Information för alternativet: Arimidex 1 Mg Filmdragerad Tablett, visa andra alternativ

Välj alternativ:

1. Arimidex 1 Mg Filmdragerad Tablett
2. Arimidex 1 Mg Filmdragerad Tablett

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Arimidex 1 mg filmdragerade tabletter

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje filmdragerad tablett innehåller 1 mg anastrozol.

Hjälpämne(n) med känd effekt:

Varje filmdrageradtablett innehåller 93 mg laktosmonohydrat (se avsnitt 4.4). För fullständig förteckning över hjälpämnen,se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett.

Vita, runda, bikonvexa, filmdragerade tabletter på ca 6,1 mm märkta med ’A’ på en sida och ’Adx1’ på den andra sidan.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Arimidex är avsett för:

• Behandling av hormonreceptorpositiv framskriden bröstcancer hos postmenopausala kvinnor.

• Adjuvant behandling av hormonreceptorpositiv tidig invasiv bröstcancer hos postmenopausala kvinnor.

• Adjuvant behandling av hormonreceptorpositiv tidig invasiv bröstcancer hos postmenopausala kvinnor som fått adjuvant tamoxifen i 2 till 3 år.

4.2 Dosering och administreringssätt

Dosering

Rekommenderad dos av Arimidex förvuxna, inklusiveäldre, är 1 mg tablett en gång per dag.

Rekommenderad behandlingstid vid adjuvant endokrin behandling av postmenopausala kvinnor med hormonreceptorpositiv tidig invasiv bröstcancer är 5 år.

Speciella populationer

Pediatrisk population

Arimidex rekommenderas inte till barn och ungdomar beroende på otillräckliga data avseende säkerhet och effekt (se avsnitt 4.4 och 5.1).

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosändring rekommenderas för patienter med lätt eller måttligt nedsatt njurfunktion. Hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion ska administrering av Arimidex ske med försiktighet (se avsnitt 4.4 och 5.2).

Nedsattleverfunktion

Ingen dosändringrekommenderas för patienter med lindrig leversjukdom. Försiktighet rekommenderas för patienter med måttlig till grav nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.4).

Administreringssätt

Arimidex ska tas peroralt.

4.3 Kontraindikationer

Arimidex är kontraindikerat för:

• Gravida och ammande kvinnor.

• Patienter med känd överkänslighet mot anastrozol eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

4.4 Varningar och försiktighet

Allmänt

Arimidex ska inte användas av premenopausala kvinnor. Menopaus ska definieras biokemiskt (luteiniserande hormon LH, follikelstimulerande hormon FSHoch/eller östradiolnivåer) hos patienter där den premenopausala statusen är oklar. Det finns inga data som stödjer användning av Arimidex tillsammans med LHRH-analoger.

Samtidig administrering av tamoxifen eller östrogeninnehållande behandlingar tillsammans med Arimidex ska undvikas, eftersom detta kan minska dess farmakologiska effekt (se avsnitt 4.5 och 5.1).

Effekt på bentätheten

Då Arimidex minskar nivåerna av cirkulerande östrogen kan det orsaka en minskad bentäthet och därmed en möjlig ökad risk för frakturer (se avsnitt 4.8).

Kvinnor med osteoporos eller som löper risk att drabbas av osteoporos bör få sin bentäthet formellt bedömd vid behandlingsstarten samt därefter med jämna mellanrum. Behandling eller profylax av osteoporos bör insättas när så är lämpligt och övervakas noga. Användning av speciella behandlingar, t.ex. bisfosfonater kan stoppa fortsatt benmineralförlust orsakad av Arimidex hos postmenopausala kvinnor, och kan övervägas (se avsnitt 4.8).

Nedsatt leverfunktion

Arimidex har inte undersökts hos bröstcancerpatienter med måttligt till gravt nedsatt leverfunktion. Exponeringen av anastrozol kan öka hos patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt 5.2); administrering av Arimidex till patienter med måttligt och gravt nedsatt leverfunktion ska ske med försiktighet (se avsnitt 4.2). Behandlingen bör baseras på en nytta/risk-bedömning för den enskilda patienten.

