Produktresumé

Angemin 1 mg/2 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller: 1 mg estradiol (som estradiolhemihydrat) och 2 mg drospirenon.

Hjälpämne med känd effekt: 46 mg laktos

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

Filmdragerad tablett.

Röd, rund tablett med konvexa sidor; präglad med bokstäverna DL inne i en regelbunden sexhörning på den ena sidan.

Substitutionsbehandling av östrogenbristsymtom till kvinnor mer än 1 år efter menopaus.

Förebyggande av osteoporos hos postmenopausala kvinnor med hög risk för framtida fraktur, om de inte tål, eller har kontraindikationer mot andra läkemedel godkända för att förebygga osteoporos.

(Se även avsnitt 4.4).

Begränsad erfarenhet föreligger av behandling av kvinnor över 65 år.

Kvinnor som inte står på hormonell substitutionsbehandling (HRT) eller kvinnor som byter från en annan kombinerad produkt för kontinuerlig behandling kan påbörja behandlingen vilken dag som helst. Kvinnor som byter från en cyklisk, sekventiell kombinerad substitutionsbehandling ska börja dagen efter det att föregående cykel avslutats.

Dosering

En tablett dagligen. Varje blisterkarta avser 28 dagars behandling.

Administreringssätt

Tabletterna sväljs hela med lite vätska, oberoende av födointag. Behandlingen är kontinuerlig, vilket innebär att påföljande förpackning ska påbörjas direkt utan uppehåll. Tablettintaget bör ske vid samma tidpunkt varje dag. Om patienten glömmer att ta en tablett ska den tas så snart som möjligt. Om det har gått mer än 24 timmar behöver ingen extra tablett tas. Om patienten glömmer flera tabletter kan vaginal blödning inträffa.

För behandling av postmenopausala symtom ska den lägsta effektiva dosen användas.

Vid behandlingsstart och vid fortsatt behandling av postmenopausala symtom ska lägsta effektiva dos användas under kortast möjliga tid (se även avsnitt 4.4).

Särskilda patientgrupper

Pediatrisk population

Angemin är inte avsett för barn och ungdomar

Äldre

Det finns inga data som tyder på att dosen behöver justeras hos äldre patienter. För kvinnor 65 år och äldre, se avsnitt 4.4.

Patienter med nedsatt leverfunktion

Hos kvinnor med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion tolereras drospirenon väl (se avsnitt 5.2 Farmakokinetiska egenskaper). Angemin är kontraindicerat till kvinnor med svår leversjukdom (se avsnitt 4.3).

Patienter med nedsatt njurfunktion

Hos kvinnor med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion observerades en liten ökning av drospirenonexponering men den förväntas inte ha klinisk betydelse (se avsnitt 5.2). Angemin är kontraindicerat till kvinnor med svår njursjukdom (se avsnitt 4.3).

• Akut leversjukdom, eller tidigare leversjukdom så länge leverfunktionsvärdena inte har normaliserats

• Kända trombofila sjukdomar (t ex brist på protein C, protein S eller antitrombin, se avsnitt 4.4)

• Svår njurinsufficiens eller akut njursvikt

• Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1

För behandling av postmenopausala symtom ska HRT endast påbörjas om symtomen påverkar livskvaliteten negativt. Vid all behandling ska en noggrann värdering av risk/nytta balansen göras minst en gång om året och HRT ska endast fortsätta så länge nyttan överväger riskerna.

Kunskap kring riskerna associerade med HRT i behandling av prematur menopaus är begränsad. På grund av låg absolut risk hos yngre kvinnor, kan dock nytta/risk-balansen för dessa kvinnor vara mer fördelaktig än för äldre kvinnor.

Medicinsk undersökning/uppföljning

Innan HRT inleds eller återupptas ska en noggrann anamnes tas, inkluderande uppgifter om ärftliga sjukdomar. En undersökning (som inkluderar undersökning av bäckenet och brösten), ska göras med hänsyn tagen till patientens egen sjukhistoria och till kontraindikationer och varningar och försiktighetsmått. Under behandlingstiden rekommenderas regelbundna kontroller, vilkas frekvens och utformning bör anpassas till den enskilda kvinnan. Kvinnan ska informeras om vilken typ av förändringar i brösten hon bör rapportera till sin läkare eller sjuksköterska.

Kontroller, inklusive regelbunden undersökning av brösten t ex med mammografi, ska utföras i enlighet med gällande rutiner för screening och anpassas efter den enskilda kvinnans kliniska behov.

