iMeds.se

Ardinex

Läkemedelsverket 2015-10-12

Produktresumé

1Läkemedlets Namn

Ardinex 200 mg/30 mg, tabletter

2Kvalitativ och Kvantitativ Sammansättning

En tablett innehåller:

Ibuprofen 200 mg

Kodeinfosfathemihydrat 30 mg.


Beträffande hjälpämnen se 6.1.

3Läkemedelsform

Tablett

4Kliniska Uppgifter

.4.1Terapeutiska indikationer

Opioidkänslig smärta när enbart perifert verkande analgetika inte räcker.

.4.2Dosering och administreringssätt

Behandlingen bör inledas med lägsta förmodade effektiva dos för att senare kunna justeras med avseende på terapisvar och eventuella biverkningar. Vid långtidsbehandling bör en låg underhållsdos eftersträvas.

Normal dosering: 1-2 tabletter 1-4 gånger dagligen.


Biverkningar kan eventuellt minimeras genom att använda den lägsta effektiva dosen under kortast möjliga tid, som krävs för att kontrollera symtomen (se avsnitt 4.4).


Pediatrisk population:

Ardinex är inte godkänd till behandling av barn under 18 år.

.4.3Kontraindikationer

.4.4Varningar och försiktighetsmått

Risk för beroendeutveckling föreligger vid höga doser och långvarigt bruk.

Ardinex bör inte förskrivas till patienter med missbrukstendenser då risken för intag av excessiva doser av centralt verkande analgetika i denna patientgrupp är förhöjd.


Samtidig användning av Ardinex och andra NSAID, inklusive selektiva hämmare av cyklooxygenas-2 (COX 2 hämmare) bör undvikas.


Risken för biverkningar kan minimeras genom att använda lägsta effektiva dos under kortast möjliga behandlingstid som behövs för att kontrollera symtomen (se avsnitt 4.2 och effekter på magtarmkanal och hjärta/kärl nedan).


Försiktighet vid gastrointestinala besvär eller tidigare magsår eller tolvfingertarmsår. Det föreligger ett starkt samband mellan dosen och allvarliga gastrointestinala biverkningar. Därför bör lägsta effektiva dos för varje patient eftersträvas. Detta innebär även att kombination av flera olika NSAID vid samma doseringstillfälle ska undvikas.

Försiktighet vid akut asthma bronchiale, tillstånd med ökad blödningsbenägenhet, SLE och inflammatoriska tarmsjukdomar. Vid behandling av patienter med lätt till måttlig hjärtsvikt, njursjukdom eller leversjukdom, speciellt vid samtidig diuretikabehandling, måste risken för vätskeretention och försämrad njurfunktion beaktas.


Äldre patienter har en ökad risk att få biverkningar vid behandling med NSAID, särskilt gastrointestinal blödning och perforation, som kan vara fatala.


Gastrointestinal blödning, ulceration och perforation, som kan vara fatala, har rapporterats vid behandling med alla typer av NSAID och har inträffat oavsett behandlingstid, med eller utan varningssymtom eller tidigare händelser av allvarliga gastrointestinala biverkningar.

Det är också mer sannolikt att äldre patienter lider av nedsatt njur-, hjärt- eller leverfunktion.


Tillräcklig erfarenhet finns för närvarande inte för att kunna rekommendera Ardinex till barn.


Användning av Ardinex kan minska fertiliteten och rekommenderas därför inte till kvinnor som försöker bli gravida. Detta gäller för alla läkemedel som hämmar cyklooxygenas/prostaglandinsyntes. Påverkan är reversibel och upphör vid utsättande av dessa typer av läkemedel.


Risken för gastrointestinal blödning, ulceration eller perforation är högre vid ökade doser av NSAID hos patienter med anamnes på ulcus, särskilt om det komplicerats med blödning eller perforation (se avsnitt 4.3), och hos äldre patienter. Patienter med nämnda riskfaktorer bör börja behandling på lägsta möjliga dos.

Behandling med slemhinneskyddande läkemedel (tex misoprostol eller protonpumpshämmare) bör övervägas för dessa patienter, men också för patienter som behandlas med låga doser acetylsalicylsyra eller andra läkemedel, som kan öka risken för att få gastrointestinala biverkningar (se nedan och avsnitt 4.5).


