Alprazolam Krka

Document: Alprazolam Krka prolonged-release tablet SmPC change

Läkemedelsverket 2014-10-02

PRODUKTRESUMÉ

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Alprazolam Krka 0,5 mg depottabletter

Alprazolam Krka 1 mg depottabletter

Alprazolam Krka 2 mg depottabletter

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje depottablett innehåller 0,5 mg alprazolam.

Varje depottablett innehåller 1 mg alprazolam.

Varje depottablett innehåller 2 mg alprazolam.

Hjälpämne med känd effekt:

	0,5 mg tablett	1 mg tablett	2 mg tablett
Laktos	183,74 mg	183,69 mg	182,93 mg

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Depottablett.

0.5 mg: grön-gul, rund, lätt bikonvex.

1 mg: vit, rund, lätt bikonvex.

2 mg: ljusblå, rund, lätt bikonvex.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Panikångest
Symtomatisk behandling av ångest

Alprazolam är endast indicerad om ångesten är svår, handikappande eller orsakar patienten stora obehag.

4.2 Dosering och administreringssätt

Dosering

Symtomatisk behandling av ångest:Initial dos är 0,5 mg en gång dagligen, individuellt anpassat. Som underhållsdos ges 0,5-3 mg per dag fördelat på 1-2 doser.

Till äldre patienter, patienter med nedsatt lever- eller njurfunktion och patienter som är känsliga för den sedativa effekten av produkten, ges initial dos samt underhållsdos om 0,5-1 mg dagligen. Dosen kan gradvis ökas vid behov.

Panikångest:Initialt ges 0,5-1 mg vid sänggåendet. Dosen anpassas individuellt och kan höjas med maximalt 1 mg var 3:e-4:e dag. Som underhållsdos ges 3 mg per dag upp till maximalt 6 mg per dag fördelat på två doser. I vissa fall, kan dosen ökas upp till 10 mg per dag, administrerat i uppdelade doser.

Behandlingstid:Behandlingstiden ska vara så kort som möjligt. Patientens status bör omvärderas regelbundet, och behovet av ytterligare behandling bör utvärderas, särskilt för asymtomatiska patienter. Behandlingstiden bör inte överstiga 8-12 veckor, inklusive nedtrappning.

Forskningsdata stödjer en sex månader lång behandling med alprazolam för ångest och upp till åtta månaders behandling för panikångest.

Utsättning av behandling:Dosen ska minskas gradvis. Det är rekommenderat att nedtrappningen av den dagliga dosen alprazolam inte överstiger 0,5 mg per vecka. Hos vissa patienter kan dosen behöva minskas ännu mer gradvis.

Pediatrisk population:Säkerhet och effekt för alprazolam har inte fastställts för barn och ungdomar under 18 år; användning av alprazolam rekommenderas därför inte.

Administreringssätt

Alprazolam Krka har genom sin beredningsform en förlängd absorptionstid (5-11 timmar). Tabletten ska, på grund av beredningsformen, sväljas hel och får inte delas eller krossas.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot det aktiva innehållsämnet, andra bensodiazepiner eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1
Myastenia gravis
Svår respiratorisk insufficiens
Svårt sömnapnésyndrom
Svår leverinsufficiens

4.4 Varningar och försiktighet

Tolerans

En viss förlust av den hypnotiska effekten av bensodiazepiner kan utvecklas efter några veckors upprepad användning.

Beroende

Kronisk användning av bensodiazepiner kan leda till utveckling av fysiskt och psykiskt beroende av dessa produkter. Beroenderisken ökar allteftersom dosen och behandlingstiden ökar; det finns också en större risk hos patienter som varit alkohol- eller läkemedelsmissbrukare. Läkemedelsberoende kan uppkomma vid terapeutiska doser och/eller hos patienter som inte har individuella riskfaktorer. Det finns en ökad risk för läkemedelsberoende vid samtidig användning av flera bensodiazepiner oavsett ångestdämpande eller sömngivande indikation. Fall av missbruk har rapporterats.

Då ett fysiskt beroende har utvecklats, kommer ett abrupt avslut av behandlingen åtföljas av abstinenssymptom. Dessa kan bestå av huvudvärk, muskelsmärta, mycket svår oro, spänning, rastlöshet, förvirring och irritation. I allvarliga fall kan följande symptom uppträda: overklighetskänsla, depersonalisation, hyperakusi, domningar och stickningar i extremiteterna, överkänslighet mot ljus, ljud och fysisk kontakt, hallucinationer eller epileptiska anfall. Abstinenssymptomen kan uppträda flera dagar efter avslutad behandling.

