Alprazolam Orion
PRODUKTRESUMÉ
1. LÄKEMEDLETS NAMN
Alprazolam Orion 0,25 mg tabletter.
Alprazolam Orion 0,5 mg tabletter.
Alprazolam Orion 1 mg tabletter.
2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
Varje tablett innehåller 0,25 mg, 0,5 mg och 1 mg alprazolam.
Hjälpämnen med känd effekt:
Alprazolam Orion 0,25 mg: laktos 85,7 mg per tablett.
Alprazolam Orion 0,5 mg: laktos 85,5 mg per tablett.
Alprazolam Orion 1 mg: laktos 171,0 mg per tablett.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
3. LÄKEMEDELSFORM
Tablett.
0,25 mg tablett
Vit eller nästan vit, odragerad, oval, skårad tablett, präglad med ORN51, storlek 9 x 6 mm.
0,5 mg tablett
Vit eller nästan vit, odragerad, oval, skårad tablett, präglad med ORN52, storlek 9 x 6 mm.
1 mg tablett
Vit eller nästan vit, odragerad, platt, rund, fasade kanter, skårad tablett, präglad med ORN50, Ø 9 mm.
Delskåran är endast avsedd för att underlätta delning för att underlätta sväljning och inte för att dela upp i lika stora delar.
4. KLINISKA UPPGIFTER
4.1 Terapeutiska indikationer
-
Panikångest
-
Symptomatisk behandling av ångest.
Alprazolam är endast indicerad om ångesten är svår, handikappande eller orsakar patienten stort obehag.
4.2 Dosering och administreringssätt
Dosering
Symptomatisk behandling av ångest
Den initiala dosen är 0,25 till 0,5 mg tre gånger dagligen, dosen bör justeras individuellt. Underhållsdosen är 0,5 till 3 mg dagligen i uppdelade doser.
Äldre patienter; patienter med nedsatt lever- och njurfunktion och patienter känsliga för produktens sederande effekt: Startdos och underhållsdosen är 0,25 mg 2 till 3 gånger dagligen. Dosen kan höjas gradvis vid behov.
Panikångest
Initialadosen är 0,5 till 1 mg vid sänggåendet. Doseringen bör vara individuellt anpassad och kan höjas med maximalt 1 mg var tredje eller fjärde dag. Underhållsdosen är maximalt 3 mg dagligen upp till maximalt 6 mg dagligen fördelat på 3 till 4 doser. I vissa fall, kan dosen höjas upp till 10 mg dagligen administrerat i uppdelade doser.
Äldre patienter; patienter med nedsatt lever- och njurfunktion och patienter känsliga för substansens sederande effekt: Startdos och underhållsdos är 0,25 mg 2 till 3 gånger dagligen. Dosen kan höjas gradvis vid behov. Maximaldosen är 4,5 mg dagligen i uppdelade doser.
Behandlingslängd
Behandlingen bör vara så kort som möjligt. Patientens tillstånd bör utvärderas regelbundet och behovet av fortsatt behandling bör evalueras, speciellt i de fall där patienten är symptomfri. Den sammanlagda behandlingstiden bör inte överskrida 8 till 12 veckor, inklusive den gradvisa nedtrappningen.
Studiedata stödjer en behandlingstid på sex månader vid ångest och upp till åtta månader vid panikångest.
Behandlingens avslutande
Dosen bör minskas gradvis. Den dagliga dosen av alprazolam bör minskas med högst 0,5 mg var tredje dag. Hos vissa patienter kan det vara nödvändigt att minska dosen i ännu långsammare takt.
Pediatrisk population
Alprazolam bör inte användas av patienter under 18 år.Säkerheten och effekten för alprazolam hos patienter under 18 år har inte fastställts.
4.3 Kontraindikationer
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt
6.1
- myastenia gravis
-
svår respiratorisk insufficiens
-
svår sömnapné
-
svår leverinsufficiens
4.4 Varningar och försiktighet
Tolerans
Den hypnotiska effekten av alprazolam kan minska vid flera veckors upprepad användning.
