PRODUKTRESUMÉ

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Amiodaron Hameln 50 mg/ml koncentrat till injektions-/infusionsvätska, lösning

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

1 ml Amiodaron Hameln innehåller 50 mg amiodaronhydroklorid motsvarande 46,9 mg amiodaron.

Varje ampull med 3 ml Amiodaron Hameln innehåller 150 mg amiodaronhydroklorid.

Efter spädning enligt rekommendation i 250 ml 5 % w/v glukos innehåller en ampull med amiodaronhydroklorid 50 mg/ml koncentrat till injektions-/infusionsvätska, lösning 0,6 mg/ml amiodaronhydroklorid.

Hjälpämne:

1 ml Amiodaron Hameln innehåller 22,2 mg bensylalkohol.

Varje ampull med 3 ml innehåller 66,6 mg bensylalkohol.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Koncentrat till injektions-/infusionsvätska, lösning.

Klar, svagt gul, steril lösning praktiskt taget fri från partiklar, i en klar och färglös glasampull.

pH:3,5-4,5

4. Kliniska uppgifter

Amiodaronhydroklorid är indicerad för behandling av allvarliga hjärtarytmier, då andra behandlingar inte är effektiva eller är kontraindicerade:

• förmaksarytmier, inklusive förmaksflimmer och förmaksfladder.

• AV-block och AVNRT (Atrioventricular Nodal Reentry Tachycardia), t.ex. som en manifestation av Wolff-Parkinson-Whites syndrom.

• livshotande kammararytmier, inklusive persisterande eller icke-persisterande kammartakykardi och episoder av kammarflimmer.

I regel ska behandling endast initieras och övervakas på sjukhus eller under överinseende av en specialistläkare.

Amiodaronhydroklorid 50 mg/ml koncentrat till injektions-/infusionsvätska, lösning kan användas då ett snabbt svar krävs eller då peroral administrering inte är möjlig.

Dosering

Laddningsdos:

Administrera 5 mg/kg kroppsvikt i 250 ml glukos 50 mg/ml som en infusion under 20 minuter till 2 timmar och ytterligare 2-3 infusioner var 24:e timme, upp till 1200 mg (cirka 15 mg/kg kroppsvikt) i upp till 500 ml glukos 50 mg/ml. Infusionshastigheten bör justeras efter kliniskt svar (se avsnitt 4.4).

Effekten inträder inom några minuter och avtar därefter gradvis varför den måste följas av en underhållsdos.

Underhållsdos:

10‑20 mg/kg kroppsvikt i glukos 50 mg/ml var 24:e timme (i genomsnitt 600 till 800 mg/dygn upp till högst 1200 mg/dygn motsvarande 4-5 ampuller, högst 8 ampuller) i några dagar. På grund av lösningens stabilitet ska koncentrationer under 300 mg/500 ml inte användas och inga andra läkemedel ska blandas i infusionsvätskan.

För att förhindra lokala reaktioner (flebit) ska koncentrationer som överskrider 3 mg/ml inte användas.

Det rekommenderas att börja med en oral underhållsdos på den första infusionsdagen. Upprepad eller kontinuerlig infusion via perifera vener kan leda till lokala reaktioner (inflammation). När upprepade eller kontinuerliga infusioner förväntas rekommenderas administrering via en central venkateter.

Försiktighet: När amiodaron ges som en infusion kan droppstorleken reduceras. Om det är lämpligt bör infusionshastigheten justeras.

Intravenös direktinjektion ("bolus"):

I extremt akuta kliniska situationer kan amiodaronhydroklorid ges som en långsam injektion om läkaren anser det lämpligt.Administrera 5 mg/kg kroppsvikt under minst 3 minuter. Tiden för ge injektionen ska aldrig understiga 3 minuter, förutom vid hjärt–lungräddning vid kammarflimmer som inte svarar på defibrillering. En andra bolusinjektion får inte ges inom 15 minuter efter den första, även om den initiala injektionen endast bestod av endast en ampull (risk för irreversibel chock).

Patienter som behandlas på detta sätt måste övervakas noga, t.ex. på intensivvårdsavdelning. Administrera endast bolusinjektioner i en akut situation och använd inte några andra läkemedel i samma spruta.

Den angivna dosen på 5 mg/kg, givet som en engångsinjektion, får inte överskridas.

Hjärt–lungräddning vid kammarflimmer som inte svarar på defibrillering/pulslös kammartakykardi:

Inledingsdosen är 300 mg (eller 5 mg/kg kroppsvikt) utspädd i 20 ml glukos 50 mg/ml vilket ska ges som en snabb injektion. Ytterligare en dos på 150 mg (eller 2,5 mg/kg kroppsvikt) i.v. kan övervägas då kammarflimmer kvarstår.

Se avsnitt 6.2 för information om inkompatibiliteter.

