - noradrenalinåterupptagshämmare (SNRI) eller en monoaminoxidashämmare (MAO-hämmare), kan öka risken för serotonergt syndrom, ett potentiellt livshotande tillstånd.

Graviditet

Adekvata data från behandling av gravida kvinnor med fentanyl saknas. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Opioidanalgetika kan ge neonatal andningsdepression. Vid långtidsbruk under graviditet finns risk för neonatala utsättningssymtom. Actiq skall användas under graviditet endast då det är absolut nödvändigt.

Fentanyl bör inte användas under förlossning eftersom det passerar över placenta och kan ge andningsdepression hos fostret. Placentaövergångskvoten är 0,44 (foster/moder-kvot 1,00/2,27).

Amning

Fentanyl passerar över i bröstmjölk och kan orsaka sedering och andningsdepression hos det ammade barnet. Fentanyl ska inte användas av ammande kvinnor och amning bör inte återupptas tidigast 5 dagar efter den sista administreringen av fentanyl.

Inga studier av effekterna hos Actiq på förmågan att framföra fordon och använda maskiner har utförts. Opioidanalgetika kan dock sätta ned den mentala och/eller fysiska förmåga som krävs för att utföra potentiellt farliga uppgifter (t.ex. köra bil eller använda maskiner). Patienter skall rekommenderas att inte köra bil eller använda maskiner om de upplever dåsighet, yrsel, dimsyn eller dubbelseende när de tar Actiq.

Typiska opioida biverkningar kan förväntas vid Actiq-behandling. Ofta upphör eller avtar intensiteten av dessa vid fortsatt användning av produkten när patienten har titrerats till lämplig dos. De allvarligaste biverkningarna är emellertid andningsdepression (som kan leda till apné eller andningsstillestånd), kardiovaskulär påverkan, hypotension och chock. Alla patienter bör följas med avseende på dessa symtom.

Reaktioner vid appliceringsstället, såsom tandköttsblödning, irritation, smärta och sår, har rapporterats efter användning.

Eftersom de kliniska prövningarna av Actiq var utformade för att utvärdera säkerhet och effekt vid behandling av genombrottssmärta, tog alla patienter samtidigt också opioider, såsom morfin i depot-beredning eller transdermalt fentanyl, för långvarig smärta. Det är därför inte möjligt att definitivt skilja ut effekterna av enbart Actiq.

Följande biverkningar har rapporterats med Actiq och/eller andra föreningar som innehåller fentanyl under kliniska studier och efter godkännandet för försäljning. Biverkningarna presenteras nedan indelade efter organsystem och frekvens i enlighet med MedDRA terminologin (frekvenserna definieras som: mycket vanliga ≥1/10, vanliga ≥1/100 till <1/10, mindre vanliga ≥1/1 000 till <1/100, ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data):

* Symtom på opiatabstinens såsom illamående, kräkning, diarré, ångest, frossa, tremor och svettning har setts vid transmukosalt fentanyl.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till:

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

Symtomen på överdosering av fentanyl förväntas likna de symptom som uppträder vid överdosering av intravenöst fentanyl och andra opioider. Dessa symptom kan härledas till de farmakologiska effekterna hos fentanyl, av vilka förändrat sinnestillstånd, medvetslöshet, koma, hjärtstillestånd, andningsdepression, andnöd, och andningssvikt är de allvarligaste signifikanta effekterna vilka i vissa fall har orsakat dödsfall.

Vid överdosering av en opioid vidtas följande åtgärder: Ta med hjälp av applikatorn omedelbart ut Actiq-enheten ur patientens mun, om den fortfarande är kvar där. Kontrollera att patientens luftvägar är öppna, stimulera patienten fysiskt och verbalt, bedöm medvetandegraden, liksom ventilations- och cirkulationsstatus, och sätt vid behov in assisterad ventilation (ventilationsstöd).

Vid behandling av överdos (oavsiktligt intag) hos en person som inte tidigare behandlats med någon opioid anläggs en intravenös kanyl för administrering av naloxon eller annan opioidantagonist efter kliniskt behov. Efter en överdos kan andningsdepressionens duration vara längre än effekterna av opioidantagonistens verkan (naloxons halveringstid varierar t.ex. mellan 30 och 81 minuter) och det kan därför bli nödvändigt med upprepad administrering. Läs produktresumén för den aktuella opioidantagonisten för närmare upplysningar.

Vid behandling av överdosering hos en patient som underhålls med opioider anläggs en intravenös kanyl. I vissa fall kan det vara motiverat med en användning av naloxon eller annan opioidantagonist, men sådan administrering är förenad med risk för akut abstinenssyndrom.

Trots att muskelrigiditet som påverkar andningen inte har iakttagits efter användning av Actiq, kan det förekomma i samband med behandling med fentanyl och andra opioider. Sådana tillstånd behandlas med assisterad ventilation, en opioidantagonist, eller, som sista alternativ, ett neuromuskulärt blockerande medel.