Tillstånd som kräver skärpt uppmärksamhet

Vid förekomst av något av nedan angivna tillstånd eller om patienten tidigare haft tillståndet och/eller om det förvärrats under graviditet eller tidigare hormonbehandling ska patienten övervakas noga. Hänsyn ska tas till att dessa tillstånd kan tänkas återkomma eller förvärras vid behandling med Angemin, särskilt:

• Leiomyom (uterin fibroid) eller endometrios

• Riskfaktorer för tromboembolisk sjukdom (se nedan )

• Riskfaktorer för östrogenberoende tumörer, t.ex. första gradens ärftlighet för bröstcancer

• Hypertoni

• Leversjukdom (t.ex. leveradenom)

• Diabetes mellitus med eller utan kärlkomplikation

• Gallstenssjukdom

• Migrän eller (svår) huvudvärk

• Systemisk lupus erythematosus (SLE)

• Tidigare endometriehyperplasi (se nedan)

• Epilepsi

• Astma

• Otoskleros

Skäl till att omedelbart avbryta behandlingen

Behandlingen bör avbrytas vid uppträdande av kontraindikationer samt i följande situationer:

Endometriehyperplasi och carcinom

För kvinnor med intakt livmoder är risken för endometriehyperplasi och carcinom ökad när enbart östrogen ges under lång tid. Den rapporterade ökningen av risk för endometriecancer

hos kvinnor behandlade med enbart östrogen varierar mellan en fördubblad till 12 gånger större risk i jämförelse med icke-behandlade, beroende på behandlingstidens längd och östrogendos (se även avsnitt 4.8). Efter avslutad behandling kan risken kvarstå förbli förhöjd i minst 10 år.

Tillägg av ett gestagen cykliskt under minst 12 dagar per månad/28-dagars behandlingscykel, eller kontinuerlig behandling med östrogen-gestagen av icke-hysterektomerade kvinnor, minskar den ökade risken associerad med behandling med enbart östrogen.

Genombrottsblödning och/eller stänkblödning kan förekomma under de första behandlingsmånaderna. Om genombrottsblödning eller stänkblödning uppträder efter en viss tids behandling eller fortsätter efter avslutad behandling, ska orsaken utredas, vilket kan inkludera endometriebiopsi för att utesluta endometriemalignitet.

Bröstcancer

Den samlade kunskapen tyder på en ökad risk för bröstcancer hos kvinnor som använder HRT med en kombination av östrogen och gestagen och möjligen också med enbart östrogen. Risken är beroende av behandlingstidens längd.

Den randomiserade placebokontrollerade studien, the Women’s Health Initiative study (WHI), och epidemiologiska studier påvisar konsekvent en ökad risk för bröstcancer hos kvinnor som behandlas med östrogen-gestagen i kombination som HRT som blir påtaglig efter ca 3 år (se avsnitt 4.8). Den ökade risken blir påtaglig inom några få års användning men återgår till samma nivå som för obehandlade kvinnor inom några få (högst fem) år efter avslutad behandling.

HRT, speciellt kombinationer av östrogen och gestagen, ökar densiteten i mammografiska bilder, vilket kan försvåra möjligheten att radiologiskt upptäcka bröstcancer.

Venös tromboembolisk sjukdom

HRT är associerat med en 1,3 – 3 gånger större risk för utveckling av venös tromboembolism (VTE), d.v.s. djup ventrombos eller lungemboli. Förekomsten av en sådan händelse är mer trolige under det första året av HRT än senare (se avsnitt 4.8).

Allmänt kända riskfaktorer för VTE omfattar användning av östrogener, hög ålder, större kirurgi, egen eller familjär förekomst av VTE, fetma (BMI > 30 kg/m²), graviditet och postpartum-perioden,systemisk lupus erythematosus (SLE) och cancer. Det råder ingen konsensus om betydelsen av åderbråck i samband med VTE.

Patienter med kända trombofila tillstånd har en ökad risk för VTE och HRT kan öka denna risk. HRT är därför kontraindicerad för dessa patienter (se avsnitt 4.3).

Som hos alla postoperativa patienter bör förebyggande åtgärder för att förhindra VTE efter kirurgi noggrant övervägas. Om längre tids immobilisering kan förväntas efter en planerad operation, rekommenderas ett uppehåll i substitutionsbehandlingen 4-6 veckor innan ingreppet. Behandlingen ska sedan inte återupptas förrän kvinnan är fullständigt mobiliserad.

Kvinnor utan egen anamnes på VTE men med en släkting i första ledet som har drabbats av trombos i unga år kan erbjudas utredning efter noggrann rådgivning om dess begränsningar (endast en del trombofila defekter kan identifieras med hjälp av en utredning).

Om en trombofil defekt identifieras somen annan typ än trombos hos familjemedlemmar eller om en defekt är ”allvarlig” (t ex brist på antitrombin, protein S eller protein C eller en kombination av dessa) så är HRT kontraindicerad.

För kvinnor som redan får kronisk behandling med antikoagulantia måste nyttan av HRT-behandling i förhållande till riskerna noga övervägas.

Om VTE utvecklas efter att behandlingen påbörjats bör preparatet sättas ut. Patienter ska uppmanas att snarast kontakta läkare vid symtom som kan tyda på VTE (t.ex. vid smärtsam svullnad av ett ben, plötslig bröstsmärta, dyspné).

Kranskärlssjukdom

Randomiserade kontrollerade studier har inte kunnat påvisa något skydd mot hjärtinfarkt hos kvinnor med eller utan befintlig kranskärlssjukdom som behandlats med kombinerat östrogen-gestagen eller enbart östrogen HRT.

Den relativa risken för kranskärlssjukdom under behandling med kombinerat östrogen-gestagen HRT är något ökad. Eftersom baslinjen för absolut risk för kranskärlssjukdom är starkt kopplat till ålder, är antalet extra fall av kranskärlssjukdom på grund av användning av östrogen-gestagen, mycket lågt hos friska kvinnor nära menopaus, men ökar med stigande ålder.