Barn och ungdomar:

Säkerhet och effekt av amiodaron hos barn har inte fastställts.

Uppgifter som för närvarande finns tillgängliga beskrivs i avsnitt 5.1 och 5.2.

På grund av att amiodaron innehåller bensylalkohol är intravenös administration kontraindikerad hos nyfödda, spädbarn och barn under 3 års ålder.

Äldre

Liksom för alla patienter är det viktigt att lägsta effektiva dos används. Även om att det saknas belägg för att doseringskraven är annorlunda för äldre patienter kan de vara känsligare för bradykardi och retledningsrubbningar vid för höga doser. Särskild uppmärksamhet bör ägnas övervakning av sköldkörtelfunktionen (se avsnitt 4.3, 4.4. och 4.8).

Nedsatt lever- och njurfunktion:

Trots att ingen dosjustering har fastställts för patienter med nedsatt njur- och leverfunktion vid kronisk behandling med peroralt amiodaron är det klokt att noggrant övervaka äldre patienter på t.ex. en intensivvårdsavdelning.

Övergång från intravenös till oral behandling:

Sätt in en peroral underhållsdos med amiodaronhydroklorid så snart adekvat respons har erhållits. Därefter ska intravenöst amiodaronhydroklorid fasas ut gradvis. Hos patienter som tar amiodaron samtidigt med simvastatin bör simvastatindosen inte överstiga 20 mg/dag.

Administreringssätt

Administreringsväg:intravenös användning.

Amiodaronhydroklorid ska endast användas på platser med tillgång till utrustning för hjärtövervakning, hjärtdefibrillering och hjärtstimulering.

Som infusion:

För spädning med glukos 50 mg/ml, se avsnitt 6.6.

• Överkänslighet mot den aktiva substansen, jod eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1. (En ampull innehåller cirka 56 mg jod.)

• På grund av att amiodaron innehåller bensylalkohol är intravenös administration kontraindikerad hos nyfödda, spädbarn och barn under 3 års ålder.

• Allvarlig andningssvikt, cirkulatorisk kollaps eller allvarlig arteriell hypoptoni. När Amiodaron Hameln ges som en bolusinjektion är även hypotoni, hjärtsvikt och kardiomyopati kontraindikationer.

• Tecken på eller tidigare sköldkörteldysfunktion. Sköldkörtelfunktionstest ska utföras på alla patienter när så är lämpligt innan behandling inleds.

• Sinusbradykardi, sinoatriellt hjärtblock och sjuka sinussyndrom hos patienter som inte har pacemaker. Hos patienter med allvarlig retledningsstörning (AV-block av högre grad, bi- eller trifascikulära retledningsrubbningar) eller sjukdom i sinusknutan ska amiodaron endast användas vid specialiserad avdelning i kombination med en pacemaker.

• Samtidig användning av läkemedel som förlänger QT-intervallet (se avsnitt 4.5).

• Graviditet och amning. Användning får endast ske vid särskilda livshotande situationer enligt avsnitt 4.1, 4.4, och 4.6.

Ovanstående kontraindikationer gäller inte vid användning av amiodaronhydroklorid för hjärt–lungräddning vid kammarflimmer som inte svarar på defibrillering.

Amiodaron får endast förskrivas av en läkare med specialistkompetens. Användning av amiodaron kräver noggrann och regelbunden övervakning av leverfunktionsvärden, sköldkörtelfunktion, EKG samt en radiologisk toraxundersökning.

Administrering av intravenösa direktinjektioner (bolusinjektioner) rekommenderas inte på grund av risken för hemodynamiska effekter såsom allvarlig hypotoni och kardiovaskulär kollaps. Sådana injektioner ska endast ges i en akut situation - på specialiserade intensivvårdavdelningar med kontinuerlig EKG-övervakning - när alternativa behandlingar har misslyckats.

Upprepad eller kontinuerlig infusion via perifera vener kan leda till reaktioner vid injektionsstället (se avsnitt 4.8). När upprepad eller kontinuerlig infusion förväntas rekommenderas adminstrering via en central venkateter.

Anestesi (se avsnitt 4.5): Före en operation ska narkosläkaren informeras att patienten tar amiodaron.

Amiodaron ska endast användas tillsammans med kontinuerlig övervakning av EKG och artärtryck.

Användning ska fortskrida med extrem försiktighet - med hemodynamisk övervakning - hos patienter med allvarligt nedsatt lungfunktion, arteriell hypotoni eller stabil hjärtsvikt. Sådana patienter får inte ges en bolusinjektion (risk för exacerbation).

Den angivna dosen på 5 mg/kg, givet som en engångsinjektion, får inte överskridas.

Vid för stark effekt av läkemedlet (t.ex. allvarlig bradykardi) måste lämpliga åtgärder vidtas, t.ex. användning av pacemaker eller betastimulerande medel.