Farmakoterapeutisk grupp: Opioider, fenylpiperidinderivat, ATC-kod N02A B03.

Fentanyl, som är en ren opioidagonist, verkar primärt genom interaktion med my-opioida receptorer i hjärnan, ryggmärgen och glatt muskulatur. Den primära terapeutiska effekten är en påverkan på det centrala nervsystemet (CNS). Den kliniskt mest användbara farmakologiska effekten av interaktionen mellan fentanyl och my-opioida receptorer är analgesi. De analgetiska effekterna hos fentanyl är relaterade till läkemedlets koncentration i blodet, om vederbörlig hänsyn tas till fördröjningen i samband med läkemedlets väg in i och ut ur CNS (en process med en halveringstid på 3-5 minuter). Hos personer som inte tidigare behandlats med opioider uppnås analgesi vid blodkoncentrationer av den aktiva substansen på 1-2 ng/ml, medan blodkoncentrationer på 10-20 ng/ml förväntas ge kirurgisk anestesi och djup andningsdepression.

Hos patienter med långvarig cancersmärta som stod på stabila doser av regelbundet administrerade opioider för att kontrollera kronisk smärta, gav Actiq signifikant bättre lindring av genombrottssmärta jämfört med placebo 15, 30, 45, och 60 minuter efter administrering.

Till de sekundära effekterna hör en ökning av tonus och en minskning av kontraktionerna hos glatt muskulatur i mag-tarmkanalen, vilket leder till en förlängd passagetid i mag-tarmkanalen, och kan vara orsaken till opioidernas förstoppande effekt.

Medan opioider vanligen ökar tonus i glatt muskulatur i urinvägarna, tenderar den totala effekten att variera, och ger i vissa fall urinträngningar och i andra fall svårighet att urinera.

Alla opioida my-receptoragonister, inklusive fentanyl, ger dosberoende andningsdepression. Risken för andningsdepression är mindre hos patienter med smärta och hos patienter som får kronisk opioidterapi och utvecklar tolerans för andningsdepression och andra opioida effekter. Hos personer som inte utvecklat tolerans ses maximal effekt på andningen vanligen 15-30 minuter efter administrering av Actiq, och effekten kan kvarstå i flera timmar.

Ytterligare sekundära farmokologiska effekter inkluderar mios.

Pediatrisk population

Erfarenhet av Actiq hos barn under 16 år är begränsad. I en klinisk studie behandlades 15 (av 38) barn i åldrarna 5 till 15 år, och som redan stod på underhållsbehandling med opioider, för genombrottssmärta med Actiq. Studien var för liten för att kunna dra några slutsatser beträffande säkerhet och effekt i denna patientpopulation.

Allmän introduktion

Fentanyl är starkt lipofilt och kan absorberas mycket snabbt via munslemhinnan och långsammare via konventionell gastrointestinal tillförsel. Det genomgår hepatisk och intestinal första passage-metabolism och metaboliterna bidrar inte till den terapevtiska effekten hos fentanyl.

Absorption

Absorptionen av fentanyl från Actiq sker genom en kombination av dels, en snabb absorption från munslemhinnan, dels en långsammare absorption i mag-tarmkanalen av fentanyl som svalts. Cirka 25 % av den totala dosen av Actiq absorberas snabbt från munslemhinnan. Resterande 75 % av den totala dosen sväljs med saliven och absorberas sedan långsamt från mag-tarmkanalen. Cirka 1/3 av denna mängd (25 % av totaldosen) undgår hepatisk och intestinal första passage-elimination och blir systemiskt tillgänglig. Den absoluta biotillgängligheten är 50 % jämfört med intravenöst fentanyl, lika fördelad mellan snabb absorption i munslemhinnan och långsammare gastrointestinal absorption. C_max varierar mellan 0,39 och 2,51 ng/ml efter administrering av 200 - 1600 mg Actiq. Tiden till maximal plasmakoncentration (T_max) är 20 - 40 minuter efter påbörjat intag av Actiq-enheten (spridning 20 - 480 minuter).

Distribution

Data från djurstudier visar att fentanyl efter absorption distribueras snabbt till hjärna, hjärta, lungor, njurar och mjälte varefter en långsammare redistribution sker till muskler och fett. Plasmaproteinbindningen hos fentanyl är 80 - 85 %. Den huvudsakliga proteinbindningen sker till alfa-1-glykoprotein, men även albumin och lipoproteiner bidrar i viss grad. Den fria fraktionen av fentanyl ökar vid acidos. Den genomsnittliga distributionsvolymen vid steady state (V_ss) är 4 l/kg.