Reboundfenomen såsom oro

Ett övergående syndrom där de symptom som föranledde behandling med en bensodiazepin återkommer i förstärkt form kan inträffa vid utsättande av behandling. Det kan åtföljas av andra symtom såsom humörsvängningar, oro eller sömnstörningar och rastlöshet. Eftersom risken för utsättningsreaktioner/återfallssymptom är större efter snabb dosreduktion eller abrupt utsättning av behandlingen rekommenderas att dosen reduceras gradvis (nedtrappning).

Behandlingstid

Behandlingstiden bör vara så kort som möjligt (se avsnitt 4.2) beroende på indikation. Men om oro och spänning förekommer bör inte behandlingstiden överstiga 8-12 veckor, inklusive utfasningsprocessen med gradvis dosminskning. Förlängning av behandlingstiden utöver detta bör inte ske utan omvärdering av situationen.

Det kan vara lämpligt att i början av behandlingen informera patienten om att behandlingstiden är begränsad och att tydligt förklara hur dosen gradvis kommer sänkas. Förutom detta är det viktigt att upplysa patienten om risken för reboundsymptom och därigenom minska risken för oro över sådana symtom ifall de skulle uppträda under tiden behandlingen avslutas. Vid användning av bensodiazepiner med kort halveringstid, finns det indikationer om att utsättningssymtom kan uppkomma inom dosintervallet, särskilt vid användning av höga doser. När bensodiazepiner med lång halveringstid används, är det viktigt att varna för att byta till bensodiazepiner med kort halveringstid på grund av de utsättningssymtom som kan uppkomma.

Psykiska och paradoxala reaktioner

Reaktioner som rastlöshet, agitation, irritabilitet, aggressivitet, vanföreställningar, raseriutbrott, mardrömmar, hallucinationer, psykoser, olämpligt beteende och andra beteendestörningar är kända vid användning av bensodiazepiner. Om dessa uppkommer, ska behandlingen sättas ut. De uppkommer oftare hos barn och äldre patienter.

Amnesi

Bensodiazepiner kan framkalla anterograd amnesi. Detta tillstånd uppstår oftast flera timmar efter att läkemedlet har intagits. (Se även avsnitt 4.8).

Särskilda patientgrupper

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för alprazolam har inte fastställts för barn och ungdomar under 18 år; användning av alprazolam rekommenderas därför inte.

Nedsatt njur- eller leverfunktion

Försiktighet rekommenderas vid behandling av patienter med nedsatt njurfunktion eller mild till måttlig leverinsufficiens (se avsnitt 4.2). Bensodiazepiner är kontraindicerade för behandling av patienter med svåra leversjukdomar eftersom bensodiazepiner kan främja utveckling av encefalopati.

Äldre patienter

Det rekommenderas att principen att använda den lägsta effektiva dosen bör följas hos äldre och/eller försvagade patienter för att förhindra ataxi eller översedering (se avsnitt 4.2). Alprazolam bör användas med försiktighet hos äldre patienter på grund av risken för fall till följd av alprazolams muskelavslappnande effekter.

Patienter med djup depression

Hos patienter som uppvisar djup depression eller ångest associerat med depression bör bensodiazepiner och bensodiazepinliknande substanser inte användas som enda behandling mot depression då de kan utlösa eller öka risken för självmord. Alprazolam bör därför användas med försiktighet och den förskrivna mängden bör vara begränsad till patienter med tecken och symtom på depressiva sjukdomar eller självmordstendenser.

Patienter med panikångest

Panikångest har funnits vara associerat med primär och sekundär depression samt en ökad rapportering av suicidalitet hos obehandlade patienter. Höga doser av alprazolam, som behandling av panikångest, bör därför användas med samma försiktighet som andra psykofarmaka hos depressiva patienter eller patienter där det finns skäl att misstänka självmordstankar.

Hos patienter med kronisk respiratorisk insufficiens ska lägre dos användas med tanke på risken för andningsdepression.

Bensodiazepiner är inte effektiva vid primär behandling av psykoser.

I ett fåtal fall rapporterades om maniska episoder hos patienter med latent depression.