Användning av amiodaron är inte en kontraindikation för efterföljande användning av extern defibrillering.

Amiodaron Hameln innehåller bensylalkohol (22,2 mg/ml).

Bensylalkohol kan orsaka toxiska reaktioner och allergiska reaktioner hos spädbarn och barn upp till 3 års ålder.

Biverkningar beror i regel på överdosering. Det är därför tillrådigt att använda lägsta möjliga dos för att minimera omfattning och allvarlighetsgrad hos biverkningar.

Endokrina störningar

Intravenöst amiodaronhydrokloridkan orsaka hypertyreos, särskilt hos patienter med en historia av störningar i sköldkörteln, patienter från en befolkning med jodbrist eller patienter som tar eller tidigare har tagit oralt amiodaron. Serumnivåerna av TSH bör mätas när en tyreoideadysfunktion misstänks. I fall med bekräftad hypertyreos ska behandling med intravenös amiodaron avbrytas. I svåra fall, ibland resulterande i dödsfall, bör individuell akutbehandling med tyreostatiska läkemedel och/eller kortikosteroider påbörjas.

Hjärtat

Amiodaron kan ge upphov till nya hjärtarytmier eller förvärrande av existerande arytmier, ibland med dödlig utgång. Incidensen av denna effekt förefaller dock lägre i jämförelse med andra antiarytmika. Försiktighet bör iakttas, särskilt hos patienter med hjärtsvikt eller första gradens AV-block. Vidare har torsades des pointes har beskrivits, vilket är en polymorf kammartakykardi associerad med QT-förlängning. Denna arytmi förekommer särskilt hos patienter med ett förlängd QT-intervall och/eller i kombination med läkemedel som orsakar hypokalemi, vissa antiarytmika och vissa andra preparat som påverkar repolarisation (se även avsnitt 4.5).

I EKG beror förändringar i T-vågen och en eventuell U-våg på en förlängd repolarisationsfas orsakad av amiodaron.

Liksom med vissa andra antiarytmika kan detta fenomen i exceptionella fall leda till atypisk kammartakykardi (torsades de pointes).

Det är viktigt, men svårt, att skilja mellan bristande effekt av läkemedlet och proarytmisk effekt och om det har ett samband med en försämring av hjärtfunktionen. Proarytmiska effekter uppträder i allmänhet i samband med läkemedelsinteraktioner och/eller elektrolytrubbningar (se avsnitt 4.5 och 4.8).

För hög dos kan leda till svår bradykardi och retledningsrubbningar med idioventrikulär rytm, särskilt hos äldre patienter eller under digitalisterapi. Under dessa omständigheter bör behandling med amiodaron avbrytas. Om nödvändigt kan betastimulerare eller glukagon ges. På grund av amiodarons långa halveringstid bör insättning av pacemaker övervägas om bradykardin är svår och symtomatisk.

Lungsjukdomar

Fall av lungtoxicitet har rapporterats (interstitiell pneumonit), ibland med dödlig utgång, har rapporterats under användning av intravenöst amiodaron. Lungröntgen och lungfunktionstest ska utföras vid debut av dyspné (vid ansträngning) oberoende av huruvida eller inte dyspné åtföljs av förändringar i patientens allmäntillstånd (trötthet, viktminskning, feber).

Lungbiverkningar är i allmänhet reversibla och försvinner snabbt efter utsättning av behandling. Kortikosteriodbehandling kan möjligen övervägas. I de flesta fall försvinner kliniska symtom inom 3 till 4 veckor, följt av en mindre snabb normalisering av radiologiska tester och lungfunktionsvärden (upp till några månader).

Mycket sällsynta fall av andnödssyndrom hos vuxna, ibland fatala, har observerats oftast under perioden omedelbart efter en operation; en möjlig förklaring är interaktion med en hög syrekoncentration (se avsnitt 4.5 och 4.8).

Leversjukdomar

Allvarlig leversvikt kan förekomma, ibland med dödlig utgång, inom det första dygnet efter administrering av intravenöst amiodaron. Noggrann övervakning av transaminaser rekommenderas därför från början av behandlingen.

Läkemedelsinteraktioner(se avsnitt 4.5)

Samtidig användning av amiodaron och följande läkemedel rekommenderas inte: betablockerare, blodtryckssänkande kalciumantagonister (verapamil, diltiazem), motilitetsstimulerande laxativer som kan orsaka hypokalemi, fluorokinoloner och HIV-proteashämmare.

Hos patienter som tar amiodaron samtidigt med simvastatin bör simvastatindosen inte överstiga 20 mg/dag (se avsnitt 4.5).

Ökade plasmanivåer av flekainid har rapporterats med samtidig administrering av amiodaron. Flekainiddosen bör sänkas i enlighet därmed och patienten övervakas noggrant.