Beroende
Kronisk användning av bensodiazepiner kan resultera i utveckling av fysiskt och psykiskt beroende. Risken för beroende ökar med ökad dos och behandlingslängd. Risken är även högre hos patienter med tidigare känt läkemedels, narkotika och alkoholmissbruk. Läkemedelsberoende kan förekomma vid terapeutiska doser och/eller hos patienter utan individuella riskfaktorer. Det finns en ökad risk för läkemedelsberoende vid kombinerat bruk av flera bensodiazepiner oavsett den anxiolytiska eller hypnotiska indikationen. Fall av missbruk har rapporterats. Vid fysiskt beroende, ger avbrytandet av behandlingen abstinensbesvär. Abstinensbesvär kan inkludera huvudvärk och muskelsmärta, kraftig ångest och spänning, sömnrubbningar, rastlöshet, förvirring och irritation. I svåra fall: avpersonifiering, ändrad insikt, hyperakusi, domningar och stickande känsla i ben och armar, överkänslighet mot ljus, ljud och beröring, hallucinationer och kramper. Abstinenssymtomen kan uppkomma flera dagar efter att behandlingen har avslutats.
Återfallsångest och spänning
Vid avslutad behandling kan de symptom som föranledde behandling med en bensodiazepin (eller en bensodiazepinliknande substans) från början, återkomma tillfälligt i ännu större intensitet än tidigare (rebound symtom). Möjliga rebound symtom är humörsvängningar, sömnlöshet och rastlöshet. Eftersom risken för abstinenssymtom/rebound symtom ökar efter snabb dosreduktion eller abrupt avbrytande av behandling, är gradvis minskning av dosen (nedtrappning) rekommenderat.
Behandlingslängd
Behandlingslängden bör vara så kort som möjligt (se avsnitt 4.2) beroende på indikationen. Vid behandling av ångesttillstånd och spänning är den maximala behandlingstiden 8 till12 veckor inklusive utfasningsperioden. Behandlingsperioden kan förlängas efter en omprövning av patientens tillstånd.
Det kan vara viktigt för läkaren att informera patienten redan vid behandlingens start om att behandlingstiden är begränsad och att tydligt förklara hur dosen gradvis kommer att minskas.
Det är viktigt att förbereda patienterna med avseende på förekomsten av återfallssymtom så att avbrytandet av behandlingen orsakar så lite oro som möjligt.
Kortverkande bensodiazepiner har föreslagits eventuellt orsaka abstinenssymtom även mellan administrering av doser, speciellt om den dos som används är hög. Vid användande av en bensodiazepin med lång halveringstid, bör den inte bytas ut mot en kortverkande bensodiazepin på grund av potentiell förekomst av abstinensbesvär.
Amnesi
Liksom med andra bensodiazepiner kan alprazolam orsaka anterograd amnesi. Detta uppstår oftast flera timmar efter att läkemedlet har intagits (se även avsnitt 4.8).
Psykiska och paradoxala reaktioner
Om rastlöshet, agitation, irritation, raseriutbrott, mardrömmar, förvärrad sömnlöshet, hallucinationer, psykoser, olämpligt uppträdande, förvirring och andra beteendestörningar uppkommer ska behandlingen sättas ut. Paradoxala reaktioner uppkommer oftare hos barn och äldre.
Pediatrisk population
Alprazolam bör inte användas hos patienter under 18 år då säkerhet och effekt i denna åldersgrupp inte har fastställts.
Speciella patientgrupper
Bensodiazepiner och liknande produkter ska användas med försiktighet hos äldre, på grund av risken för överdriven sedering och / eller muskelsvaghet som kan orsaka fall, ofta med allvarliga konsekvenser i denna population. Det rekommenderas att använda lägsta effektiva dos hos äldre och/eller försvagade patienter för att förhindra utveckling av ataxi eller översedering.
Hos patienter med kronisk respiratorisk insufficiens ska lägre dos än vanligt användas med tanke på risken för andningsdepression.
Bensodiazepiner är kontraindicerad hos patienter med svåra leverdysfunktion, eftersom bensodiazepiner kan bidra till utveckling av encefalopati. Försiktighet rekommenderas vid behandling av patienter med nedsatt njurfunktion och mild till moderat leverinsufficiense.
Bensodiazepiner är inte effektiva vid primär behandling av psykoser.