Patienter med anamnes på gastrointestinala biverkningar, särskilt äldre patienter, ska informeras om att vara uppmärksamma på ovanliga symtom från buken (framförallt gastrointestinala blödningar), särskilt i början av behandlingen och att om sådana uppträder ta kontakt med sjukvården.


Försiktighet bör iakttas för patienter som samtidigt behandlas med läkemedel som kan öka risken för ulcerationer eller blödningar, såsom orala kortikosteroider, antikoagulantia såsom warfarin, selektiva serotoninåterupptagshämmare eller trombocythämmande medel såsom acetylsalicylsyra (se avsnitt 4.5).


Behandling med Ardinex ska avbrytas om patienten drabbas av gastrointestinal blödning eller ulceration.


NSAID bör ges med försiktighet till patienter med anamnes på gastrointestinal sjukdom såsom ulcerös colit och Crohns sjukdom, då dessa tillstånd kan försämras (se avsnitt 4.8).


Adekvat monitorering och rådgivning krävs för patienter med hypertension och/eller mild till måttlig hjärtsvikt i anamnesen, eftersom vätskeretention och ödem har rapporterats i samband med NSAID-behandling.


Allvarliga hudreaktioner, vissa med fatal utgång, såsom exfoliativ dermatit, Stevens-Johnssons syndrom och toxisk epidermal nekrolys, har rapporterats i mycket sällsynta fall i samband med användning av NSAID (se avsnitt 4.8). Risken är störst i början av behandlingen att drabbas av denna typ av reaktioner, majoriteten av fall har inträffat under första behandlingsmånaden. Behandling med Ardinex ska sättas ut vid första tecken på hudutslag, slemhinneskada eller andra tecken på överkänslighet.


Kliniska studier antyder att användning av ibuprofen, särskilt vid en hög dos (2400 mg/dag) kan vara förknippad med en liten ökad risk för arteriella trombotiska händelser (till exempel hjärtinfarkt eller stroke). Epidemiologiska studier har generellt sett inte antytt något samband mellan en låg dos av ibuprofen (t.ex. ≤ 1200 mg/dag) och en ökad risk för arteriella trombotiska händelser.


Patienter med okontrollerad hypertoni, hjärtsvikt (NYHA II-III), etablerad ischemisk hjärtsjukdom, perifer arteriell sjukdom och/eller cerebrovaskulär sjukdom ska endast behandlas med ibuprofen efter noggrant övervägande och höga doser (2400 mg/dag) bör undvikas.


Långtidsbehandling av patienter med riskfaktorer för kardiovaskulära händelser (t.ex. hypertoni, hyperlipidemi, diabetes mellitus, rökning) ska endast påbörjas efter noggrant övervägande, särskilt om höga doser av ibuprofen (2400 mg/dag) krävs.


I sällsynta fall kan allvarliga hud- och mjukdelsinfektioner ha sitt ursprung i vattkoppor. Än så länge kan NSAIDs bidragande roll i försämringen av dessa infektioner inte uteslutas. Därför rekommenderas det att undvika behandling med Ardinex vid vattkoppor.


CYP2D6 metabolism

Kodein metaboliseras av leverenzymet CYP2D6 till morfin, som är den aktiva metaboliten. Om en patient har brist på eller helt saknar detta enzym, kommer inte en tillräcklig analgetisk effekt att erhållas. Uppskattningar tyder på att upp till 7% av den kaukasiska populationen kan ha denna brist. Om en patient däremot är en extensiv eller ultrasnabb metaboliserare finns det en ökad risk för morfinrelaterade biverkningar även vid normala förskrivna doser. Dessa patienter omvandlar snabbt kodein till morfin, vilket resulterar i högre plasmanivåer av morfin än förväntat.


