Arabine
Produktresumé
1Läkemedlets Namn
Arabine 100 mg/ml injektions-/infusionsvätska, lösning
2Kvalitativ och Kvantitativ Sammansättning
1 ml innehåller 100 mg cytarabin.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
3Läkemedelsform
Injektions-/infusionsvätska, lösning
4Kliniska Uppgifter
.4.1Terapeutiska indikationer
Akut leukemi
hos barn och vuxna.
Högdos:Akut leukemi refraktär mot
cytarabin i normal dos. Akut leukemi refraktär mot tidigare
cytostatika och/eller radioterapibehandling.
.4.2Dosering och administreringssätt
Behandling med Arabine bör inledas av eller ske i samråd med läkare med stor erfarenhet av cytostatikabehandling. Endast generella rekommendationer kan ges, då akut leukemi idag så gott som uteslutande behandlas med cytostatikakombinationer, där 2–5 olika preparat ingår. Behandlingen ges i upprepade kurer, där de bästa resultaten erhållits i cytostatikakombinationer, där Arabine ges i 7–10 dagar.
Normaldos:Induktionsbehandling hos tidigare obehandlade patienter under
60 år:
100 mg/m2/dygn som kontinuerlig infusionunder 7 dagar, alternativt 100 mg/m2var 12:e timme som intravenös bolusinjektion,alternativt subkutan injektionunder 7 dagar.
Högdos:Arabine ges som singelpreparat, 2–3 g/m2i intravenös
infusionöver 1–3 timmar var 12:e timme.
Behandlingen ges 2–6 dagar. En totaldos av 36
g/m2/behandlingstillfälle
bör ej överskridas.
Underhållsbehandling:Singelbehandling:
200 mg/m2som kontinuerlig infusioni 5
dagar.
I kombinationsbehandling: 50 mg/m2subkutantvar 12:e timme i 5 dagar. Kuren upprepas om möjligt med 4 veckors intervall. Underhållsbehandling bör, beroende på intensiteten, pågå i minst 1 år.
Behandlingskontroll
Under den initiala
behandlingsperioden bör den perifera blodbilden kontrolleras
dagligen. Dessutom är täta kontroller av benmärgsutseendet av
största betydelse för ett riktigt handhavande av behandlingen.
Periodiska kontroller av lever- och njurfunktion bör
utföras.
Patientens serumnivåer av urinsyra skall kontrolleras och
stigande värden behandlas.
Särskilda patientgrupper
Patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion, se avsnitt 4.4.
.4.3Kontraindikationer
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
Anemi, leukopeni och trombocytopeni av icke-malign etiologi (t.ex. benmärgsaplasi), såvida inte nyttan överväger riskerna.
Degenerativa och toxiska encefalopatier, särskilt efter användning av metotrexat eller behandling med joniserande strålning.
Under graviditet ska cytarabin endast administreras på strikt indikation, där nyttan av läkemedlet för modern ska vägas mot möjliga risker för fostret.
.4.4Varningar och försiktighet
Cytarabin är en potent benmärgshämmare. Behandlingen bör inledas med försiktighet hos patienter med läkemedelsinducerad benmärgssuppression. Undersökningar av benmärgen bör utföras regelbundet efter att blaster har försvunnit från perifert blod.
Resurser bör finnas tillgängliga för hantering av potentiellt livshotande komplikationer p g a benmärgssuppression (infektion orsakad av granulocytopeni, andra komplikationer orsakade av nedsatt immunförsvar och blödning sekundärt till trombocytopeni).
Anafylaktiska reaktioner har inträffat efter cytarabinbehandling. Anafylaxi som resulterat i akut hjärt-och andningsstillestånd och krävde återupplivning har rapporterats. Detta inträffade omedelbart efter intravenös administrering av cytarabin.
Cytarabin har påvisats vara karcinogent hos djur. Detta bör beaktas vid utformning av patienters långtidsbehandling.
När läkemedelsinducerad benmärgsdepression har resulterat i trombocytantal under 50 x 109/liter eller antalet neutrofiler/neutrofila granulocyterunder 1,0 x 109/liter, ska behandlingen avbrytas eller modifieras. Antalet blodkroppar i perifert blodkan fortsätta att minska efter att behandling avbrutits och nå lägsta punkt efter fem till sju dagar. Om indicerat sätts behandlingen in igen vid definitiva tecken på benmärgsåterhämtning (i efterföljande benmärgsundersökningar). Patienter vars läkemedel är utsatt tills normala perifera blodvärden uppnås kan slippa kontroll.