Ischemisk stroke

Kombinerad östrogen-gestagenbehandling och enbart östrogenbehandling är förenade med upp till 1,5 gånger högre risk för ischemisk stroke. Den relativa risken förändras inte med ålder eller tid från menopaus. Eftersom den absoluta risken för stroke är starkt åldersberoende kommer den totala risken för stroke hos kvinnor som använder HRT att öka med åldern (se avsnitt 4.8).

Ovarialcancer (Äggstockscancer)

Ovarialcancer är mycket mer sällsynt än bröstcancer.

Hos kvinnor som tar HRT med enbart östrogen eller kombinerat östrogen-gestagen, finns enligt epidemiologiska belägg från en stor metaanalys, en lätt förhöjd risk. Risken blir tydlig inom 5 års användning och går tillbaka med tiden efter avbruten behandling.

Enligt andra studier, såsom WHI-studien, kan användning av kombinerade HRT-preparatvara förknippat med en liknande eller något lägre risk (se avsnitt 4.8).

Andra tillstånd

Östrogener kan orsaka vätskeretention, varför patienter med hjärtsjukdom eller nedsatt njurfunktion bör observeras noga.

Kvinnor med känd hypertriglyceridemi bör noggrant följas upp under östrogensubstitution och

HRT eftersom sällsynta fall av starkt förhöjda triglyceridnivåer i plasma, som kan leda till pankreatit, har beskrivits vid östrogenbehandling till kvinnor med detta tillstånd.

Östrogener ökar mängden tyroideabindande globulin (TBG) vilket medför ökade nivåer av cirkulerande tyroideahormon, mätt med hjälp av proteinbundet jod (PBI), T4 nivåer (mätt med kolonn eller med radioimmunoassay, RIA) och T3 nivåer (mätt med RIA). T3 resinupptaget minskar, vilket speglar de ökade nivåerna av TBG. Koncentrationerna av fritt T4 och fritt T3 är opåverkade. Andra bindarproteiner kan öka i serum, t.ex. kortikosteroidbindande globulin (CBG) och könshormonbindande globulin (SHBG), vilket leder till ökade nivåer av cirkulerande kortikosteroider respektive könssteroider. De fria eller biologiskt aktiva hormonkoncentrationerna förändras dock inte. Andra plasmaproteiner kan öka (angiotensin/reninsubstrat, alfa-1-antitrypsin, ceruloplasmin).

Användning av HRT förbättrar inte kognitiv funktion. Det finns visst stöd för en ökad risk för trolig demens hos kvinnor som börjar använda kontinuerlig kombinerad HRT eller enbart östrogen efter 65 års ålder.

Gestagenkomponenten i Angemin är en aldosteronantagonist som har svaga kaliumsparande egenskaper. I de flesta fall förväntas ingen ökning av serumkaliumnivåerna. I en klinisk studie sågs dock en liten men inte signifikant ökning av serumkaliumnivåerna under behandling med drospirenon, hos patienter med lätt eller måttlig njurfunktionsnedsättning och samtidig användning av kaliumsparande läkemedel (såsom ACE-hämmare, angiotensin II receptor antagonister eller NSAIDs). Det rekommenderas därför att kontrollera serumkalium under första månaden av behandling hos patienter med nedsatt njurfunktion och serumkalium i övre delen av referensområdet före behandling, särskilt vid samtidig användning av kaliumsparande läkemedel (se även avsnitt 4.5).

Kvinnor med förhöjt blodtryck kan uppleva en sänkning av blodtrycket under behandling med Angemin på grund av den aldosteronhämmande aktiviteten av drospirenon (se avsnitt 5.1). Angemin bör inte användas för behandling av hypertoni. Kvinnor med hypertoni bör behandlas i enlighet med riktlinjer för hypertoni.

Kloasma kan ibland uppträda, speciellt hos kvinnor som tidigare fått kloasma i samband med graviditet. Kvinnor med benägenhet för kloasma bör undvika att exponera sig för sol eller ultraviolett strålning under tiden de står på HRT.

Detta läkemedel innehåller 46 mg laktos per tablett. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption och som står på en laktosfri diet bör ta hänsyn till denna laktosmängd.

Observera: Produktresumé för andra, samtidigt använda läkemedel, ska konsulteras för att identifiera potentiella interaktioner.

Effekter av andra läkemedel på Angemin

Substanser som ökar clearance hos könshormoner (minskad effekt genom enzyminduktion):

Metabolismen av östrogener (och gestagener) kan öka vid samtidig behandling med substanser som är kända för att inducera enzym som metaboliserar läkemedel, speciellt cytokrom P450-enzymer. Exempel på sådana substanser är antiepileptika (t ex barbiturater, fenytoin, primidon, karbamazepin) och medel mot infektioner (t ex rifampicin, rifabutin, nevirapin, efavirenz) och möjligen även felbamat, griseofulvin, oxkarbazepin, topiramat och (traditionella) växtbaserade läkemedelsom innehåller Johannesört (Hypericum perforatum).

Den kliniska betydelsen av en ökad metabolism av östrogener och gestagener kan vara minskad effekt och ändrad blödningsprofil.

Enzyminduktion kan ses redan efter några dagars behandling. Maximal enzyminduktion ses vanligtvis inom några veckor. Efter avslutad behandling kan enzyminduktionen fortgå i ytterligare ca 4 veckor.