Hos ett antal patienter med latent depression, har maniska episoder rapporterats.
Bensodiazepiner är inte effektiva som primär behandling av svår depression. Ångest i samband med svår depression bör inte behandlas med enbart bensodiazepiner på grund av risken för självmord hos dessa patienter. När patienten som skall behandlas är allvarligt deprimerad och självmordsbenägen, bör lämpliga åtgärder vidtas och förskrivning bör göras för lämplig mängd av läkemedlet.
Panikångest har visats relatera till primär och sekundär depression och med förhöjd suicidtendens hos obehandlade patienter. Lika försiktighet är därför befogad vid användning av höga doser alprazolam vid panikångest som vid användning av andra psykofarmaka vid behandling av patienter med depression eller misstänks ha självmordstankar eller -avsikter. Detta måste tas i beaktande vid förskrivning av alprazolam.
Eftersom bensodiazepiner kan orsaka antikolinerga biverkningar, bör stor försiktighet iakttas vid användningen hos patienter med akut trångvinkelglaukom, eller hos de som är potentiellt känsliga för antikolinerga biverkningar.
Bensodiazepiner ska också användas med extrem försiktighet hos patienter med tidigare känt alkohol-, narkotika- eller läkemedelsmissbruk.
Tabletterna innehåller laktos. Därför bör patienter med sällsynta ärftliga problem med galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption inte ta detta läkemedel.
4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner
Farmakodynamiska interaktioner
Psykofarmaka
Försiktighet bör iakttas om patienten samtidigt behandlas med andra psykofarmaka. Ökad CNS-depression kan förekomma vid samtidigt intag av psykofarmaka såsom antipsykotika (neuroleptika), hypnotika, sedativa, antidepressiva, narkotiska analgetika, antiepileptika, anestetika och sedativa antihistaminer. Att ta detta läkemedeltillsammans med narkotiska analgetika kan förstärka eufori, vilket i sin tur kan öka psykiskt beroende ännu mer.
Särskild försiktighet ska beaktas med läkemedel som hämmar lungfunktion såsom opioider (analgetika, hostdämpande, substitutionsbehandlingar), speciellt hos äldre människor.
Alkohol
Kombination med alkohol förstärker den sedativa effekten av alprazolam. Detta påverkar patientens förmåga att köra bil och använda maskiner. Samtidigt intag av alkohol ska undvikas.
Klozapin
Kombinationsbehandling med klozapin är förenad meden ökad risk för respiratoriskt och/eller hjärtstillestånd.
Muskelrelaxant
Om patienten använder alprazolam under behandling med ett muskelavslappnande medel, bör hen vara beredd på en ökad muskelavslappnande effekt (risk för fall), särskilt i början av behandlingen med alprazolam.
Farmakokinetiska interaktioner
Alprazolam metaboliseras av vissa leverenzymer (särskilt CYP3A4), och därför förstärks dess effekt av läkemedel som hämmar dessa enzymer. Därför bör försiktighet iakttas och en dosreduktion av alprazolam kan vara nödvändig om patienten samtidigt tar läkemedel som hämmar leverenzymerna.
CYP3A4-hämmare
Antimykotika: Samtidigt användning av itrakonazol, ketokonazol och andra fungicida substanser av azol-typ (potent CYP3A4-hämmare) rekommenderas ej.
Lämplig försiktighetsåtgärd bör iakttas vid samtidig användning av CYP3A4-hämmare, i synnerhet HIV-proteashämmare, fluoxetin, dextropropoxifen, p-piller, sertralin, diltiazem samt makrolidantibiotika såsom erytromycin och troleandomycin.
Itrakonazol är en potent CYP3A4-hämmare, som ökar alprazolams AUC och förlänger dess halveringstid. I en studie där friska frivilliga fick 200 mg/dag itrakonazol samt 0,8 mg alprazolam, ökade AUC med två-tre gånger och eliminationshalveringstiden förlängdes till cirka 40 timmar. Alprazolam har också visat sig påverka psykomotorisk funktion. Itrakonazol kan förstärka alprazolams CNS-dämpande effekter och avbrytandeav itrakonazolbehandling kan minska den terapeutiska effekten av alprazolam.