När intravenösa doser ges snabbt blir patienten ofta illamående och kan få kräkningar (upp till flera timmar) efteråt. Detta problem tenderar att blir mindre när läkemedlet infunderas.
Till patienter med nedsatt leverfunktion bör cytarabin administreras med försiktighet och med en reducerad dos. Vid nedsatt njurfunktion brukar en dosreduktion dock inte vara nödvändig.
Liksom andra cytotoxiska läkemedel kan Arabine inducera hyperurikemi sekundärt till snabb lys av neoplastiska celler. Läkaren bör kontrollera nivån av urinsyra i blodet och vara beredd att använda sådana stödjande och farmakologiska åtgärder som kan vara nödvändiga för att kontrollera detta problem.
Abdominal ömhet (peritonit) och kolit med ockult fekalt blod, med samtidig neutropeni och trombocytopeni har rapporterats hos patienter som behandlats med konventionella doser av cytarabin i kombination med andra läkemedel. Patienterna har svarat på icke-kirurgisk medicinsk behandling.
Fördröjd progressiv uppåtstigande paralys som leder till döden har rapporterats hos barn med akut myeloisk leukemi efter intravenös behandling med cytarabin vid konventionella doser i kombination med andra läkemedel.
Immunsuppressiva effekter/ökad mottaglighet för infektioner
Administrering av levande eller försvagade vacciner till patienter med nedsatt immunförsvar efter kemoterapeutisk behandling, inklusive cytarabin, kan resultera i allvarliga eller livshotande infektioner. Vaccination med levande vaccin bör undvikas hos patienter som får cytarabin. Avdödade eller inaktiverade vacciner kan ges, men svaret på sådana vacciner kan vara nedsatt.
Högdosbehandling
Perifera motoriska och sensoriska neuropatier har inträffat hos vuxna patienter med akut icke-lymfatisk leukemi efter konsolidering med höga doser av cytarabin, daunorubicin och asparaginas.
Patienter som behandlas med höga doser av cytarabin bör observeras för neuropati, eftersom doseringen kan behöva förändras för att undvika irreversibla neurologiska skador.
Risken för CNS-biverkningar är större hos patienter som tidigare fått CNS-behandling i form av cytostatika intratekalt eller via strålning, varför dosen 2 g/m2vid varje dostillfälle ej bör överskridas. Samtidig granulocyttransfusion bör undvikas, då grav respiratorisk insufficiens rapporterats.
Allvarlig och ibland fatal pulmonell toxicitet, "respiratoriskt distress-syndrom " och lungödem har förekommit efter högdosbehandling med cytarabin.
Fall av kardiomyopati som lett till dödsfall har rapporterats efter experimentell högdosbehandling med cytarabin i kombination med cyklofosfamid vid förberedelse för benmärgstransplantation.
Reversibla skador på kornea och hemorragisk konjunktivit kan förebyggas eller minskas genom insättning av ögondroppar med kortikosteroider.
Hyperuremi kan förekomma sekundärt till lys av neoplastiska celler. Serumnivåer av urinsyra bör monitoreras.
Säkerhet för spädbarn har inte fastställts.
.4.5Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner
Gentamicin:
En in vitro-interaktionsstudie mellan gentamicin och cytarabin visade att cytarabin motverkar gentamycins aktivitetet mot K. pneumoniae. Om patienter som får cytarabin och behandlas med gentamicin för en K. pneumoniaeinfektion inte visar en snabb terapeutisk respons, kan den antibakteriella terapin behöva omprövas.
Digoxin:
Absorption av oralt givet digoxin kan reduceras vid samtidig kombinationsterapi med cytostatika (inklusive kombinationer med cytarabin). Detta kan möjligen orsakas av en tillfällig påverkan på gastrointestinalkanalens slemhinna.
Reversibel minskning av steady-state plasmakoncentrationer av digoxin och nedsatt glykosidutsöndring observerades hos patienter som fick beta-acetyldigoxin och kemoterapibehandlingar innehållande cyklofosfamid, vinkristin och prednison med eller utan cytarabin eller prokarbazin. Steady-state digitoxinkoncentrationen verkade inte ändras. Därför kan övervakning av plasmadigoxinnivåer behövas hos patienter som får liknande kombinationskemoterapi.