Allmänna symtom på morfinintoxikation inkluderar förvirring, somnolens, ytlig andning, små pupiller, illamående, kräkningar, förstoppning och aptitlöshet. I allvarliga fall kan detta inkludera symtom på cirkulations- och andningsdepression, vilket kan vara livshotande och i mycket sällsynta fall dödligt. En uppskattning av förekomsten av ultrasnabba metaboliserare i olika befolkningsgrupper sammanfattas nedan:


Population

Förekomst %

afrikaner/etiopier

29%

afroamerikaner

3,4% till 6,5%

asiater

1,2% till 2%

kaukasier

3,6% till 6,5%

greker

6,0%

ungrare

1,9%

nordeuropéer

1%-2%

.4.5Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Följande kombinationer med Ardinex bör undvikas:


Warfarin

NSAID-preparat hämmar trombocytaggregationen och skadar slemhinnan i gastroinstestinalkanalen, vilket torde öka risken för gastrointestinala blödningar hos patienter som står på antikoagulantia. Experimentella studier visar att bl a ibuprofen förstärker warfarinets effekter på blödningstiden. NSAID-preparat hämmar trombocytaggregationen och skadar slemhinnan i gastrointestinalkanalen vilket torde öka risken för gastrointestinala blödningar hos patienter som står på antikoagulantia. Aktuella epidemiologiska studier visar att risken för blödande magsår är speciellt stor vid samtidig användning av NSAID och warfarin. Kombinationen bör därför undvikas. Denna interaktion kan även ha en metabolisk komponent i det att NSAID och warfarin metaboliseras av samma enzym, CYP 2C9. NSAID hämmar metabolismen av detta antikoagulantium in vitro. Interaktionspotentialen är störst för fenylbutazon följt av diklofenak, ibuprofen och tenoxikam.


NSAID kan minska effekten av diuretika och andra blodtryckssänkande läkemedel.


Litium

Ibuprofen minskar litiums renala clearance. Härigenom kan litiumhalterna i serum stiga. Kombinationen bör undvikas såvida inte frekventa kontroller av serumhalten av litium kan genomföras och eventuell reduktion av litiumdosen göras.


Metotrexat

Ibuprofen minskar renalt clearance av metotrexat till hälften vilket kan leda till ökad toxicitet. Kasuistiker hävdar att ibuprofen kan förstärka toxiciteten av såväl högdos- som lågdos-metotrexat. Kombinationen bör därför undvikas.


Tiklopidin

NSAID-preparat bör ej kombineras med tiklopidin på grund av additiv hämning av trombocytfunktionen.


Acetylsalicylsyra

Samtidig administrering av ibuprofen och acetylsalicylsyra rekommenderas i allmänhet inte på grund av den möjliga ökade risken för biverkningar.


Experimentella data antyder att ibuprofen eventuellt kan hämma effekten av låga doser av acetylsalicylsyra på trombocytaggregation kompetitivt när de doseras tillsammans. Även om det finns osäkerheter kring extrapolering av dessa data till den kliniska situationen går det inte att utesluta möjligheten att regelbunden långvarig användning av ibuprofen eventuellt minskar den hjärtskyddande effekten av låga doser acetylsalicylsyra. Ingen klinisk relevant effekt anses sannolik vid tillfällig användning av ibuprofen (se avsnitt 5.1).


Kinidin och andra hämmare av CYP2D6

Kodein är sannolikt verksamt genom att kodein O-demetyleras till morfin via CYP 2D6. Denna bioaktivering motverkas av en rad hämmare av CYP 2D6, t ex kinidin, antidepressiva och neuroleptika. Dessa medel motverkar därför effekten av kodein. Direkta studier har gjorts med kinidin som är en mycket stark hämmare av detta enzym. Kombinationen med starka hämmare av CYP 2D6 bör därför undvikas.


Följande kombinationer med Ardinex kan kräva dosanpassning:


Betareceptorblockerande medel

NSAID motverkar den antihypertensiva effekten av betareceptorblockerande medel. Dock är det främst indometacin som har studerats.


Ciklosporin och takrolimus

Administrering av NSAID samtidigt med ciklosporin eller takrolimus anses kunna öka risken för nefrotoxicitet på grund av minskad syntes av prostacyklin i njuren. Vid kombinations-behandling måste därför njurfunktionen följas noggrant.


Kaptopril

Experimentella studier talar för att ibuprofen motverkar effekten av kaptopril på natriumutsöndringen.