På grund av möjliga antikolinerga biverkningar ska bensodiazepiner användas med stor försiktighet hos patienter med akut trångvinkelglaukom eller hos de patienter som kan vara predisponerande för detta.

Bensodiazepiner ska också användas med största försiktighet hos patienter med alkohol- och läkemedelsmissbruk i anamnesen (se avsnitt 4.5).

Särskilda varningar rörande hjälpämnena

Alprazolam Krka innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte ta detta läkemedel; galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Farmakodynamiska interaktioner

Psykofarmaka

Försiktighet ska iakttas vid samtidig behandling med andra psykofarmaka. En förstärkt CNS-depressiv effekt kan uppträda vid samtidigt intag av psykofarmaka såsom antipsykotika (neuroleptika), hypnotika, sedativa, vissa antidepressiva substanser, opioider, antiepileptika och sedativa H1-antihistaminer.

Särskild försiktighet bör iakttas med läkemedel vilka kan ge upphov till andningsdepression såsom opioider (analgetika, antitussiva medel, substitutionsbehandling), särskilt hos äldre. Vid intag av tabletterna i kombination med opioider kan potentiering av eufori emellertid uppkomma, vilket kan leda till ökat psykiskt beroende.

Alkohol

Kombination med alkohol potentierar den sedativa effekten av alprazolam. Detta kommer att påverka patienternas körförmåga och användning av maskiner. Intag av alkohol rekommenderas inte under behandling med alprazolam.

Klozapin

Det finns en ökad risk för andnings- och/eller hjärtstillestånd tillsammans med klozapin.

Muskelrelaxantia

När alprazolam används samtidigt med ett muskelavslappnande medel kan den muskelrelaxerande effekten (fallrisk) öka, särskilt i början av behandlingen med alprazolam.

Farmakokinetiska interaktioner

Farmakokinetiska interaktioner kan förekomma då alprazolam administreras tillsammans med läkemedel som hämmar leverenzym CYP3A4 vilket gör att nivåerna av alprazolam i plasma ökar.

CYP3A4-hämmare

Antimykotika: Samtidig användning av itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol och andra medel av azoltyp mot svampinfektioner (potenta CYP3A4-hämmare) rekommenderas inte.

Särskild försiktighet ska iakttas och en väsentlig dosreduktion bör övervägas vid samtidig användning med CYP3A4-hämmare såsom HIV-proteashämmare, fluoxetin, dextropropoxifen, p-piller, sertralin, diltiazem eller makrolidantibiotika som erytromycin, klaritromycin, telitromycin och troleandomycin.

Itrakonazol, en potent CYP3A4-hämmare, ökar AUC och förlänger eliminationshalveringstiden för alprazolam. I en studie där friska frivilliga fick itrakonazol 200 mg/dag samt 0,8 mg alprazolam ökade AUC två till tre gånger och eliminationshalveringstiden förlängdes till cirka 40 timmar. Förändringar har också setts i alprazolams effekter på psykomotorisk funktion. Itrakonazol kan förstärka alprazolams CNS-dämpande effekter och utsättning av itrakonazol kan minska den terapeutiska effekten av alprazolam.

Nefazodon, fluvoxamin och cimetidin: Försiktighet ska iakttas vid samtidig användning av dessa läkemedel (CYP3A4-hämmare) och alprazolam, och en eventuell dosminskning av alprazolam bör övervägas.

Nefazodon hämmar den CYP3A4-medierade oxideringen av alprazolam, vilket fördubblar plasmakoncentrationen av alprazolam och en risk för ökade CNS-effekter. Vid kombinationsbehandling är det därför rekommenderat att alprazolamdosen halveras.

Behandling med fluvoxamin förlänger halveringstiden av alprazolam från 20 timmar till 34 timmar och fördubblar plasmakoncentrationen av alprazolam. Vid kombinationsbehandling är det därför rekommenderat att alprazolamdosen halveras.

Cimetidin minskar clearance av alprazolam vilket eventuellt kan förstärka effekten. Interaktionens kliniska betydelse är ännu inte fastställd.

CYP3A4-inducerare

Patienter som tar CYP3A4-inducerare som rifampicin, fenytoin, karbamazepin eller Johannesört kan få minskad effekt av alprazolam. Plasmakoncentrationerna av alprazolam i elimineringsfasen är beroende av metabolisering av vissa leverenzymer (särskilt CYP3A4) och minskar av läkemedel som inducerar dessa enzymer. När behandling med Johannesört eller annan behandling med CYP3A4-inducerare plötsligt avslutas, kan symtom på alprazolamöverdosering uppkomma.