På grund av amiodarons långa halveringstid kan en effektiv amiodaronkoncentration kvarstå i serum flera veckor efter avslutad behandling med upprepad intravenös administrering. Om amiodaronnivån sjunker ytterligare kan arytmier återkomma. Patienter måste följas regelbundet efter avslutad behandling.

Fertilitet, graviditet och amning

Amiodaron skall användas under graviditet eller amning endast då det är absolut nödvändigt. Amiodaron ska endast användas till gravida kvinnor vid livshotande och graviditetshotande arytmier. Det nyfödda barnet ska följas noggrant med avseende på sköldkörtelfunktion (se avsnitt 4.6).

På grund av amiodarons långa och skiftande halveringstid (cirka 50 dagar) föreligger risk för interaktion inte bara vid samtidig medicinering utan också med läkemedel som ges efter utsättning av amiodaron.

Några av de viktigare läkemedlen som interagerar med amiodaron inkluderar warfarin, fenytoin, digoxin och läkemedel som förlänger QT-intervallet.

Amiodaron ökar koncentrationen av warfarin genom att hämning av cytokrom P450-enzymet 2C9. Amiodaron kan därför potentiera effekten av kumarinderivat med en ökad blödningsrisk som följd. Patienter som får antikoagulationsterapi bör därför följas regelbundet med avseende på protrombintid och antikoagulatiadosen justeras såväl under som efter behandling med amiodaron.

Amiodaron ökar plasmanivåer av fenytoin genom att hämma cytokrom P450-enzymet 2C9. Följaktligen kan plasmanivåer av fenytoin öka (inträdande av neurologiska symtom) under samtidig användning av amiodaron och fenytoin.

Övervakning är nödvändig. Om symtom på överdosering med fenytoin uppträder måste fenytoindosen reduceras. Plasmanivåer av fenytoin ska följas.

Störning i hjärtcellernas automaticitet (allvarlig bradykardi) och atrioventrikulär överledning (synergistisk verkan) kan förekomma.

Ökade digoxinnivåer i serum kan inträffa till följd av minskad digoxinclearance. Digoxinnivåer i plasma samt EGK måste övervakas och patienter följas avseende kliniska tecken på digitalistoxicitet. En sänkning av digitalisdosen kan bli nödvändig.

Samtidig användning av läkemedel som förlänger QT-intervallet, och därmed ökar risken för potentiellt fatal torsades de pointes, är kontraindicerad (se avsnitt 4.3); till exempel:

• Klass IA-antiarytmika t.ex. kinidin, prokainamid och disopyramid.

• Klass III antiarytmika t.ex. sotalol, bretylium.

• Erytromycin, trimetoprim-sulfametoxazolkombination eller pentamid givet som intravenös injektion.

• Litium och tricykliska antidepressiva t.ex. doxepin, maprotilin, amitriptylin.

• Några antipsykotika, t.ex. klorpromazin, tiorizadin, flufenazin, pimozid, haloperidol, amisulpride, sultoprid, sulpirid och sertindol.

• Några antihistaminer, t.ex. terfenadin, astemizol och mizolastin.

• Antimalariamedel, t.ex. kinin, meflokinin, klorokinin och halofantrin.

• Moxifloxacin.

• Andra läkemedel såsom vincamin och cisaprid.

Fluorokinoloner

Rapporter om förlängning av QTc-intervallet med eller utan ventrikulär takykardi hos patienter som tar amiodaron med fluorokinoloner har i sällsynta fall förekommit. Samtidig användning av amiodaron med fluorokinoloner bör undvikas (samtidig användning av moxifloxacin är kontraindikerat, se ovan).

Samtidig användning av följande läkemedel är inte rekommenderad:

• Betablockerare och vissa kalciumflödeshämmare (diltiazem, verapamil); potentiering av negativa kronotropa egenskaper och långsammare konduktionseffekt kan förekomma.

• Stimulerande laxativ som kan orsaka hypokalemi och därvid öka risken för Torsades de Pointes; en annan typ av laxativ bör användas.

• HIV-proteashämmare: Amiodaron metaboliseras av cytokrom P450 isoenzymerna CYP3A4 och CYP2C8 och interaktioner kan inträffa med hämmare av dessa enzymer, särskilt med CYP3A4-hämmare såsom HIV-proteashämmare. Kombinationen kan leda till hämning av amiodarons metabolism, med ökad amiodaronkoncentration samt ökad risk för allvarliga biverkningar som följd. Kombinationen bör undvikas. Om kombinationen är nödvändig ska patienten övervakas noggrant.

Försiktighetbör iakttagas med samtidig användning av följande läkemedel:

Hypokalemi måste undvikas och vid behov korrigeras.