Flucytosin:
Flucytosin ska inte ges tillsammans med cytarabin då den terapeutiska effekten av flucytosin uteblir under sådan behandling.
Immunosuppressiva medel:
På grund av cyarabines immunosuppressiva verkan kan virala, bakteriella, svamp, parasit eller saprofytiska infektioner någonstans i kroppen vara förknippade med användningen av cytarabin ensamt eller i kombination med andra immunosuppressiva medel efter immunosuppressiva doser som påverkar cellulär eller humoral immunitet. Dessa infektioner kan vara milda, men kan bli svåra och i vissa fall livshotande.
Metotrexat:
Det finns bevis för farmakodynamisk interaktion mellan metotrexat och cytarabin som leder till encefalopati.
.4.6Fertilitet, graviditet och amning
Graviditet: Cytarabin är känt för att vara teratogent i vissa djurarter. Användningen av Arabine till kvinnor som är (speciellt under första trimestern) eller som kan bli gravida ska endast ske efter noggrant övervägande av potentiella fördelar och risker.
Män och kvinnor måste använda effektiva preventivmedel under och upp till 6 månader efter behandling.
Amning: Uppgift saknas om cytarabin passerar över i modersmjölk. Detta läkemedel ska inte ges till mödrar som ammar.
Fertilitet: Inga fertilitetsstudier har utförts för att fastställa reproduktionstoxiciteten hos cytarabin. Gonadsuppression som leder till amenorré eller azoospermi kan förekomma hos patienter som behandlas med cytarabin, särskilt i kombination med alkylerande läkemedel. I allmänhet tycks dessa effekter vara relaterade till dos och behandlingens längd, och kan vara irreversibla. Eftersom cytarabin har en mutagen potential som kan inducera kromosomskador i spermier hos människa, ska män som genomgår behandling med cytarabin och deras partner informeras om att använda ett tillförlitligt preventivmedel.
.4.7Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
Cytarabin har ingen effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.
Patienter som behandlas med kemoterapi kan dock ha nedsatt förmåga att framföra fordon eller använda maskiner och bör varnas för risker och rådas att undvika sådana uppgifter om de har påverkats.
.4.8Biverkningar
Följande biverkningar har rapporterats i samband med cytarabinbehandling:
Frekvenserna definieras enligt följande konvention:
Mycket vanliga (≥1/10), Vanliga (≥1/100, <1/10), Mindre vanliga (>1/1 000, <1/100), Sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), Mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)
Biverkningar av
cytarabin är dosberoende. Vanligast är gastrointestinala
biverkningar. Cytarabin är toxiskt för benmärgen och ger
hematologiska biverkningar. Svår och ibland fatal CNS-,
gastrointestinal och pulmonell toxicitet (skiljer sig från de som
ses med konventionell behandlingsregim med cytarabin) har
rapporterats efter några experimentella dosscheman för cytarabin.
Dessa reaktioner inkluderar reversibel toxisk påverkan på
hornhinnan, cerebral och cerebellär dysfunktion (vanligtvis
reversibel), somnolens, konvulsion, svårartad gastrointestinal
ulceration, inklusive pneumatosis cystoides intestinalis vilket kan
leda till peritonit, sepsis, leverabcess och
lungödem.
Blodet och lymfsystemet:
Vanliga Anemi, megaloblastos, leukopeni, trombocytopeni.
Sällsynta Minskat antal reticulocyter.
Ingen känd frekvens Neutropeni, febril neutropeni.
Metabolism och nutrition:
Vanliga Anorexi, hyperurikemi.
Centrala och perifera nervsystemet:
Vanliga Vid högdos ses dosrelaterad cerebellär eller cerebral
påverkan med försämrad medvetandenivå, dysartri,
nystagmus.
Mindre vanliga Huvudvärk, yrsel, perifer neuropati, paraplegi vid intratekal administrering, neurit eller neural toxicitet och smärta.
Vid höga doser kan det förekomma dosrelaterad ataxi,
dysdiadokokinesi, personlighetsförändringar, somnolens
och koma.
Sällsynta Quadriplegi och paralysis, framför allt i samband med intratekal administrering.
Ögon:
Vanliga Reversibel hemorragisk konjunktivit (fotofobi, sveda,
synstörningar, ökad tårproduktion), keratit.
Hjärtat:
Mindre vanliga Perikardit.