Loop-diuretika, tiazider och tiazidbesläktade diuretika

NSAID (propionsyraderivat) har visats kunna motverka den diuretiska effekten av furosemid respektive bumetanid (loopdiuretika), möjligen via hämning av prostaglandinsyntesen. De kan även motverka den antihypertensiva effekten av tiazider. Denna interaktion bör beaktas även för tiazidbesläktade diuretika. Kliniska observationer talar för att risken för sjukhusvård är fördubblad hos patienter som behandlas med NSAID och diuretika jämfört med dem som endast får diuretika.


ACE-hämmare och angiotensin II antagonister

Ökad risk för akut njursvikt, vanligen reversibel, finns för patienter med nedsatt njurfunktion (tex dehydrerad patient och/eller äldre patient) när behandling med ACE-hämmare eller angiotensin-II- antagonister ges samtidigt med NSAID, inklusive selektiva cyklooxygenas-2 hämmare. Kombinationen bör därför ges med försiktighet till patienter med nedsatt njurfunktion, speciellt äldre. Patienter bör vara tillräckligt hydrerade och kontroll av njurfunktionen bör övervägas efter påbörjad kombinationsbehandling och regelbundet under behandlingen (se avsnitt 4.4)


Neuroleptika och antidepressiva medel

Kodein är sannolikt verksamt genom att kodein O-demetyleras till morfin via CYP 2D6. Denna bioaktivering motverkas av en rad hämmare av CYP 2D6, t ex kinidin samt vissa antidepressiva och neuroleptika. Dessa medel motverkar därför effekten av kodein.


Rifampicin

Rifampicin inducerar metabolismen av kodein på ett sådant sätt att plasmakoncentrationen av de aktiva metaboliterna sjunker.


Den kliniska betydelsen av interaktionen är ej fastställd:


Kolestyramin

Vid samtidig administrering av ibuprofen och kolestyramin förlångsammas och minskar (25%) absorptionen av ibuprofen. Medlen skall ges med minst ett par timmars mellanrum. Denna interaktion sågs ej med kolestipol.


Klopidogrel

I experimentella studier ökade klopidogrel naproxeninducerade blodförluster. Gäller sannolikt alla NSAID-preparat.


Kortikosteroider

Samtidig behandling ökar risken för gastrointestinal ulceration eller blödning (se avsnitt 4.4).


Trombocytaggregationshämmare

Samtidig behandling ökar risken för gastrointestinal blödning (se avsnitt 4.4).


Selektiva serotoninåterupptagshämmare, SSRI

SSRI och NSAID medför var för sig en ökad blödningsrisk tex från gastrointestinalkanalen. Denna risk ökar vid kombinationsbehandling. Mekanismen kan eventuellt sammanhänga med ett minskat upptag av serotonin i trombocyterna (se avsnitt 4.4).


Kombinationen med alkohol kan förstärka de sederande och andningsdepressiva effekterna av kodein. Samtidigt bruk av alkohol bör undvikas.

.4.6Graviditet och amning

Graviditet

Ibuprofen

Hämning av prostaglandinsyntesen kan påverka graviditeten och / eller embryonal/ fosterutveckling på ett negativt sätt. Data från epidemiologiska studier tyder på en ökad risk för missfall, samt risk för hjärtmissbildning efter intag av en prostaglandinsynteshämmare under tidig graviditet. Den absoluta risken för kardiovaskulär missbildning ökade från mindre än 1 % till cirka 1,5 %. Risken tros öka med högre dos samt med behandlingens längd. Hos djur har tillförsel av prostaglandinsynteshämmare visats leda till ökad förekomst av pre-och postimplantationsförluster samt embryo/fetal död. Ökad förekomst av flera missbildningar, inklusive kardiovaskulära, har dessutom rapporterats hos djur som exponerats för en prostaglandinsynteshämmare under den organbildande perioden. Under den första och andra trimestern av graviditeten skall Ardinex användas endast då det är absolut nödvändigt. Om Ardinex används av en kvinna som önskar bli gravid, eller tas under den första och andra trimestern av graviditeten bör dosen vara så låg och behandlingstiden så kort som möjligt.