Effekten av alprazolam på farmakokinetiken av andra läkemedel

Digoxin

Ökade digoxinkoncentrationer i plasma har rapporterats vid samtidig användning av 1 mg alprazolam dagligen, särskilt hos äldre. Patienter som samtidigt får alprazolam och digoxin ska därför noggrant övervakas för tecken och symptom på digoxintoxicitet.

Imipramin och desipramin

Samtidig administrering av alprazolam (i doser upp till 4 mg per dag) med imipramin och desipramin har rapporterats orsaka31 % respektive 20 % högre plasmakoncentrationer av dessa substanser. Interaktionens kliniska betydelse är ännu inte fastställd.

Warfarin

Någon effekt på protrombintider och plasmakoncentrationer av warfarin kunde inte bestämmas.

Ingen interaktion har hittats med propranolol eller disulfiram.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Om Alprazolam Krka förskrivs till en kvinna i barnafödande ålder bör kvinnan informeras att hon bör uppsöka sin läkare för eventuellt utsättande av läkemedlet om hon planerar att bli gravid eller misstänker att hon är gravid.

En stor mängd data, baserade på kohortstudier, indikerar att exponering för bensodiazepiner under första trimestern inte är associerat med någon riskökning för allvarliga missbildningar. Några tidiga epidemiologiska case-control studier har dock visat på en ökad risk för gomspalt. Data indikerade att risken att få ett barn med gomspalt efter att modern exponerats för bensodiazepiner är mindre än 2/1000 jämfört med förekomsten av sådana missbildningar på ungefär 1/1000 i den allmänna populationen.

Högdosbehandling med bensodiazepiner, under graviditetens andra och/eller tredje trimester, har visat på en minskning av aktiva fosterrörelser och en variabilitet i hjärtrytm hos fostret.

Då behandling under graviditetens senare del behöver genomföras på grund av medicinska skäl kan ”floppy infant syndrome” såsom axial hypotoni och problem med sugförmågan, vilket kan leda till att en försämrad viktuppgång, observeras även vid låga doser. Dessa tecken är reversibla men kan vara från 1 upp till 3 veckor, beroende på produktens halveringstid. Vid höga doser kan respiratorisk depression eller apné och hypotermi förekomma hos nyfödda.

Dessutom kan neonatala abstinensbesvär med hyperexitabilitet, oro och tremor observeras några dagar efter födseln även om ”floppy infant sydrome” inte har observerats. Uppkomsten av utsättningssymtom efter födseln beror på substansens halveringstid.

Sammanfattningsvis kan användande av alprazolam under graviditet övervägas, om terapeutisk indikation och dosering respekteras strikt.

Om behandling med alprazolam är nödvändig under graviditetens senare del bör höga doser undvikas och abstinensbesvär och/eller ”floppy infant syndrome” hosnyfödda monitoreras.

Amning

Alprazolam utsöndras i bröstmjölk i små mängder. Alprazolam rekommenderas emellertid inte under amning.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Alprazolam har stor påverkan på förmågan att köra bil och använda maskiner. Sedering, amnesi, nedsatt koncentrationsförmåga och försämrad muskelfunktion kan påverka förmågan att köra bil och använda maskiner negativt. Vid otillräcklig sömnlängd ökar sannolikheten att uppmärksamhetsgraden sänks.

Patienter ska varnas för dessa risker och rådas att inte köra bil eller använda maskiner under behandling. Dessa effekter potentieras av alkohol (se avsnitt 4.5).

4.8 Biverkningar

Den vanligaste biverkningen associerad med bensodiazepiner är den sedativa effekten, som kan vara associerad med ataxi, koordinationsstörningar och förvirring. Känslighet för dessa effekter är individuell. Effekterna är dosberoende och minskar när dosen minskar. Äldre är särskilt känsliga för den sedativa effekten. Den sedativa och koordinationsförsämrande effekten av bensodiazepiner är mest intensiv i början av behandlingen, och tolerans mot dessa effekter utvecklas under fortsatt användning.