Nefazodon, fluvoxamin och cimetidin: försiktighet krävs vid användning av dessa aktiva substanser (CYP3A4-hämmare) samtidigt med alprazolam. En eventuell minskning av alprazolamdosen bör övervägas. Nefazodon hämmar CYP3A4-medierad oxidation av alprazolam, vilket resulterar i en
dubblering av alprazolams plasmakoncentration och förstärkta CNS-effekter. Vid samtidig behandling rekommenderas därför att alprazolamdosen halveras.
Behandling med fluvoxamin förlänger halveringstiden av alprazolam från 20 till 34 timmar och fördubblar plasmakoncentrationen av alprazolam. Vid samtidig behandling rekommenderas halvering av alprazolamdosen.
Cimetidin minskar clearance av alprazolam, vilket kan förstärka effekten av alprazolam. Den kliniska betydelsen av interaktionen återstår att fastställas.
CYP3A4-inducerare
Effekten av alprazolam kan minska hos patienter som samtidigt behandlas med CYP3A4 inducerare såsom rifampicin, fenytoin, karbamazepin eller Johannesört (Hypericum perforatum). Plasmakoncentrationer av alprazolam i elimineringsfasen beror på vissa leverenzymer (särskilt CYP3A4) som behövs för metabolismen. Plasmakoncentrationen minskar genom inducerare av dessa enzymer. Om användning med Johannesört eller andra CYP3A4-inducerare plötsligt avslutas kan symtom på överdos av alprazolam förekomma.
Alprazolams effekt på farmakokinetiken av andra läkemedel
Digoxin
Ökade plasmakoncentrationer av digoxin har rapporterats vid samtidig användning av 1 mg
alprazolam dagligen, särskilt hos äldre patienter. Därför bör patienter som behandlas samtidigt med alprazolam och digoxin noggrant övervakas för tecken och symtom på digoxintoxicitet.
Imipramin och desimipramin
Samtidig administrering av alprazolam (upp till 4 mg/dag) med imipramin och desimipramin ökade steady state-plasmanivåer av dessa substanser med 31 % respektive 20 %. Det är ännu inte känt om dessa förändringar är av klinisk betydelse.
Warfarin
En möjlig påverkan på protrombintider och warfarinplasmanivåer har inte fastställts.
Ingen interaktion mellan propranolol och disulfiram har upptäckts.
4.6 Fertilitet, graviditet och amning
Graviditet
En stor mängd data baserad på cohortstudier indikerar att exponering för bensodiazepiner under första trimestern inte är associerat med en ökad risk för allvarliga missbildningar. Dock har några epidemiologiska studier med tidig case-control visat en ökad risk för gomspalt. Data indikerar att risken att det nyfödda barnet föds med gomspalt efter bensodiazepinexponering hos modern är mindre än 2/1000 jämfört med den förväntade frekvensen för denna defekt som uppskattas till 1/1000 generellt hos befolkningen. Benzodiazepinbehandling med en hög dos under andra och tredje trimestern av graviditeten har visat en minskad rörelseaktivitet och en variabilitet av hjärtrytmen hos fostret. När behandling måste ges av medicinska skäl under den sista delen av graviditeten, även vid låga doser, kan floppy infant syndrom så som axial hypotoni, sugproblem som kan leda till dålig viktökning, observeras. Dessa tecken är reversibla men kan vara från 1 till 3 veckor, enligt halveringstiden för produkten. Vid höga doser kan respiratorisk depression eller apné och hypotermi observeras hos nyfödda. Vidare kan abstinenssymtom med hyperexcitabilitet, agitation och tremor observeras några dagar efter födseln, även om inget floppy infant syndrom observeras. Förekomsten av abstinenssymtom efter födsel beror av substansens halveringstid.
Med hänsyn till dessa data kan användning av alprazolam under graviditet kan övervägas, om terapeutiska indikationer och dosering noga respekteras.
Om behandling med alprazolam är nödvändig under sista delen av graviditeten bör höga doser undvikas och abstinenssymtom och/eller floppy infant syndrom övervakas hos det nyfödda barnet.