Substanser med varierande effekt på clearance hos könshormoner:

Vid samtidig administrering med könshormoner, kan många kombinationer av HIV-proteashämmare och icke-nukleosida hämmare av omvänt transkriptas, inklusive kombinationer med HCV-hämmare, öka eller minska plasmakoncentrationen av estradiol eller gestagener. Nettoeffekten av dessa förändringar kan i vissa fall vara av klinisk relevans.

Därför bör förskrivarinformationen för samtidigt administrerade HIV/HCV-läkemedel konsulteras för att identifiera potentiella interaktioner och eventuella tillhörande rekommendationer.

Substanser som minskar clearance hos könshormoner (enzymhämmare)

Kraftiga och måttliga CYP3A4-hämmare såsom azolantimykotika (t.ex. flukonazol, itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol), verapamil, makrolider (t.ex. klaritromycin, erytromycin), diltiazem och grapefruktjuice kan öka plasmakoncentrationerna av gestagen eller estradiol eller båda. I en flerdosstudie där en kombination av drospirenon (3 mg/dag) / estradiol (1,5 mg/dag) gavs tillsammans med den kraftiga CYP3A4-hämmaren ketononazol under 10 dagar ökade AUC (0 24h) av drospirenon 2,30-faldigt (90 % CI: 2,08, 2,54). Inga förändringar observerades hos estradiol, även om AUC (0 24h) för dess mindre potenta metabolit, estron, ökade 1,39-faldigt (90 % CI: 1,27, 1,52).

Effekter av Angemin på andra läkemedel

In vitro har drospirenon förmåga att svagt till måttligt hämma cytokrom P450-enzymerna CYP1A1, CYP2C19 och CYP3A4.

Baserat på interaktionsstudier in vivo på friska frivilliga kvinnor som fick omeprazol, simvastatin eller midazolam som markörsubstans, är en kliniskt relevant interaktion mellan drospirenon vid doser om 3 mg och cytokrom P450-enzymmedierad metabolism av andra läkemedel osannolik.

Det är osannolikt att kombinerad användning av Angemin och antingen NSAID eller ACE-hämmare/angiotensin II-receptor antagonister leder till en ökning av serumkaliumnivåer. Samtidig användning av alla dessa tre typer av medicinering kan dock leda till en liten ökning av serumkaliumnivåer, mer uttalad hos kvinnor med diabetes.

Kvinnor med förhöjt blodtryck som behandlas med Angemin och blodtryckssänkande medel kan uppleva en ytterligare sänkning av blodtrycket (se avsnitt 4.4).

Övriga former av interaktioner

Laboratorietester

Användningen av könshormoner kan påverka resultaten av vissa laboratorietester, inklusive biokemiska parametrar för lever-, sköldkörtel-, binjure- och njurfunktion, plasmanivåer för (bärar-) proteiner, t ex könshormonbindande globulin och lipid-lipoprotein-fraktioner, parametrar för kolhydratmetabolism och parametrar för koagulation och fibrinolys. Förändringarna ligger vanligtvis inom normala laboratorievärden. Genom sin svagt anti-mineralkortikoida aktivitet orsakar drospirenon en ökad aktivitet hos plasma-renin och plasma-aldostreron.

Graviditet

Angemin är inte indicerat under graviditet. Om graviditet inträffar under behandling med Angemin ska behandlingen avbrytas omgående. Det saknas kliniska data för graviditetsexposition med drospirenon. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Den potentiella risken vid human exponering är inte känd. Resultaten från de flesta epidemiologiska studierna som genomförts hittills och som är relevanta gällande oavsiktlig fetal exponering med kombinationer av östrogen och andra gestagener, tyder inte på teratogena eller fetotoxiska effekter.

Amning

Angemin är inte indicerat under amning.

Angemin har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Nedanstående tabell rapporterar biverkningar i enlighet med MedDRA systemet för organklassificering (MedDRA SOCs). Frekvenserna är baserade på data från kliniska studier. Biverkningarna registrerades i sju kliniska fas III-studier (n = 2424 kvinnor) och betraktades som åtminstone möjligt relaterade till behandlingen med Angemin (E2 1mg /DRSP-doser 0,5,1, 2 eller 3 mg).

De vanligaste rapporterade biverkningarna var smärta i brösten (>10%) och, under de första behandlingsmånaderna, blödning och stänkblödning (>10%). Störningar i blödningsmönstret avtar normalt vid fortsatt behandling (se avsnitt 5.1). Blödningsfrekvensen sjunker under behandlingens gång.