Metabolism

Fentanyl metaboliseras i levern och tarmslemhinnan till norfentanyl via isoenzymet CYP3A4. I djurstudier har norfentanyl visats vara farmakologiskt inaktivt. Mer än 90 % av den givna dosen elimineras genom biotransformation till N-dealkylerade och hydroxylerade inaktiva metaboliter.

Eliminering

Mindre än 7 % av dosen utsöndras oförändrat i urin, och endast cirka 1 % utsöndras oförändrat i feces. Metaboliterna utsöndras huvudsakligen i urin, medan utsöndringen i feces är av mindre betydelse. Totalt plasmaclearance av fentanyl är 0,5 l/timme/kg (spridning 0,3-0,7 l/timme/kg). Efter administrering av Actiq är den terminala halveringstiden i eliminationsfasen cirka 7 timmar.

Linjäritet/icke-linjäritet

Dosproportionalitet har visats för Actiq över det tillgängliga dosområdet (200 mikrogram– 1600 mikrogram).

Pediatrisk population

I en klinisk studie behandlades 15 barn i åldrarna 5‑15 år, som redan stod på underhållsbehandling med opioider, för genombrottssmärta med Actiq i dosområdet 200 mikrogram‑600 mikrogram. Värdena för area‑under-kurvan baserat på observerade koncentrationer var 2-faldigt högre hos yngre barn än hos ungdomar (5,25 jämfört med 2,65 ng.timme/ml) och 4-faldigt högre hos yngre barn jämfört med vuxna (5,25 jämfört med 1,20 ng.timme/ml). På en viktanpassad basis var clearance och distributionsvolym likartade i hela åldersgruppen.

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, genotoxicitet och karcinogenicitet visade inte några särskilda risker för människa.

I toxicitetsstudier som undersökte embryofetal utveckling hos råttor och kaniner sågs ingen missbildning eller onormal utveckling som kunde härledas till preparatet när det administrerades under organogenesen.

I en studie av fertilitet och tidig embryonal utveckling hos råttor sågs en effekt överförd av handjuren vid höga doser (300 mikrogram/kg/dag subkutant) som var förenlig med fentanyls sedativa effekt i djurförsök.

I studier av pre- och postnatala utvecklingen hos råttor blev avkommans överlevnad signifikant reducerad vid doser som orsakar allvarlig toxicitet hos mödrarna. Övriga fynd efter administrering av doser som är toxiska för mödrarna, till F1-avkomman var hämmad fysisk utveckling, sensoriska funktioner, reflexer och beteende. Dessa effekter kan antingen vara indirekta effekter som beror på förändringar i honans omvårdnad och/eller nedsatt amningsförmåga eller en direkt effekt av fentanyl på avkomman.

Karcinogenicitetsstudier (26 veckor dermalt alternativ bioassay hos Tg.AC-transgena möss, två års subkutan karcinogenicitetsstudie på råttor) med fentanyl visade inga fynd med onkogen potential. Bedömning av bilder av hjärnan från karcinogenicitetsstudien på råttor visade hjärnlesioner på djur som fått höga doser av fentanylcitrat. Relevansen av dessa fynd för människor är okänd.

Sugtablett:

Hydrerade dextrater (innehållande glukos)

Citronsyra, vattenfri

Dinatriumfosfat, vattenfritt

Artificiellt bärsmakämne (maltodextrin, propylenglykol, artificiella smakämnen och trietylcitrat)

Magnesiumstearat

Ätligt bindemedel som används till att fästa sugtabletten vid applikatorn:

Modifierad majsbaserad livsmedelsstärkelse (E 1450)

Florsocker (sackaros och majsstärkelse)

Vatten, renat

Märkbläck:

Avjoniserat vatten

Avparaffinerat vitt shellack

Propylenglykol

Briljantblått (E 133)

Ej relevant.

3 år.

Förvaras vid högst 30^C.

Varje doseringsenhet av Actiq är förpackad i en värmeförseglad blisterförpackning bestående av ett lock av pappers- och folielaminat, och en termoformad blister av PVC/Aclar. Actiq levereras i kartonger om 3, 6, 15 eller 30 separata enheter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Sugtabletter med kvarvarande aktiv substans får inte kastas i soporna. Ej använt läkemedel och avfall skall kasseras enligt gällande anvisningar.

TEVA Pharma B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Nederländerna

Actiq 200 mikrogram komprimerad sugtablett med applikator: 17170

Actiq 400 mikrogram komprimerad sugtablett med applikator: 17171

Actiq 600 mikrogram komprimerad sugtablett med applikator: 17172

Actiq 800 mikrogram komprimerad sugtablett med applikator: 17173

Actiq 1200 mikrogram komprimerad sugtablett med applikator: 17174

Actiq 1600 mikrogram komprimerad sugtablett med applikator: 17175

Datum för det första godkännandet: 19 oktober 2001

Datum för den senaste förnyelsen: 8 oktober 2010

2016-08-29