Om Alprazolam Orion föreskrivs till kvinnor i fertil ålder bör de rådas att ta kontakt med deras läkare för eventuellt avbrott av behandlingen om de planerar att bli gravida eller misstänker att de är gravida.
Amning
Då alprazolam utsöndras i modersmjölken bör detta läkemedel inte ges till mödrar som ammar.
4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
Alprazolam har stor påverkan på förmågan att köra bil och använda maskiner. Patienter som i deras yrkesroll behöver skärpa och kontinuerliga perceptiva färdigheter, vakenhet att fatta rätt beslut och att ha full kroppskontroll, ska varnas om att dessa förmågor försämras på grund av sedering, amnesi, nedsatt koncentrationsförmåga och muskelsvaghet. Om patienten inte får tillräckligt med sömn ökar risken för nedsatt vakenhet.
Patienter ska varnas för dessa risker och rådas att inte köra bil eller använda maskiner under behandlingen. Alkohol förstärker dessa effekter (se avsnitt 4.5).
4.8 Biverkningar
Den vanligaste biverkan som orsakas av besodiazepiner är den sedativa effekten, vilket kan i sin tur kan vara relaterad till ataxi, koordinationssyndrom och förvirring. Känsligheten för dessa effekter är beroende av individen. Effekterna är dosrelaterade och minskar vid dosreducering. Framförallt äldre är känsliga för den sedativa effekten. Sedering och nedsatt koordinationförmågan orsakad av bensodiazepiner är störst i början av behandlingen och tolerans för dessa effekter utvecklas vid kontiuerlig använding.
Frekvensen för biverkningarna definieras enligt följande:
Mycket vanliga >1/10
Vanliga >1/100, <1/10
Mindre vanliga >1/1 000 , <1/100
Sällsynta >1/10 000, <1/1 000
Mycket sällsynta <1/10 000
Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)
|
|
Mycket vanliga |
Vanliga |
Mindre vanliga |
Sällsynta |
Ingen känd frekvens |
|
Endokrina systemet |
|
|
Hyperprolaktinemi |
|
|
|
Metabolism och nutrition |
|
Minskad aptit |
Anorexi |
Ökad aptit |
|
|
Psykiska störningar |
|
Depression (se nedanstående stycke), förvirring, akatisi |
Psykiatriska och paradoxala sjukdomar (se nedanstående stycke), sömnlöshet, abnormala tankar, nervositet, stimulation, förändringar i libido |
Beroende (se nedanstående stycke) |
|
|
Centrala och perifera nervsystemet |
Sedation, sömnighet |
Ataxi, koordinations-sjukdomar, sämre minne, sluddrigt tal, koncentrations-svårigheter, yrsel, huvudvärk, lätt yrsel, |
Amnesi (se nedanstående stycke), dystoni, tremor |
Domningskänsla, minskad alerthet, |
Autonomisk manifestation |
|
Ögon |
|
Dimsyn |
Synrubbningar, dubbelseende, ökat intraokulärt tryck |
|
|
|
Hjärtat |
|
Takykardi, palpitationer |
|
|
|
|
Blodkärl |
|
|
|
Hypotoni |
|
|
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum |
|
Nästäppa |
|
|
|
|
Magtarm-kanalen |
|
Problem i mag-tarmkanalen (förstoppning, diarré, illamående, muntorrhet, ökad saliv utsöndring, dysfagi) |
kräkningar |
|
|
|
Lever och gallvägar |
|
|
Gulsot, abnormal leverfunktion |
|
Hepatit |
|
Hud och subkutan vävnad |
|
Allergisk dermatit |
Klåda |
Hudsjukdomar |
Angioödem |
|
Muskuloskeletala systemet och bindväv |
|
|
Muskuloskeletal svaghet |
|
|
|
Njurar och urinvägar |
|
|
Inkontinens, urinretention |
|
|
|
Reproduktionsorgan och bröstkörtel |
|
|
Menstruella störningar, sexuell dysfunktion |
|
|
|
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället |
|
Trötthet, asteni, irritabilitet |
|
|
Perifera ödem |
|
Undersökningar |
|
|
Viktförändringar |
|
|
Amnesi
Anterograd amnesi kan förekomma även vid terapeutiska doser och risken ökar vid högre doser. Amnesi kan åtföljas av olämpligt beteende (se även avsnitt 4.4).