Under tredje trimestern av graviditeten kan alla prostaglandinsynteshämmare utsätta

fostret för:

- Kardiopulmonell toxicitet (för tidig slutning av ductus arteriosus och pulmonell hypertension)

- Störd njurfunktion, som kan leda till njursvikt och därmed minskad mängd fostervatten.

Modern och fostret, vid graviditetens slut, för:

- Ökad blödningstid.

- Hämning av uteruskontraktioner, vilket kan leda till försenad / förlängd förlossning


Kodein

Vid långvarig behandling under graviditet bör risk för neonatal abstinens beaktas.


Ovanstående medför att Ardinex är kontraindicerat under tredje trimestern av graviditeten.


Amning

Ardinex ska inte användas under amning (se avsnitt 4.3).

Ibuprofen: Passerar över i modersmjölk, men risk för påverkan på barnet synes osannolik med terapeutiska doser.

Kodein: Ska inte användas under amning (se avsnitt 4.3). Vid terapeutiska doser kan kodein och dess metabolit förekomma i mycket små mängder i modersmjölk och det är osannolikt att det ammade barnet påverkas. Om patienten däremot är en ultrasnabb metaboliserare avseende CYP2D6, kan högre nivåer av den aktiva metaboliten morfin förekomma i modersmjölken. Det kan i mycket sällsynta fall resultera i symtom på morfinintoxikation hos barnet, vilket kan vara dödligt.


.4.7Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Vid behandling med Ardinex kan reaktionsförmågan nedsättas. Detta bör beaktas då skärpt uppmärksamhet krävs, till exempel vid bilkörning.

.4.8Biverkningar

Beroende på dos och behandlingstid kan 10-35% av behandlade patienter förväntas få biverkningar, som kan kopplas dels till de farmakologiska effekterna av kodein (främst CNS-effekter och gastrointestinala effekter), dels till den prostaglandinsynteshämmande effekten av ibuprofen. Huvuddelen av biverkningarna är dosberoende.


Blodet och lymfsystemet

Sällsynta (<1/1000) Leukopeni, trombocytopeni.


Psykiska störningar

MindreVanliga (>1/1 000, <1/100) Sömnlöshet, lätt oro.

Sällsynta (<1/1000) Depression, konfusion


Centrala och perifera nervsystemet

Sällsynta (<1/1000) Aseptisk meningit


Ögon

MindreVanliga (>1/1 000, <1/100) Synrubbning.

Sällsynta (<1/1000) Toxisk amblyopi.


Öron och balansorgan

MindreVanliga (>1/1 000, <1/100) Hörselskador.


Andningsvägar bröstkorg och mediastinum

MindreVanliga (>1/1 000, <1/100) Rinit, astma.


Magtarmkanalen

Vanliga (>1/100) Dyspepsi, illamående, kräkningar, buksmärtor, diarré, förstoppning.

MindreVanliga (>1/1 000, <1/100) Blödningar, ulcus, ulcerativ stomatit.

Sällsynta (<1/1000) Perforationer, esofagit.


Lever och gallvägar

MindreVanliga (>1/1 000, <1/100) Gallvägsdyskinesi.

Sällsynta (<1/1000) Leverskador.

Mycket sällsynta (<1/10 000) Pankreatit


Hud och subkutan vävnad

Vanliga (>1/100) Hudutslag

MindreVanliga (>1/1 000, <1/100) Urtikaria, pruritus, purpura, angioödem.

Sällsynta (<1/1000) Epidermal nekrolys, eryhtema multiforme.


Njurar och urinvägar

Sällsynta (<1/1000) Njurskador, inklusive akut njursvikt, interstitiell nefrit.


Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Vanliga (>1/100) Trötthet, huvudvärk.

Sällsynta (<1/1000) Ödem, anafylaktisk reaktion.


Rapporter om flatulens, melena, hematemes, försämrad ulcerös kolit och Crohns sjukdom samt Stevens-Johnsons syndrom har förekommit. Mindre vanligt har gastrit observerats.


Kodein kan utlösa gallvägsdyskinesi hos predisponerade patienter. Ibuprofen kan åstadkomma en reversibel förlängning av blödningstiden. I de flesta fall där aseptisk meningit rapporterats har någon form av autoimmun grundsjukdom förelegat.