QT-intervallet ska övervakas. Vid torsades de pointes får inte antiarytmika ges (hjärtstimulering bör sättas in, i.v. magnesium kan administreras).

• Följande komplikationer (bland andra) har beskrivits hos patienter som behandlats med amiodaron och som fått generell anestesi: bradykardi (refraktär mot atropin), hypotoni, överledningsrubbningar och minskad hjärtminutvolym.

• Några fall att andnödssyndrom hos vuxna, för det mesta under perioden omedelbart efter kirurgi, har observerats. En möjlig förklaring är interaktion med en höga syrekoncentrationer.

Inför kirurgiska ingrepp är det viktigt att informera narkosläkaren om att patienten får amiodaron.

Läkemedel som metaboliseras via cytokrom P450-enzymet 3A4:

Amiodaron hämmar cytokrom P45-enzymet 3A4. Om läkemedel vars metabolism styrs av detta enzymsystem administreras samtidigt med amiodaron kan detta medföra förhöjda plasmakoncentrationer av dessa läkemedel och därmed ökad risk för toxicitet:

• Ciklosporin: Samtidig administrering av ciklosporin och amiodaron associeras med en risk för förhöjda plasmanivåer av ciklosporin. Ciklosporindosen bör justeras vid behov.

• Fentanyl: amiodaron kan potentiera effekten av fentanyl och därmed öka risken för toxicitet.

• Statiner: Risken för muskulär toxicitet ökar vid samtidig administrering av amiodaron och statiner som metaboliseras via CYP 3A4, såsom simvastatin, atorvastatin och lovastatin. Det rekommenderas att man använder statiner som inte metaboliseras via CYP 3A4 när man ger amiodaron. Hos patienter som samtidigt får amiodaron med simvastatin bör simvastatin dosen inte överskrida 20 mg/dag.

• Andra läkemedel som metaboliseras via cytokrom P450-enzym 3A4 omfattar: takrolimus, lidokain, sildenafil, midazolam, triazolam, dihydroergotamin, ergotamin.

Flekainid

Amiodaron ökar plasmanivåer av flekainid genom hämning av cytokrom P450-enzymet 2D6. Flekainiddosen ska justeras vid behov.

Interaktioner med substrat till andra CYP450-isoenzym:

In vitro-studier visar att amiodaron även kan hämma CYP1A2, CYP2C19 och CYP2D6 via dess huvudsakliga metabolit. Vid samtidig administrering förväntas amiodaron öka plasmakoncentrationer av läkemedel vars metabolism styrs av CYP1A2, CYP2C19 och CYP2D6.

Graviditet

En begränsad mängd data från behandling av gravida kvinnor finns tillgänglig. Amiodaron och N-desmetylamiodaron passerar placentabarriären och fostrets plasmakoncentration uppgår till 10‑25 % av moderns. De vanligaste komplikationerna omfattar hämmad tillväxt, för tidig födelse och nedsatt sköldkörtelfunktion hos nyfödda barn. Hypotyreos, bradykardi och förlängt QT-intervall observerades hos cirka 10 % av nyfödda barn. I enstaka fall konstaterades sköldkörtelförstoring eller blåsljud. En högre missbildningsfrekvens tycks inte föreligga. Möjligheten för hjärtdefekter bör dock hållas i åtanke. Amiodaron skall därför användas under graviditet endast då det är nödvändigt och den reella risken för återkommande livshotande arytmier ska väga mot eventuella risker för fostret. Med tanke på amiodarons långa halveringstid måste fertila kvinnor vänta med att bli gravida i minst ett halvår efter avslutad behandling för att undvika att fostret exponeras under tidig graviditet.

Amning

Utsöndring i bröstmjölk har påvisats för både det aktiva innehållsämnet och för den aktiva metaboliten. Om behandling krävs under amningsperioden eller om amiodaron togs under graviditet, bör amning avbrytas.

Fertilitet

Ökade serumnivåer av LH och FSH sågs hos manliga patienter efter långtidsanvändning vilket antyder testikeldysfunktion.

Amiodaronhydroklorid kan påverka förmågan att köra eller använda maskiner.

De vanligaste biverkningarna som rapporterats med intravenös amiodaron är flebit vid infusionsstället, bradykardi och hypotoni.

Biverkningsfrekvenserna som anges nedan anges definieras enligt följande konvention:

mycket vanliga (≥ 1/10)

vanliga (≥1/100, < 1/10)

mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100)

sällsynta(≥ 1/10 000, < 1/1 000)

mycket sällsynta (< 1/10 000)

ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)

Blodet och lymfsystemet

Immunsystemet

Mycket sällsynta

• Anafylaktisk chock.

• Angioödem (rapporter om angioödem har förekommit men den exakta frekvensen är inte känd).