Biverkningsfrekvensen anges enligt följande indelning:

Mycket vanliga (≥1/10)

Vanliga (≥1/100, <1/10)

Mindre vanliga (≥1/1000, <1/100)

Sällsynta (≥1/10 000, <1/1000)

Mycket sällsynta (<1/10 000)

Okänd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)

	Mycket vanliga	Vanliga	Mindre vanliga	Sällsynta	Okänd frekvens
Endokrina systemet			Hyperprolaktinemi
Metabolism och nutrition		Minskad aptit	Anorexi	Aptitstimulering
Psykiska störningar		Förvirring, depression (se avsnitt nedan), akatisi	Hallucinationer, raseri, aggressivt beteende, fientligt beteende, oro, agitation, förändringar i libido, sömnlöshet, onormala tankar, nervositet, stimulering	Psykiska och paradoxala reaktioner och beroende (se avsnitt nedan)
Centrala och perifera nervsystemet	Sedering, dåsighet	Ataxi, koordinationssvårigheter, försämrad minnesförmåga, sluddrigt tal, koncentrationssvårigheter, yrsel, huvudvärk, berusningskänsla	Amnesi (se avsnitt nedan), dystoni, tremor	Bortdomning, minskad vakenhet	Autonoma manifestationer
Ögon		Dimsyn	Dubbelseende
Hjärtat		Takykardi, palpitationer
Blodkärl				Hypotoni
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum		Nästäppa
Magtarmkanalen		Gastrointestinala symptom (förstoppning, illamående diarré, muntorrhet, ökad salivbildning, dysfagi)	Kräkningar
Lever och gallvägar			Ikterus, onormal leverfunktion		Hepatit
Hud och subkutan vävnad		Allergisk dermatit	Dermatit, klåda	Hudreaktioner	Angioödem
Muskuloskeletala systemet och bindväv			Muskuloskeletal svaghet
Njurar och urinvägar			Inkontinens, urinretention
Reproduktionsorgan och bröstkörtel			Sexuell dysfunktion, menstruella oregelbundenheter
Allmänna symtom		Trötthet, orkeslöshet, irritabilitet			Perifert ödem
Undersökningar			Viktändring, ökning av intraokulärt tryck

Amnesi

Anterograd amnesi kan uppkomma även vid terapeutiska doser och risken ökar med högre doser. Amnesi kan följas av olämpligt beteende (se även avsnitt 4.4).

Depression

Hos känsliga individer kan tidigare oupptäckt depression bli tydlig under användning av bensodiazepiner.

Beroende

Användning (även vid terapeutiska doser) kan leda till utveckling av fysiskt beroende: utsättning av behandlingen kan leda till utsättningssymtom eller reboundfenomen. Psykiskt beroende kan uppkomma. Fall av missbruk har rapporterats (se även avsnitt 4.4).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
www.lakemedelsverket.se

4.9 Överdosering

Allmän information om toxicitet

Liksom med andra bensodiazepiner torde överdosering inte utgöra någon livsfara såvida det inte kombineras med andra CNS-dämpande läkemedel (inklusive alkohol). Vid hantering av överdosering med alla slags läkemedel ska man tänka på att flera preparat kan ha tagits. Behandling ska anpassas efter detta.

Symptom

Överdosering av bensodiazepiner visar sig ofta som olika grader av sänkning av aktiviteten i det centrala nervsystemet, vilka varierar från dåsighet till koma. I lindriga fall inkluderar symtomen dåsighet, förvirring och letargi, i mer grava fall kan symtomen bestå av ataxi, hypotoni, hypotension, respiratorisk depression, i sällsynta fall koma och i mycket sällsynta fall död.

Behandling

Efter en överdos av bensodiazepiner via oral administrering bör kräkning framkallas (inom en timme) om patienten är vid medvetande, eller via ventrikelsköljning samtidigt som man skyddar luftvägarna om patienten är medvetslös. Om tömning av magsäcken inte ger någon förbättring bör aktivt kol tillföras för att reducera absorptionen. Särskild uppmärksamhet bör ges åt respiratoriska och kardiovaskulära funktioner vid intensivvård. Forcerad diures eller hemodialys under lång tid har inget värde.

Flumazenil kan vara användbart som antidot.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Bensodiazepinderivat, ATC-kod: N05BA12

Liksom andra bensodiazepiner har alprazolam hög affinitet till bindningsstället för bensodiazepin i hjärnan. Det underlättar gamma-aminobutyrsyrans neurotransmittorhämmande verkan, vilken medierar både pre- och postsynaptisk hämning i det centrala nervsystemet (CNS).