Organsystem klassificering	Vanliga ( 1/100 till <1/10)	Mindre vanliga ( 1/1000 till < 1/100)	Sällsynta (< 1/1000)
Blodet och lymfsystemet			Anemi
Metabolism och nutrition		Viktuppgång eller viktnedgång, anorexi, ökad aptit, hyperlipidemi
Psykiska störningar	Depression, emotionell labilitet, nervositet	Sömnstörningar, ångest, minskat libido
Centrala och perifera nervsystemet	Huvudvärk	Parestesier, försämrad koncentrations-förmåga, yrsel	Vertigo
Ögon		Ögonbesvär, synrubbningar
Öron och balansorgan			Tinnitus
Hjärtat		Palpitation
Blodkärl		Emboli, venös trombos, hypertoni, migrän, tromboflebit, åderbråck
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum		Dyspné
Magtarmkanalen	Buksmärtor, illamående, förstorad buk	Gastrointestinal rubbning, diarré, förstoppning, kräkningar, muntorrhet, flatulens, smakrubbningar
Lever och gallvägar		Onormala leverfunktionstest	Kolelitiasis
Hud och subkutan vävnad		Hudbesvär, akne, alopeci, pruritus, utslag, hirsutism, hårpåverkan
Muskuloskeletala systemet och bindväv		Smärtor i extremiteter, smärtor i rygg, ledvärk, muskelkramper	Myalgi
Njurar och urinvägar		Urinvägsbesvär, urinvägsinfektion
Reproduktionsorgan och bröstkörtel	Benign bröstneoplasm, bröstförstoring, tillväxt av uterusmyomer, benign cervixneoplasm, menstruationsrubbningar, vaginalflytning	Bröstkarcinom, endometrieförtjockning, benign uterusneoplasm, fibrocystiska bröstförändringar, uterus-besvär, ovarie-besvär, cervix-besvär, smärtor i bäcken, vulvovaginala besvär, vaginal candidiasis, vaginit, vaginal torrhet	Salpingit, galaktorré
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Asteni, lokalt ödem	Generellt ödem, bröstsmärtor, sjukdomskänsla, ökad svettning	Frossbrytningar

Den lämpligaste MedDRA termen används för att beskriva en viss biverkning och dess synonymer och relaterade tillstånd.

Ytterligare information om särskilda patientgrupper:

Följande biverkningar rapporterades från två kliniska studier hos kvinnor med högt blodtryck och klassificerades som åtminstone möjligt relaterade till behandlingen med Angemin:

Metabolism och nutrition: Hyperkalemi

Hjärtat: Hjärtsvikt, förmaksfladder, förlängt QT-intervall, hjärtförtstoring

Undersökningar: Ökning av aldosteron i blodet

Följande biverkningar har blivit rapporterade i samband med HRT- produkter: erythema nodosum, erythema multiforme, kloasma och hemorragisk dermatit

Risk för bröstcancer

Kvinnor som använt en kombination av östrogen och gestagen under mer än 5 år har en upp till 2 gånger ökad risk att få bröstcancer. Den ökade risken för kvinnor som använder enbart östrogen är avsevärt lägre än för kvinnor som använder en kombination av östrogen och gestagen. Risknivån är beroende av behandlingstidens längd (se avsnitt 4.4). Resultat från den största randomiserade placebokontrollerade studien (WHI-studien) och den största epidemiologiska studien (MWS) presenteras nedan.

Million Women Study (MWS) – Uppskattad adderad risk för bröstcancer efter 5 års användning

Ålder (år)	Antal extra fall per 1000 kvinnor som aldrig använt HRT under en 5-årsperioda	Relativ risk b (95 % CI)	Antal extra fall per 1000 kvinnor som använt HRT under en 5-årsperiod (95 % CI)
Enbart östrogen
50 - 65	9 - 12	1,2	1 - 2 (0 - 3)
Kombinerad östrogen-gestagenbehandling
50 - 65	9 - 12	1,7	6 (5 - 7)

^aHämtat från incidensvärden i den industrialiserade världen

^bSamlad risk ratio. Riskförhållandet är inte konstant utan kommer att öka med ökande behandlingstid.

Observera att bakgrundsincidensen för bröstcancer varierar mellan olika EU-länder, vilket innebär att antalet extra fall av bröstcancer kan variera på motsvarande sätt.

Women’s Health Initiative-studier (WHI) – Adderad risk för bröstcancer efter 5 års användning

Ålder (år)	Incidens bröstcancer per 1000 kvinnor i placebogruppen efter 5 år	Relativ risk (95 % CI)	Antal extra fall per 1000 kvinnor som använt HRT under en 5-årsperiod (95 % CI)
CEE enbart östrogen
50 - 79	21	0,8 (0,7 – 1,0)	-4 (-6 - 0) a
Konjugerade östrogener + medroxyprogesteronacetat b
50 - 79	17	1,2 (1,.0 – 1,5)	+4 (0 - 9)

^aWHI-studien på kvinnor utan livmoder, som inte uppvisade någon ökad risk för bröstcancer.

^b När analysen begränsades till kvinnor som inte använt HRT före studien uppvisades ingen ökad risk under de första 5 årens behandling: efter 5 år var risken högre än hos icke-användare.

Risk för endometriecancer

Postmenopausala kvinnor med kvarvarande livmoder

Risken för endometriecancer hos kvinnor med kvarvarande livmoder som inte använder HRT är ca 5 på 1000 kvinnor. Hos kvinnor med kvarvarande livmoder rekommenderas inte HRT med enbart östrogen på grund av ökad risk för endometriecancer (se avsnitt 4.4). Beroende på behandlingstidens längd och dosen östrogen, varierar riskökningen för endometriecancer i epidemiologiska studier mellan 5 till 55 extra fall per 1000 kvinnor i åldern mellan 50 och 65 år.