Endokrina systemet

Mycket sällsynta

Ingen känd frekvens

• Hypertyreoidism, ibland fatal (se avsnitt 4.4).

• Hypotyreoidism

Centrala och perifera nervsystemet

Mycket sällsynta

• Benign intrakraniell tryckökning (pseudotumor cerebri).

• Huvudvärk.

Hjärtat

Vanliga

Mycket sällsynta

• Allvarlig bradykardi (vid dysfunktion i sinusknutan samt hos äldre) eller (mer sällsynt) sinusarrest: detta kan nödvändiggöra utsättning av behandling.

• Uppträdande av ny eller förvärrande av existerande arytmi, som ibland kan leda till hjärtstillestånd (se avsnitt 4.4 och 4.5).

• Överledningsstörning (sinoatriellt block, AV-block).

Blodkärl

Vanliga

Mycket sällsynta

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Mycket sällsynta

• Interstitiell pneumonit (se avsnitt 4.4).

• Andnödssyndrom hos vuxna (ARDS), ibland med dödlig utgång.

• Bronkospasm hos patienter med allvarliga andningsproblem, särskilt patienter med astma.

Magtarmkanalen

Mycket sällsynta

Lever och gallvägar

Mycket sällsynta

• En lindrig till måttlig ökning i transaminaser (1,5 till 3 gånger över det normala) i början av behandlingen. Ökningen är vanligen övergående och värdena normaliseras spontant efter dossänkning.

• Akut leverfunktionsstörning med ökade serumtransaminaser och/eller gulsot, inklusive leversvikt ibland med dödlig utgång (se avsnitt 4.4).

Hud och subkutan vävnad

Mycket sällsynta

Ingen känd frekvens

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Vanliga

Sällsynta

Ett fåtal sällsynta av olika kliniska symtom som tyder på överkänslighetsreaktioner har rapporterats: vaskulit, nedsatt njurfunktion med förhöjda kreatininnivåer, trombocytopeni, anafylaxi.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
www.lakemedelsverket.se

Det finns ingen information avseende överdosering med intravenös amiodaron.

Vid akut överdosering eller för snabb intravenös administrering kan följande observeras: illamående, kräkningar, förstoppning, svettningar, bradykardi och förlängt QT-intervall. Efter kraftig överdosering kan hypotoni, hjärtblock och torsades de pointes även förväntas. I exceptionella fall kan hypertyreos förekomma.

Efter kraftig överdosering måste långtidsövervakning av EKG utföras. Inläggning på intensivvårdsavdelning bör övervägas. Hypotoni kan behandlas med infusionsvätskor eller kärlsammandragande medel. Användning av alfa- eller betaadrenerga medel eller tillfällig hjärtstimulering kan vara indicerade. Klass IA och III antiarytmika bör undvikas eftersom de associeras med förlängning av QT-intervallet och induktion av torsades de pointes. Ytterligare behandling bör vara understödjande och symtomatisk.

Amiodaron och dess metabolit kan inte dialyseras.

På grund av amiodarons farmakokinetik rekommenderas lämplig långtidsövervakning av patienten, särskilt med avseende på hjärtstatus.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

Farmakoterapeutisk grupp: Medel vid hjärtsjukdomar, antiarytmika klass III

ATC-kod:C01BD01

Amiodaron är ett joderat bensofuranderivat och klassas som ett klass III antiarytmikum på grund av sin förmåga att förlänga hjärtats aktionspotential i både arteriella och ventrikulära myocyter genom blockad av hjärtats K⁺-kanaler (främst den snabba komponenten av den sena återställande K⁺-strömmen, I_Kr). Därmed förlängs aktionspotentialens refraktärperiod, vilket leder till depression av ektopier och reentryarytmier samt till förlängning av QTc-intervallet i EKG. Amiodaron blockerar dessutom hjärtats Na⁺-flöde (klass I effekt) och Ca²⁺-flöde (klass IV effekt). Den senare kan leda till förlångsammad överledning genom sinusknutan och AV-knutan.

Under långtidsadministrering tycks amiodaron även hämma flödet genom jonkanaler i hjärtmyocyter från det endoplasmatiska nätverket till plasmamembranet, och dessa effekter kan bidra till kardioelektrofysiologiska effekter vid långtidsanvändning.

Amiodaron är dessutom en icke-kompetitiv antagonist vid både beta- och alfareceptorer och har därmed hemodynamiska effekter: dilatation av koronarartärer och perifer vasodilatation som leder till reduktion av systemiskt blodtryck. Negativ inotrop, negativ kronotrop och negativ dromotrop effekt tycks induceras av amiodarons betablockerande effekter.