Mycket sällsynta Arytmi.
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum:
Mindre vanliga Dyspné, halsont.
Magtarmkanalen:
Vanliga Dysfagi, magsmärta, illamående, kräkningar, diarré, oral/anal inflammation och ulceration.
Mindre vanliga Esofagit, sårbildning i matstrupe, pneumatosis cystoides intestinalis, nekrotiserande kolit, peritonit och gastrointestinal blödning.
Njurar och urinvägar:
Vanliga Njurfunktionsnedsättning, urinretention.
Hud och subkutan vävnad:
Vanliga Reversibla hudbiverkningar som erytem, utslag, bullös dermatit, urtikaria, vaskulit, alopeci.
Mindre vanliga Sårbildning, lentigo, hudsår, pruritus, brännande smärta i handflator och fotsulor.
Sällsynta Utslag beroende på neurit eller neural toxicitet, fräknar, blödning från huden.
Mycket sällsynta Neutrofil ekkrin hidradenit.
Muskuloskeletala systemet och bindväv:
Mindre vanliga Myalgi, ledsmärta.
Infektioner och infestationer:
Mindre vanliga Sepsis (immunosuppression), pneumoni.
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället:
Vanliga Feber, tromboflebit.
Mindre vanliga Cellulit vid injektionsstället.
Sällsynta Irritation vid injektionsstället, bröstsmärta, blödning från
slemhinnan.
Lever och
gallvägar:
Vanliga Reversibel
leverpåverkan med enzymstegring.
Sällsynta Ikterus.
Ingen känd frekvens Hyperbilirubinemi.
En cytarabinreaktion (immunoallergisk effekt) karaktäriseras av feber, myalgi, bensmärta, skelettsmärta, ibland bröstsmärta, exantem, makulopalulöst utslag, konjunktivit, illamående och sjukdomskänsla. Den uppkommer vanligtvis 6-12 timmar efter administrering. Kortikosteroider kan ges för att behandla eller förebygga detta syndrom. Om de är effektiva kan behandling med cytarabin fortsätta.
Biverkningar orsakade av högdosbehandling med cytarabin, förutom de som förekommer vid konventionella doser inkluderar:
Blodet och lymfsystemet:
Svår pancytopeni som kan pågå 15–25 dagar tillsammans med svårare benmärgsaplasi än vad som observerats vid konventionella doser.
Centrala och perifera nervsystemet:
Höga doser cytarabin kan ge symtom på cerebral eller cerebellär påverkan som personlighetsförändringar, påverkad vakenhet, dysartri, ataxi, tremor, nystagmus, huvudvärk, förvirring, somnolens, yrsel, koma, kramper och även andra symtom hos 8–37 % av behandlade patienter. Incidensen hos äldre patienter (> 55 år) kan vara ännu högre. Andra predisponerande faktorer är nedsatt lever- och njurfunktion, tidigare CNS-behandling (t.ex. strålbehandling) och alkoholmissbruk. CNS-störningar är i de flesta fall reversibla.
Risken för CNS-toxicitet ökar om cytarabinbehandlingen, given som hög dos intravenöst, kombineras med annan CNS-toxisk behandling, t.ex. strålbehandling eller hög dos med ett cytotoxiskt medel.
Ögon:
Reversibla skador på kornea och hemorragisk konjunktivit har beskrivits (se avsnitt 4.4).
Magtarmkanalen:
Framförallt vid behandling med höga doser cytarabin kan svårare reaktioner förekomma, förutom de vanliga symtomen. Tarmperforation eller nekros med ileus och peritonit har rapporterats.
Pankreatit har också observerats efter högdosbehandling.
Lever och gallvägar:
Leverabscesser, hepatomegali, Budd-Chiaris syndrom (levervenstrombos), pankreatit har observerats efter högdosbehandling.
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum:
Kliniska symtom som förekommer vid lungödem/ARDS kan utvecklas, särskilt vid högdosbehandling. Reaktionen orsakas troligen av en alveolär kapillär skada. Det är svårt att bedöma frekvenserna (angiven som 10–26 % i olika publikationer), eftersom patienterna vanligtvis befunnit sig i recidiv där andra faktorer kan bidra till denna reaktion.
Reproduktionsorgan och bröstkörtel:
Amenorré och azoospermi.