Tillägg av ett gestagen till östrogenbehandlingen under minst 12 dagar per cykel kan förebygga denna ökade risk. I studien ’Million Women Study’ (MWS) visade 5 års kombinerad HRT (sekventiell eller kontinurelig) ingen ökad för endometriecancer (Relativ Risk 1,0 (0,8 – 1,2)).

Ovarialcancer (Äggstockscancer)

Användning av HRT med enbart östrogen eller kombinerat östrogen-gestagen har förknippats med en lätt förhöjd risk för att få diagnosen ovarialcancer (se avsnitt 4.4).

Vid en metaanalys från 52 epidemiologiska studier rapporterades en förhöjd risk för ovarialcancer hos kvinnor som använder HRT jämfört med kvinnor som aldrig använt HRT (RR 1,43; 95-procentigt KI 1,31-1,56). För kvinnor i åldern 50 till 54 år som tar HRT i 5 år ger detta omkring 1 extra fall per 2000 användare. För kvinnor i åldern 50 till 54 år som inte tar HRT kommer ungefär 2 av 2000 kvinnor att diagnosticeras med ovarialcancer under en 5-års period.

Risk för venös tromboembolism

HRT associeras med en 1,3 – 3-faldig ökning av den relativa risken att utveckla venös tromboembolism (VTE), d v s djup ventrombos eller lungemboli. Risken är mera uttalad under första året av HRT-användning (se avsnitt 4.4). Resultat från WHI-studierna presenteras nedan:

WHI studier – Adderad risk för VTE över 5 års användning

Ålder (år)	Incidens per 1000 kvinnor i placebogruppen över 5 års tid	Relativ risk (95 % CI)	Antal extra fall per 1000 HRT-användare
Enbart östrogen (oralt) a
50 - 59	7	1,2 (0,6 – 2,4)	1 (-3 - 10)
Kombinerat östrogen-gestagen (oralt)
50 - 59	4	2,3 (1,2 – 4,3)	5 (1 - 13)

^aStudie på kvinnor utan livmoder.

Risk för kranskärlssjukdom

Risken för kranskärlssjukdom är något förhöjd hos användare av kombinerat östrogen-gestagen HRT över 60 års ålder (se avsnitt 4.4).

Risk för ischemisk stroke

Behandling med enbart östrogen och kombinerad östrogen-gestagen är associerat med en upp till 1,5 gånger ökad relativ risk för ischemisk stroke. Risken för hemorragisk stroke är inte ökad vid användning av HRT.

Denna relativa risk är inte beroende av ålder eller behandlingstidens längd, men eftersom den grundläggande risken är starkt åldersrelaterad kommer den totala risken för stroke hos kvinnor som använder HRT att öka med åldern, se avsnitt 4.4.

WHI-studierna kombinerade – Adderad risk av ischemisk stroke över 5 års användningstid

Ålders (år)	Incidens per 1000 kvinnor i placebogruppen över 5 års tid	Relativ risk ( 95 % CI)	Antal extra fall per 1000 HRT-användare över 5 års tid
50 - 59	8	1,3 (1,1 – 1,6)	3 (1 - 5)

^a Ingen differentiering gjordes mellan ischemisk och hemorragisk stroke.

Andra biverkningar har rapporterats vid behandling med östrogen/gestagen:

• Gallblåsesjukdom

• Hudförändringar och subkutana tillstånd såsom kloasma, erytema multiforme, erytema

nodosum och vaskulär purpura

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkan till (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

I kliniska studier på manliga frivilliga tolererades doser på upp till 100 mg drospirenon väl. Baserat på den allmänna erfarenheten av kombinerade orala antikonceptionsmedel är möjliga symtom på överdosering illamående och kräkning och – hos unga flickor och vissa kvinnor – vaginal blödning. Det finns inga specifika antidoter och behandlingen bör därför vara symtomatisk.

Farmakoterapeutisk grupp: Gestagener i kombination med östrogener

ATC kod: G03F A17

Estradiol

Angemin innehåller syntetiskt 17β-estradiol, som är kemiskt och biologiskt identiskt med endogent, humant estradiol. Det ersätter den förlorade östrogenproduktionen hos kvinnor efter menopaus och lindrar menopausala symtom. Östrogener förhindrar benförlust efter menopaus eller efter ooforektomi.

Drospirenon

Drospirenon är ett syntetiskt gestagen.
Eftersom östrogen stimulerar tillväxten av endometriet ökar risken för endometriehyperplasi och cancer om det ges ensamt. Gestagentillägg reducerar, men tar inte helt bort, den östrogeninducerade risken för endometriehyperplasi hos kvinnor som inte är hysterektomerade.

Drospirenon uppvisar en aldosteronantagonistisk effekt. Man kan därför se ökad utsöndring av natrium och vatten och minskad utsöndring av kalium.

I djurstudier har drospirenon inga östrogena, glukokortikoida eller antiglukokortikoida effekter.

Information från kliniska prövningar

Lindring av menopausala symtom uppnåddes under behandlingens första veckor. Amenorré sågs hos 73 % av kvinnorna under behandlingsmånaderna 10-12. Genombrottsblödning och/eller stänkblödning förekom hos 59 % av kvinnorna under de första tre månaderna och hos 27 % under behandlingsmånaderna 10-12.