Några av amiodarons effekter är jämförbara med hypotyreos vilket kan bero på blockering av tyroideahormonsyntesen. Amiodaron är en potent hämmare av jodtyronin-5´-monodeiodinasaktivitet (det huvudsakliga T4-T3 konverterande enzymet). Hos råtta har ökning av tyroideastimulerande hormonet (TSH) i serum, tyroxin (T4) och revers trijodotyronin (rT3) och minskning av serumtrijodotyronin (T3) observerats som resultat av hämmad dejodinering av T4 till T3. Amiodarons antityroida effekter kan bidra till dess hjärtelektrofysiologiska effekter.

Huvudmetabolitetn N-desetylamiodaron har hjärtelektrofysiologiska effekter liknande de för modersubstansen.

Säkerhet och effekt av intravenöst amiodaron hos patienter med hjärtstillestånd utanför sjukhus till följd av ventrikelflimmer har utvärderats i två dubbelblinda studier: ARREST-studien, som jämförde amiodaron med placebo, och ALIVE-studien som jämförde amiodaron med lidokain. Det primära effektmåttet med båda studierna var överlevnad vid ankomst till sjukhus,

I ARREST-studien ingick 504 patienter med hjärtstillestånd utanför sjukhus till följd av kammarflimmer, eller pulslös kammartakykardi refraktär mot 3 eller fler stötar från en hjärtstartare samt adrenalin. Patienter gavs antigen 300 mg amiodaron utspätt i 20 ml glukos 50 mg/ml som en snabb injektion i en perifer ven (246 patienter) eller placebo (258 patienter). Av de 197 patienterna (39 %) som överlevde resan till sjukhus minskade amiodaron signifikant risken för återupplivning och sjukhusinläggning: 44 % i gruppen som behandlades med amiodaron jämfört med 34 % i gruppen som fick placebo (p=0,03). Efter justering för andra oberoende indikatorer var kvoten för sjukhusinläggning 1,6 (95 % konfidensintervall, 1,1 till 2,4; p=0,02) i gruppen som fick amiodaron jämfört med placebogruppen. Frekvensen för hypotoni (59 % jämfört med 25 %, p=0,04) och bradykardi (41 % jämfört med 25 %, p=0,004) var högre hos patienter som fick amiodaron än hos patienter som fick placebo.

I ALIVE-studien ingick 347 patienter med kammarflimmer refraktär mot 3 eller fler stötar från en hjärtstartare, adrenalin plus ytterligare en stöt från en hjärtstartare, eller med återkommande kammarflimmer efter inledande framgångsrik defibrillering. Patienterna gavs antingen amiodaron (5 mg/kg) eller lidokain (1,5 mg/kg). Amiodaron ökade signifikant chansen för återupplivning och sjukhusinläggning. 22,8 % i gruppen som fick amiodaron (41 av 180 patienter) jämfört med 12 % i gruppen som fick lidokain (20 av 167 patienter), p=0,009). Efter justering för andra faktorer som påverkar överlevnad var kvoten för sjukhusinläggning 2,49 (95 % konfidensintervall, 1,28 till 4,85; p=0,007) i gruppen som fick amiodaron jämfört med gruppen som fick lidokain. Andelen patienter som drabbades av hjärtstillestånd efter administrering av den initiala dosen av studieläkemedlet efter defibrillering var signifikant högre i gruppen som fick lidokain (28,9 %) än i gruppen som fick amiodaron (18,4 ), p=0,04).

Barn och ungdomar:

Inga kontrollerade studier med barn har gjorts.

I publicerade studier har amiodarons säkerhet utvärderats hos 1118 barnpatienter med olika arytmier. Följande doser användes i kliniska barnstudier.

Oralt

- Laddningsdos: 10 till 20 mg/kg/dag under 7 till 10 dagar (eller 500 mg/m²/dag om den uttrycks per kvadratmeter),

- Underhållsdos: Minsta effektiva dosen bör användas; i enlighet med individuell respons kan den variera mellan 5 till 10 mg/kg/dag (eller 250 mg/m²/dag om den uttrycks per kvadratmeter).

Intravenöst

- Laddningsdos: 5 mg/kg kroppsvikt under 20 minuter till 2 timmar,

- Underhållsdos: 10 till 15 mg/kg/dag från några dagar till flera dagar.

Om nödvändigt kan oral behandling inledas samtidigt med den vanliga laddningsdosen.

Amiodaron elimineras långsamt och har en uttalad vävnadsaffinitet.

Resorption av amiodaron i magtarmkanalen efter oral administrering är 50 %. De högsta plasmanivåerna efter en engångsdos uppnås 3-7 timmar efter administrering. Amiodarons ackumulering i myokardiet är avgörande för behandlingseffekten. Beroende på mättnadsdos kan den terapeutiska effekten förväntas efter några dagar och upp till två veckor.

Intravenös administrering

Efter injektion inträder maximal effekt efter 15 minuter. Därefter sker vävnadsdistribution och en snabb minskning av plasmanivåer inom 4 timmar.