Övriga:
Kardiomyopati och rabdomyolys har rapporterats efter behandling med cytarabin. Ett fall av anafylaxi som resulterat i hjärt- och andningsstillestånd och krävde återupplivning har rapporterats. Detta inträffade omedelbart efter intravenös administrering av cytarabin.
Hyperuremi kan förekomma sekundärt till lys av neoplastiska celler (se avsnitt 4.4).
Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).
Läkemedelsverket, Box 26, 751 03 Uppsala, www.lakemedelsverket.se
.4.9Överdosering
Det finns ingen specifik antidot vid överdosering av cytarabin. Cytarabin-behandlingen avbryts och behandling för att minska effekten av den påföljande benmärgsdepressionen inleds, inklusive transfusionen av helblod eller trombocyter och antibiotika om så krävs.
Tolv doser på 4,5 g/m2genom intravenös infusion under en timme var 12:e timme inducerar irreversibel och fatal CNS-toxicitet.
Cytarabin kan avlägsnas genom hemodialys.
5Farmakologiska Egenskaper
.5.1Farmakodynamiska egenskaper
Farmakoterapeutisk grupp: Cytostatikum, antimetabolit, ATC-kod: L01BC01
Cytarabin
(ara-C) är en syntetisk analog till nukleosiden deoxicytidin.
Cytarabin är fasspecifikt, hämmar DNA-syntesen och har en
cytostatisk eller cytocid verkan på celler och DNA-virus. Ingen
korsresistens har påvisats mellan cytarabin och andra
cytostatika.
Högdosbehandling med Arabine används för behandling av leukemi
där en relativ cytarabinresistens utvecklats vid
normaldos.
.5.2Farmakokinetiska egenskaper
Efter upptag i leukemicellerna fosforyleras cytarabin till cytarabin-trifosfat. Den kliniska effekten är bättre efter subkutan injektion och kontinuerlig infusion än efter intravenös bolusinjektion. Cytarabin har en proteinbindningsgrad av cirka 15%, en distributionsvolym av 0,7 liter/kg och ett clearance av cirka 40 ml/min/kg. Efter intravenös injektion metaboliseras cytarabin till uridinarabinosid främst av hepatiska, gastrointestinala och leukocytdeaminaser. Halveringstiden i plasma är cirka 1,5 timme. Eftersom cytarabin metaboliseras snabbt, tolereras högre totaldoser vid snabb intravenös injektion än vid infusion. Av en administrerad dos utsöndras 5–8% i oförändrad form och 90–95% som inaktiva metaboliter via urinen.
.5.3Prekliniska säkerhetsuppgifter
Det finns inga prekliniska data av relevans för säkerhetsbedömningen utöver vad som redan beaktats i produktresumén.
6Farmaceutiska Uppgifter
.6.1Förteckning över hjälpämnen
Vatten för injektionsvätskor.
Saltsyra (för pH-justering).
Natriumhydroxid (för pH-justering).
.6.2Inkompatibiliteter
Flera läkemedel har rapporterats vara icke blandbara med cytarabin. Arabine skall därför ej blandas med andra läkemedel än de som nämns under 6.6.
.6.3Hållbarhet
3 år.
.6.4Särskilda förvaringsanvisningar
Förvaras vid högst 25°C. Ljuskänsligt, förvaras i ytterkartongen.
Ur mikrobiologisk synpunkt bör den utspädda produkten användas omedelbart och skall inte förvaras längre än 12 timmar vid högst 25°C i skydd för ljus.
.6.5Förpackningstyp och innehåll
Injektionsflaska typ I med Onco-Tain.
5x1 ml, 1x10 ml och 1x20 ml.
.6.6Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering
Arabine kan blandas med Natriumklorid injektionsvätska/infusionsvätska 9 mg/ml, Glukos infusionsvätska 50 mg/ml och Ringer infusionsvätska.
Om en utfällning har bildats som ett resultat av exponering för låg temperatur löses den upp genom uppvärmning till 55°C under högst 30 minuter och skakas till utfällningen har lösts upp. Låt svalna före användning.
Spill, förorenat material samt kasserade läkemedel skall uppsamlas och omhändertas enligt lokala instruktioner.
7Innehavare av Godkännande För Försäljning
Hospira Nordic AB
Box 34116
100 26 Stockholm
Nummer på Godkännande för Försäljning
11671
Datum för Första Godkännande/Förnyat Godkännande
1992-11-13 / 2007-11-13
Datum för Översyn av Produktresumén
2015-12-28