Depression
Hos känsliga individer kan tidigare oupptäckt depression bli tydlig vid användning av bensodiazepiner.
Psykiatriska och ”paradoxala” reaktioner
Reaktioner såsom rastlöshet, agitation, irritation, aggressivitet, vanföreställningar,
raseriutbrott, mardrömmar, hallucinationer, psykoser, olämpligt beteende och andra beteendestörningar kan förekomma. Sådana paradoxala reaktioner uppstå främst hos barn och äldre patienter. Vid sådana reaktioner ska behandlingen avslutas.
Beroende
Användning av denna substans (även vid terapeutiska doser) kan leda till utvecklande av ett fysiskt beroende. Behandlingsavbrott kan därför leda till utsättnings- och återfallssymtom (se även avsnitt 4.4). Psykiskt beroende kan också förekomma. Exempel på missbruk har rapporterats.
Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till:
Läkemedelsverket
Box 26
SE-751 03 Uppsala
Webbplats: www.lakemedelsverket.se
4.9 Överdosering
Allmän information om toxicitet
Liksom med andra bensodiazepiner bör överdosering av alprazolam inte utgöra någon livsfara såvida det inte kombineras med andra CNS-depressiva medel (inklusive alkohol). Vid hantering av överdosering med alla slags läkemedel ska man ha i åtanke att patienten kan ha tagit flera läkemedel. Behandlingen bör anpassas därefter.
Symtom
Vid överdos är det centrala nervsystemets aktivitet vanligtvis sänkt, vilket yttrar sig som symtom som varierar från dåsighet till koma. De lindriga symtomen vid överdosering är dåsighet, förvirring och letargi. I mer grava fall ses ataxi, hypotoni, hypotension och respiratorisk depression. I sällsynta fall ses koma och i mycket sällsynta fall kan överdosering leda till död.
Behandling
Om patienten är vid medvetande rekommenderas ett snabbt framkallande av kräkning efter peroralt intag av läkemedlet. Om medvetandenivån är sänkt bör ventrikeltömning genomföras samtidigt som luftvägarna intuberas. Om tömning av maginnehållet inte ger någon förbättring av patientens tillstånd bör aktivt kol tillföras och vid behov lämnas kvar i magsäcken i kombination med ett laxermedel. Om man vet att den intagna dosen är hög kan effekten av läkemedel finnas kvar under lång tid. Forcerad diures och hemodialys är inte till någon nytta.
Flumazenil kan vara användbart som antidot, när den administreras enligt anvisningarna och med särskild hänsyn till kontraindikationer och försiktighetsåtgärder.
För individer i koma är behandlingen främst symtomatisk. Försiktighetsåtgärder bör vidtas för att undvika möjliga komplikationer som asfyxi på grund av att patienten sväljer sin tunga eller aspiration av maginnehållet. Intravenös hydrering kan vara till nytta för att förhindra uttorkning.
Att upprätthålla vitala funktioner, i synnerhet andningen, är särskilt viktig när andra lugnande medel är inblandade i överdoseringen.
5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
5.1 Farmakodynamiska egenskaper
Farmakoterapeutisk grupp: Psykoleptika: Bensodiazepinderivat, ATC-kod N05BA12
Verkningsmekanism
Liksom andra bensodiazepiner har alprazolam hög affinitet till bindningsstället för bensodiazepin i hjärnan.
Farmakodynamiska effekter
Hög affinitet underlättar, både pre-och post-synaptisk, den hämmande verkan av neurotransmittorn gamma-aminosmörsyran (GABA) i det centrala nervsystemet.
Klinisk effekt och säkerhet
Alprazolam är en anxiolytiskt aktiv substans. Liksom andra bensodiazepiner har alprazolam, förutom de anxiolytiska egenskaperna, även sedativa, hypnotiska, muskelförsvagande och antikonvulsiva egenskaper.
5.2 Farmakokinetiska egenskaper
Absorption
Alprazolam absorberas snabbt efter oral administrering. Biotillgängligheten efter oralt administrerat alprazolam är 80 % eller mer. Den maximala plasmakoncentrationen nås 1 eller 2 timmar efter oral administrering.