För att uppnå vävnadsmättnad måste behandlingen fortsätta intravenöst eller oralt.

Under mättning med amiodaron ackumuleras substansen framför allt i fettvävnad. Steady state uppnås inom efter en till flera månader. På grund av dessa egenskaper bör den rekommenderade mättnadsdosen ges för att uppnå snabb vävnadsmättning vilket är en förutsättning för den terapeutiska effekten.

Amiodaron har en lång halveringstid som varierar mellan 20 och 100 dagar.

Elimination sker huvudsakligen via levern och gallan. 10 % av substansen elimineras via njurarna.

På grund av låg elimination via njurarna kan vanliga doser administreras till patienter med njurinsufficiens.

Efter utsättande av amiodaron fortsätter eliminationen under flera månader.

Barn och ungdomar:

Inga kontrollerade barnstudier har gjorts. I de begränsade publicerade data som finns tillgängliga om barnpatienter noterades ingen skillnad jämfört med vuxna.

I långtidstoxicitetsstudier har amiodaron orsakat lungskador (fibros och fosfolipidos hos hamster, råtta och hund). Lungtoxicitet tycks främst ha orsakats av fria radikaler och rubbad energibildning i celler. Dessutom orsakar amiodaron leverskada hos råtta.

Beträffande genotoxicitet har in vitroAmes test och in vivomikronukleustest på benmärg på mus utförts. Båda studier gav negativa resultat.

I en 2-årig karcinogenicitetsstudie på råtta orsakade amiodaron en ökning av follikulära tumörer i sköldkörteln (adenom & karcinom) hos båda könen vid kliniskt relevant exponering. Eftersom mutagenicitetresultaten var negativa föreslås det att en epigen-, snarare än en genotoxiskmekanism, står för denna typ av tumörinduktion. Det observerades inte några karcinom i musen, däremot observerades det dosberoende follikulär hyperplasi i sköldkörteln. Dessa effekter på sköldkörteln i möss och råttor beror troligen på amiodarons effekt på syntes och/eller frisättning av köldkörtelhormoner. Resultatens relevans hos människan är låg.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Polysorbat 80 (E433)

Bensylalkohol (E1519)

Vatten för injektionsvätskor

Amiodaronhydroklorid är inte blandbar med saltlösning och får endast administreras i glukos 50 mg/ml infusionsvätska.

Vid användning av medicinsk utrustning eller hjälpmedel som innehåller plastmaterial såsom DEHP (di-2-etylhexylftalat) i närvaro av amiodaron, kan DEHP läcka ut. För att minska patientexponering för DEHP ska utspädd amiodaronlösning administreras genom infusionsset som inte innehåller DEHP, t.ex. polyolefin (PE, PP) eller glas. Inga andra preparat får blandas med amiondaroninfusioner.

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns i avsnitt 6.6.

2 år.

Kemisk och fysikalisk stabilitet efter beredning har visats 24 timmar vid rumstemperatur.

Ur mikrobiologisk synvinkel bör beredd lösning användas omedelbart.

Endast för engångsbruk. Överbliven lösning i en öppnad ampull ska kastas.

Förvaras vid högst 25 °C. Får ej förvaras i kylskåp.

Förvara ampullerna i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter spädning finns i avsnitt 6.3.

Varje kartong innehåller 5 ml glasampuller, typ I, innehållande 3 mlkoncentrat till injektions-/infusionsvätska, lösning.

Förpackningsstorlekar:

5 & 10 ampuller á 3 ml

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Amiodaron Hameln är endast avsett för engångsbruk. Överbliven lösning ska kastas omedelbart efter dess första användande.

Före användning ska det sterila koncentratet inspekteras visuellt för att säkerställa att lösningen är klar, fri från partiklar, missfärgningar och att behållaren inte är skadad. Lösningen ska endast användas om den är klar och behållaren är oskadad och intakt.

Före administrering som en intravenös infusion ska Amiodaron Hameln spädas enligt anvisningar för den rekommenderade infusionsvätskan, glukos 50 mg/ml. Efter spädning enligt rekommendation i 250 ml 5 % w/v glukos innehåller en ampull med amiodaronhydroklorid 50 mg/ml koncentrat till injektions-/infusionsvätska, lösning 0,6 mg/ml amiodaronhydroklorid.

Administrera 5 mg/kg kroppsvikt i 250 ml glukos 50 mg/ml över 20 minuter till 2 timmar.

På grund av lösningens stabilitet ska koncentrationer under 300 mg/500 ml inte användas och inga andra läkemedel ska blandas i infusionsvätskan (se avsnitt 4.2).

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

hameln pharma plus gmbh

Langes Feld 13

31789 Hameln

Tyskland

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

27897

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

2010-11-04

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2015-06-02