Östrogenbrist efter menopaus innebär en ökad benomsättning och en minskning av benmassan. Effekten av östrogen på benmineralinnehållet är dosberoende. Effekten tycks kvarstå så länge behandlingen pågår. Efter avslutad HRT sker förlusten av benmassa över tid i ungefär samma takt som hos obehandlade kvinnor.

Resultat från WHI studien och från meta-analys av andra studier visar att HRT med enbart östrogen eller med östrogen-gestagen i kombination - givet till företrädesvis friska kvinnor - minskar risken för höft- och kotfrakturer och andra osteoporosfrakturer. HRT kan även förhindra frakturer hos kvinnor med låg bentäthet och/eller med diagnostiserad osteoporos. Bevisen för detta är dock begränsade.

Efter 2 års behandling med Angemin hade benmineralinnehållet (BMD) i höftbenet ökat med 3,96 % 3,15 % (medelvärdeSD) hos kvinnor med osteopeni och 2,78 ± 1,89 % (medelvärde ± SD) hos kvinnor utan osteopeni. 94,4% av kvinnorna med osteopeni behöll eller ökade sin BMD i höftregionen under behandlingen, medan andelen var 96,4 % för kvinnor utan osteopeni.

Angemin hade också effekter på BMD i ländryggen. Ökningen efter 2 år var 5,61 % 3,34 % (medelvärdeSD) hos kvinnor med osteopeni och 4,92 ± 3,02 % (medelvärde ± SD) hos kvinnor utan osteopeni. 100 % av kvinnorna behöll eller ökade sin BMD i höften under behandlingen och motsvarande siffra för kvinnor utan osteopeni var 96,4%.

DRSP har aldosteron-antagonistiska egenskaper vilket kan leda till en blodtryckssänkning hos kvinnor med förhöjt blodtryck. I en dubbelblindad placebokontrollerad studie upplevde postmenopausala kvinnor med hypertoni, som behandlades med Angemin (n=123) i 8 veckor, en signifikant sänkning av systoliska/diastoliska blodtrycksvärden (blodtrycksmätning hos läkare i förhållande till innan behandlingens början -12/-9 mm Hg, korrigerad för placeboeffekt -3/-4 mm Hg; 24 timmars ambulatorisk blodtrycksmätning i förhållande till innan behandlingens början -5/-3 mm Hg, korrigerad för placeboeffekt -3/-2 mm Hg).

Angemin bör inte användas för behandling av hypertoni. Kvinnor med hypertoni bör behandlas i enlighet med riktlinjer för hypertoni.

Drospirenon

Absorption

Efter oral administrering absorberas drospirenon snabbt och fullständigt. Maximal serumkoncentration på cirka 21,9 ng/ml uppnås ungefär 1 timme efter intag av en enkeldos. Efter upprepad dosering nås en maximal steady-statekoncentration på 35,9 ng/ml efter cirka 10 dagar. Den absoluta biotillgängligheten är mellan 76 och 85 %. Samtidigt intag av föda hade ingen effekt på biotillgängligheten.

Distribution

Efter oral tillförsel minskar drospirenonnivåerna i serum i två faser med en genomsnittlig terminal halveringstid på cirka 35 – 39 timmar. Drospirenon binds till serumalbumin och binder varken till SHBG (sex hormone binding globulin) eller CBG (corticoid binding globulin). Endast 3 – 5 % av de totala koncentrationerna i serum utgörs av fri steroid. Den genomsnittliga skenbara distributionsvolymen för drospirenon är 3,7 – 4,2 l/kg.

Metabolism

Efter oral tillförsel genomgår drospirenon en betydande metabolism. De huvudsakliga metaboliterna i plasma är syraformen av drospirenon, bildad genom öppning av laktonringen, och 4,5-dihydro-drospirenon-3-sulfat, bildad genom reduktion och efterföljande sulfatering. Båda huvudmetaboliterna är farmakologiskt inaktiva. Drospirenon genomgår också oxidativ metabolism katalyserad av CYP3A4.

Eliminering

Metabolisk clearance för drospirenon i serum är 1,2 – 1,5 ml/min/kg med en interindividuell variabilitet på cirka 25 %. Endast spårmängder av drospirenon utsöndras i oförändrad form. Metaboliterna av drospirenon utsöndras i feces och urinen i förhållandet ca 1,2 till 1,4. Halveringstiden för utsöndringen av metaboliter via urin och feces är ca 40 timmar.

Steady-state och linearitet

Efter daglig, peroral administrering av Angemin uppnåddes jämviktskoncentration för drospirenon i serum efter cirka 10 dagar. Serumnivåerna av drospirenon ackumulerade med en faktor på cirka 2–3 som en följd av förhållandet mellan terminal halveringstid och doseringsintervall. Vid steady-state varierar de genomsnittliga serumnivåerna av drospirenon inom området 14–36 ng/ml efter administrering av Angemin. Farmakokinetiken för drospirenon är proportionell mot dosen inom dosområdet 1–4 mg.

Estradiol

Absorption

Estradiol absorberas snabbt och fullständigt efter oralt intag.Under absorptionen och första passagen genom levern genomgår estradiol en betydande metabolism, så att den absoluta biotillgängligheten för östrogen sjunker till cirka 5 % av dosen. Maximala koncentrationer på cirka 22 pg/ml uppnåddes 6–8 timmar efter administrering av en enkeldos av Angemin. Födointag hade ingen effekt på biotillgängligheten av estradiol jämfört med om medlet togs på fastande mage.