Ôdem, hypertension och hjärtsvikt har rapporterats i samband med NSAID-behandling.


Kliniska studier antyder att användning av ibuprofen, särskilt vid en hög dos (2400 mg/dag) kan vara förknippad med en liten ökad risk för arteriella trombotiska händelser (till exempel hjärtinfarkt eller stroke) (se avsnitt 4.4).


I sällsynta fall förekommer allvarliga hud- och mjukdelsinfektioner i samband med vattkoppor.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till:


Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

Webbplats: www.lakemedelsverket.se


.4.9Överdosering

Ibuprofen

Symtom

Symtomen karakteriseras av illamående, buksmärtor, kräkningar (ev blodtillblandade), huvudvärk, tinnitus, omtöckning, medvetslöshet, kramper, nystagmus, dimsyn, bradykardi, blodtrycksfall, metabolisk acidos, hypernatremi, njurpåverkan, hematuri, hypotermi samt ARDS (enstaka fall).


Toxicitet

Risk för symtom vid doser över 80-100 mg/kg. 3,2 g ibuprofen till en 6-åring gav lindrig till måttlig intoxikation medan 2,8-4 g till 1½-åring (efter ventrikeltömning), 6 gram till 6-åring (efter ventrikeltömning) och 560 mg/kg till ett 15 månaders barn gav en allvarlig intoxikation. 8 g till vuxen gav måttliga symtom och över 20 g till vuxen en mycket allvarlig intoxikation. En 16-åring som intagit 8 g fick njurpåverkan och 12 g i kombination med alkohol till tonåring gav en akut tubulär nekros.


Behandling

Behandlingen är symtomatisk.


Kodein

Symtom

Huvudsymtomen är av samma typ som vid morfinintoxikation; sänkt medvetandegrad, andningsdepression, miotiska pupiller.

Framför allt hos barn kan kramper, hudrodnad och ansiktsödem förekomma. Vid högre doser kan hypoxi, andningsstillestånd, medvetslöshet, cirkulationssvikt och lungödem utvecklas.


Toxicitet

Stora individuella variationer förekommer samt toleransutveckling. Små barn och gamla är särskilt känsliga. Letal dos för vuxna anges till (0,5-)0,8-1 g. 30 mg till ett 11-månaders barn gav lindriga symtom medan 20 mg under 24 timmar till ett spädbarn (3 kg) gav en allvarlig intoxikation. Vid doser över 5 mg/kg finns risk för allvarlig andningsdepression hos barn.

640 mg till vuxen gav en allvarlig intoxikation.


Behandling

Behandlingen är symtomatisk och syftar till att säkra andningen. Naloxon är antidot och häver andningsdepressionen. Naloxon kan dock inte ersätta respiratorbehandling vid allvarlig intoxikation.

5Farmakologiska Egenskaper

.5.1Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Icke-steroida antiinflammatoriska/ antireumatiska medel, NSAID ATC-kod: M01AE51


Ardinex är ett kombinationsanalgetikum innehållande ibuprofen och kodein, som är två analgetiska substanser med olika verkningsmekanismer. Ibuprofen har analgetisk, antipyretisk och antiinflammatorisk effekt. Den antiflogistiska effekten är jämförbar med effekten hos acetylsalicylsyra och indometacin. Ibuprofens farmakologiska effekt sammanhänger sannolikt med dess förmåga att hämma prostaglandinsyntesen. Ibuprofen förlänger blödningstiden genom reversibel hämning av trombocytaggregationen.

Kodein är ett centralt verkande svagt analgetikum. Kodien utövar sin effekt genom µ-opioidreceptorer, fastän kodein har låg affinitet till dessa receptorer och den analgetiska effekten beror på omvandlingen till morfin. Kodein, särskilt i kombination med andra analgetika såsom paracetamol, har visats sig effektivt vid akut nociceptiv smärta.