Alprazolam är ett anxiolytiskt läkemedel. Liksom andra bensodiazepiner har alprazolam sedativa, hypnotiska, muskelförsvagande och antikonvulsiva egenskaper förutom de anxiolytiska egenskaperna.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Efter oral tillförsel är biotillgängligheten 80 % eller högre. Maximala plasmanivåer nås efter 5-11 timmar efter oral tillförsel av Alprazolam Krka depottabletter.

Distribution

Efter tillförsel av en enkeldos är plasmanivåerna direkt proportionella till den administrerade dosen. In vitro är 70 % av alprazolam bundet till serumproteiner.

Biotransformation

De viktigaste metaboliterna av alprazolam som återfinns i urinen är alfahydroxi-alprazolam och ett bensofenonderivat. De huvudsakliga metaboliterna i plasma är alfahydroxi-alprazolam och 4-hydroxi-alprazolam. Alprazolam är till största delen metaboliserat av CYP3A4.

Bensodiazepinderivatet är praktiskt taget inaktivt. Den biologiska aktiviteten av alfahydroxi-alprazolam är jämförbar med den för alprazolam, medan 4-hydroxi-alprazolam är cirka 10 gånger mindre aktiv.

Plasmanivåerna av dessa metaboliter är låg. Deras halveringstid verkar vara av samma storleksgrad som den för alprazolam. Därför utgör metaboliterna endast ett begränsat bidrag till den biologiska aktiviteten av alprazolam.

Elimination

Den genomsnittliga halveringstiden för alprazolam är mellan 12 och 15 timmar. Alprazolam och dess metaboliter utsöndras främst via urinen.

Äldre

Hos äldre män kan den genomsnittliga elimineringshalveringstiden bli förlängd (cirka 16 timmar).

Nedsatt njurfunktion

Den genomsnittliga elimineringshalveringstiden ökar vid nedsatt njurfunktion (cirka 19 timmar).

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Hos råttor som gavs alprazolam under 24 månader sågs en tydlig tendens till dosrelaterad ökning i antalet katarakter och vaskularisering i hornhinnan hos honor respektive hanar.

I en upprepad dostoxicitetsstudie (12 månader) med höga doser peroralt observerades kramper hos hundar, där vissa var dödliga. Relevansen för människa är inte klarlagd.

Det fanns inga bevis för karcinogen risk i karcinogenicitetsstudier som utförts på råttor i doser om upp till 30 mg/kg/dag (150 gånger den maximala dagliga dosen för människa på 10 mg/dag) och på möss i doser om upp till 10 mg/kg/dag (50 gånger den maximala dagliga dosen för människa).

Alprazolam givet till råtta och kanin i höga doser orsakade förlossningsskador och fosterdöd.

Alprazolam var inte mutagent i mikronukleus test på råtta i doser om upp till 100 mg/kg, vilket är 500 gånger den maximala rekommenderade dagliga dosen för människa på 10 mg/dag. Alprazolam var inte heller mutagen in vitro.

Alprazolam orsakade ingen försämring i fertilitet hos råttor i doser om upp till 5 mg/kg/dag, vilket är 25 gånger den maximala rekommenderade dagliga dosen för människa.

Prenatal exponering av bensodiazepiner hos mus och råtta, däribland alprazolam, har förknippats med beteendeförändringar hos avkomman. Den möjliga signifikansen av dessa förändringar för människa är oklar.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Varje depottablett 0,5 mg innehåller:

Laktosmonohydrat

Hypromellos

Magnesiumstearat

Indigokarmin (E132)

Kinolingult (E104)

Varje depottablett 1 mg innehåller:

Laktosmonohydrat

Hypromellos

Magnesiumstearat

Varje depottablett 2 mg innehåller:

Laktosmonohydrat

Hypromellos

Magnesiumstearat

Indigokarmin (E132)

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

4 år

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Blister (Al/Al): 20, 30, 60, 100 och 100x1 depottabletter

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

KRKA Sverige AB, Göta Ark 175, 118 72 Stockholm, Sverige

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

0,5 mg:24254

1 mg:24255

2 mg:25256

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 2009-12-16

Datum för den senaste förnyelsen: 2014-12-16

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2014-10-02