Distribution

Efter oral tillförsel av Angemin ses endast gradvisa förändringar av serumhalterna av estradiol inom ett administreringsintervall på 24 timmar. Till följd av å ena sidan den stora cirkulerande mängden av östrogen-sulfater och -glukuronider och å andra sidan det enterohepatiska kretsloppet utgör den terminala halveringstiden för estradiol en sammansatt parameter, som är beroende av alla dessa processer och ligger i området 13–20 timmar efter oral administrering.

Estradiol binds ospecifikt till serumalbumin och specifikt till SHBG. Endast cirka 1–2 % av det cirkulerande estradiolet föreligger som fri steroid; 40-45 % är bundet till SHBG. Den skenbara distributionsvolymen för estradiol efter en intravenös enkeldos är cirka 1 l/kg.

Metabolism

Estradiol metaboliseras snabbt, och utöver östron och östronsulfat bildas ett stort antal andra metaboliter och konjugat. Östron och östriol är kända som farmakologiskt aktiva metaboliter av estradiol. Endast östron förekommer i halter av betydelse i plasma. Östron når ungefär 6 gånger högre serumhalter än estradiol. Serumhalterna av östronkonjugat är ungefär 26 gånger högre än motsvarande halter av fritt östron.

Eliminering

Metabolisk clearance har visat sig vara cirka 30 ml/min/kg. Estradiolmetaboliterna utsöndras via urin och galla med en halveringstid på cirka 1 dygn.

Steady-state och linearitet

Efter daglig oral tillförsel av Angemin uppnåddes jämviktskoncentration av estradiol efter cirka fem dagar. Serumhalterna av estradiol ackumuleras ungefär tvåfaldigt. Oralt administrerat estradiol inducerar bildning av SHBG, vilket påverkar distributionen med avseende på serumproteiner och ger en ökning av den SHBG-bundna fraktionen och en minskning av de albuminbundna och obundna fraktionerna. Detta indikerar en icke-linjär farmakokinetik för estradiol efter intag av Angemin. Med ett doseringsintervall på 24 timmar varierar de genomsnittliga steady-state-serumhalterna av estradiol inom området 20-43 pg/ml efter administrering av Angemin. Farmakokinetiken för estradiol är proportionell mot dosen vid doser på 1 och 2 mg.

Särskilda patientgrupper

Leverinsufficiens

Farmakokinetiken efter en oral enkeldos på 3 mg drospirenon i kombination med 1 mg estradiol (E2), utvärderades på 10 kvinnor med måttlig leverinsufficiens (Child Pugh B). Dessa matchades mot 10 friska kvinnor med avseende på ålder, vikt och tidigare rökvanor. Medelkoncentration-tids-profilerna av drospirenon i serum var jämförbara i båda grupperna under absorptions/distributions-faserna med jämförbara C_maxoch t_max, vilket tyder på att absorptionshastigheten inte påverkas av nedsatt leverfunktion. Medelvärdet för terminal halveringstid var ca 1,8 gånger högre och en ca 50%-ig minskning i skenbart oralt clearance sågs hos frivilliga med måttlig leverinsufficiens jämfört med de med normal leverfunktion.

Njurinsufficiens

Effekten av njurinsufficiens på farmakokinetiken av drospirenon (3 mg dagligen i 14 dagar) undersöktes hos kvinnliga försökspersoner med normal njurfunktion och kvinnor med lätt till måttlig njurinsufficiens. Vid steady-state av drospirenonbehandlingen var serumdrospirenon-nivåerna hos gruppen med lätt njursvikt (creatininclearance CLcr, 50-80 ml/min) jämförbara med nivåerna hos gruppen med normal njurfunktion (CLcr, >80 ml/min). Drospirenonnivåerna i serum var i genomsnitt 37% högre i gruppen med måttlig njursvikt (CLcr, 30-50 ml/min) jämfört med de i gruppen med normal njurfunktion. Linjär regressionsanalys av AUC (0-24 timmar) för drospirenon i förhållande till creatininclearance uppvisade en 3,5 %-ig ökning av AUC med en reduktion av creatininclearence på 10 ml/min. Denna lilla ökning förväntas inte vara kliniskt relevant.

Djurstudier med estradiol och drospirenon har visat förväntade östrogena och gestagena effekter. Det finns inga prekliniska data av relevans för förskrivaren utöver vad som redan beaktats i övriga delar av produktresumén.

Tablettkärna:

Laktosmonohydrat

Majsstärkelse

Pregelatiniserad majsstärkelse

Povidon

Magnesiumstearat (E470b)

Filmdragering:

Hypromellos (E464)

Makrogol 6000

Talk (E553b)

Titandioxid (E171)

Röd järnoxid (E172)

Ej relevant.

5 år.

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Blisterkartor av transparent polyvinylfilm (250 µm) / aluminiumfolie (20 µm) med förtyckta veckodagar innehållande 28 tabletter.

Förpackningsstorlekarna är 1x28 tabletter och 3x28 tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Inga särskilda anvisningar.

Bayer Pharma AG

D-13342 Berlin

Tyskland

19441

2003-11-14/2007-12-11

2016-10-24