Ibuprofen hämmar den renala prostacyklinsyntesen. Hos patienter med normal njurfunktion är denna effekt utan väsentlig betydelse. Hos patienter med kronisk njurinsufficiens, hjärtinsufficiens eller leverinsufficiens samt tillstånd med förändringar i plasmavolymen kan den hämmade prostaglandinsyntesen leda till akut njurinsufficiens, vätskeretention och hjärtsvikt.


Experimentella data antyder att ibuprofen eventuellt kan hämma effekten av låga doser av acetylsalicylsyra på trombocytaggregation kompetitivt när de doseras tillsammans. Vissa farmakodynamiska studier har visat att en minskad effekt av acetylsalicylsyra på tromboxanbildning och trombocytaggregation förekom när enkeldoser av ibuprofen 400 mg togs inom 8 timmar före eller inom 30 min efter dosering av acetylsalicylsyra med omedelbar frisättning(81 mg). Även om det finns osäkerheter kring extrapolering av dessa data till den kliniska situationen går det inte att utesluta möjligheten att regelbunden långvarig användning av ibuprofen eventuellt minskar den hjärtskyddande effekten av låga doser acetylsalicylsyra. Ingen klinisk relevant effekt anses sannolik vid tillfällig användning av ibuprofen (se avsnitt 4.5).

.5.2Farmakokinetiska uppgifter

Efter intag av en tablett Ardinex absorberas ibuprofen och kodein snabbt och så gott som fullständigt. Maximala plasmakoncentrationer uppnås inom ca en timme. Halveringstiden för båda substanserna är drygt 2 timmar. Ibuprofen utsöndras till 75-85% genom urinen (i huvudsak i form av två metaboliter). Resten elimineras i feces efter exkretion i galla. Utsöndringen är fullständig inom 24 timmar. Proteinbindningsgraden är cirka 99%. Kodein utsöndras genom urinen efter metabolisering i levern, främst som kodein- och norkodein-konjugat samt även (cirka 20%) som morfinkonjugat och fritt kodein. Protein-bindningsgraden är cirka 25%.

Speciella patientgrupper

Långsamma och ultrasnabba metaboliserare avseende CYP2D6

Kodein metaboliseras främst genom glukuronidering men via en mindre metabolismväg O-demetyleras kodein till morfin. Detta metabolismsteg katalyseras av enzymet CYP2D6. Omkring 7% av den kaukasiska populationen saknar pga sin genuppsättning ett fungerande CYP2D6 enzym och kallas långsamma metaboliserare. Dessa individer kan få sämre effekt pga utebliven bildning av morfin. Omkring 1% av den kaukasiska populationen är ultrasnabba metaboliserare. Ultrasnabba metaboliserare har en eller flera dupliceringar av sina CYP2D6 kodande gener och har därför markant förhöjd CYP2D6 aktivitet. Dessa individer får förhöjda plasmakoncentrationer av morfin och löper därför ökad risk för morfinrelaterade biverkningar (se även sektion 4.4 och 4.6). Detta är ännu viktigare att beakta om patienten samtidigt har nedsatt njurfunktion som kan leda till ökad koncentration av den aktiva metaboliten morfin-6-glukuronid. Den genetiska uppsättningen för CYP2D6 kan bestämmas med genotypning.

.5.3Prekliniska säkerhetsuppgifter

Det finns inga preklinska uppgifter av relevans utöver vad som redan beaktas i produktresumén.

6Farmaceutiska Uppgifter

.6.1Förteckning över hjälpämnen

Stearinsyra, mikrokristallin cellulosa, karmelloskalcium, vattenfri kolloidal kiseldioxid, povidon, hypromellos, talk, vatten, titandioxid (färgämne E171), paraffin.

.6.2Inkompatibiliteter

Ej relevant.

.6.3Hållbarhet

3 år.

.6.4Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

.6.5Förpackningstyp och innehåll

Tryckförpackning med 20 eller 100 tabletter.

.6.6Anvisningar för användning och hantering samt destruktion

Inga särskilda anvisningar.

7Innehavare av Godkännande För Försäljning

Mundipharma AB

Mölndalsvägen 30 B

412 63 Göteborg

Nummer på godkännande för försäljning

11768

Datum för Första Godkännande/Förnyat Godkännande

1993-03-05 / 2008-03-05

Datum för Översyn av Produktresumén

2015-10-12