Distribution
Efter administrering av en singeldos är alprazolams plasmakoncentrationer direkt proportionella till den administrerade dosen. När den administrerade dosen är 0,5 - 3 mg, är den maximala plasmakoncentrationen 8 - 37 ng/ml. Vid upprepad administrering med 1,5 - 10 mg/dag var genomsnittlig steady state-koncentration 18,3 - 100 ng/ml.
70 % av alprazolam är bundet till serumproteiner,in vitro.
Biotransformation
De viktigaste metaboliterna av alprazolam som återfinns i urinen är alfahydroxi-alprazolam och ett bensofenonderivat. De huvudsakliga metaboliterna i plasma är alfahydroxi-alprazolam och 4-hydroxi-alprazolam. Alprazolam metaboliseras till största delen av CYP3A4.
Bensofenonderivatet är praktiskt taget inaktivt. Den biologiska aktiviteten av alfahydroxi-alprazolam är jämförbar med den för alprazolam, medan 4-hydroxi-alprazolam är cirka 10 gånger mindre aktiv.
Plasmakoncentrationerna av dessa metaboliter är låga. Deras halveringstider liknar den för alprazolam. Inverkan från metaboliterna på den biologiska aktiviteten av alprazolam är därför låg.
Elimination
Den genomsnittliga halveringstiden för alprazolam är 12 till 15 timmar. Alprazolam och dess metaboliter utsöndras främst i urinen.
Äldre
Hos äldre kan den genomsnittliga halveringstiden bli förlängd (cirka 16 timmar).
Nedsatt njurfunktion
Nedsatt njurfunktion förlänger den genomsnittliga halveringstiden för alprazolam (cirka 19 timmar).
5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter
Hos råttor, som gavs alprazolam under 24 månader, sågs tydligt och på ett dosrelaterat sätt en ökning av förekomst av katarakter och vaskularisering av hornhinnan både hos honor och hanar.
I en upprepad dostoxicitetsstudie (12 månader) där höga perorala doser gavs till hundar, observerades kramper, där vissa var dödliga. Relevansen av dessa fynd för människa oklar.
Inga tecken på karcinogena effekter kunde påvisas vid karcinogenicitetsstudier hos råttor vid doser på upp till 30 mg/kg/dag (150 gånger den högsta dagliga dosen till människa på 10 mg/dag) eller hos möss vid doser upp till 10 mg/kg/dag (50 gånger den högsta dagliga dosen till människa).
Administrering av höga alprazolamdoser till råtta och kanin ökade antalet fosterskador och fosterdöd.
Alprazolam var inte mutagent i mikrokärntest på råtta vid doser upp till 100 mg/kg, vilket är 500 gånger den maximala rekommenderade dagliga dosen på 10 mg/dag. Alprazolam var inte heller mutagent in vitro.
Alprazolam nedsatte inte fertilitet hos råttor vid doser på upp till 5 mg/kg/dag, vilket är 25 gånger den maximala rekommenderade dagliga dosen till människa.
Exponering av bensodiazepiner hos mus- och råttfoster, inklusive alprazolam, har förknippats med postnatala beteendeförändringar. Den möjliga betydelsen av dessa förändringar för människa är oklar.
6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER
6.1 Förteckning över hjälpämnen
Majsstärkelse, gelatin, laktosmonohydrat och magnesiumstearat.
6.2 Inkompatibiliteter
Ej relevant.
6.3 Hållbarhet
0,25 mg: 2 år.
0,5 och 1 mg: 3 år.
6.4 Särskilda förvaringsanvisningar
Förvaras vid högst 30ºC.
6.5 Förpackningstyp och innehåll
Plastburkar (HDPE) burkar med skruvlock (HDPE) med 20, 30, 50 och 100 tabletter.
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
6.6 Särskilda anvisningar för destruktion <och övrig hantering>
Inga särskilda anvisningar.
7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
Orion Corporation
Orionvägen 1
FI-02200 Esbo
Finland
8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
0,25 mg: 44555
0,5 mg: 44556
1 mg: 44557
9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE
2011-01-28/2015-07-09
10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN
2016-10-14
10