Nedsatt njurfunktion

Arimidex har inte undersökts hos bröstcancerpatienter med gravt nedsatt njurfunktion. Exponeringen av anastrozol ökar inte hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion (GRF<30 ml/min, se avsnitt 5.2); till patienter med gravt nedsatt njurfunktion ska administrering av Arimidex ske med försiktighet (se avsnitt 4.2).

Pediatrisk population

Arimidex rekommenderas inte till barn och ungdomar, då säkerhet och effekt inte har fastställts för denna patientgrupp(se avsnitt 5.1).

Arimidex ska inte användas till pojkar med brist på tillväxthormon i tillägg till behandling med tillväxthormon. Effekt påvisades inte och säkerhet kunde inte fastställas i den pivotala kliniska studien (se avsnitt 5.1). Eftersom anastrozol reducerar nivåerna av östradiol skaArimidex inte användas till flickor med brist på tillväxthormon i tillägg till behandling med tillväxthormon. Långtidsdata avseende säkerhet för barn och tonåringar saknas.

Överkänslighet mot laktos

Denna produktinnehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Anastrozol hämmar CYP 1A2, 2C8/9 och 3A4 in vitro. Kliniska studier med antipyrin och warfarin visade att anastrozol i dosen 1 mg inte gav någon signifikant hämning av metabolismen av antipyrin och R‑ och S‑warfarin, vilket indikerar att samtidig administrering av Arimidex och andra läkemedel sannolikt inte leder till kliniskt signifikanta läkemedelsinteraktioner som medieras av CYP‑enzymer.

De enzymer som medierar metabolismen av anastrozol har inte identifierats. Cimetidin, en svag, ospecifik hämmare av CYP‑enzymer, påverkade inte plasmakoncentrationerna av anastrozol. Effekten av potenta CYP‑hämmare är inte känd.

En granskning av den kliniska prövningens säkerhetsdatabas avslöjade inte några tecken på kliniskt signifikanta interaktioner hos patienter behandlade med Arimidex som också fick andra vanliga receptbelagda läkemedel. Det förelåg inga kliniskt signifikanta interaktioner med bisfosfonater (se avsnitt 5.1).

Samtidig administrering av tamoxifen eller östrogeninnehållande behandlingartillsammans med Arimidex ska undvikas,eftersom detta kan minska dess farmakologiska effekt (se avsnitt 4.4 och 5.1).

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Det finns inga data från användning av Arimidex hos gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Arimidex är kontraindicerat under graviditet (se avsnitt 4.3).

Amning

Det finns inga data från användning av Arimidex under amning. Arimidex är kontraindicerat under amning (se avsnitt 4.3).

Fertilitet

Effekten av Arimidex på människans fertilitet har inte studerats. Studier på djur har visat reproduktionstoxicitet (se avsnitt 5.3).

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Arimidex har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Asteni och sömnighet har emellertid rapporterats vid användning av Arimidex. Försiktighet bör iakttas vid framförande av fordon eller användande av maskiner under tidendessa symtom kvarstår.

Biverkningarna från kliniska prövningar, studier efter marknadsintroduktion eller spontanrapporter anges i följande tabell. Såvida inte annat anges, har frekvenskategorierna beräknats från antalet biverkningar som rapporteratsi en stor fas III-studie som genomfördespå 9 366 postmenopausala kvinnor med operabel bröstcancer,vilka fått adjuvant behandlingunder fem år(Arimidex och/eller tamoxifen ATAC-studien).

Nedanstående biverkningar klassificeras efter frekvens och organsystem. Frekvensgrupperingarna definierasenligt följande: mycketvanliga (≥ 1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, <1/1 000) och mycket sällsynta (<1/10 000). De vanligaste rapporterade biverkningarna var huvudvärk, värmevallningar, illamående, hudutslag, artralgi, ledstelhet, artrit och asteni.

Tabell 1 Biverkningar efter organsystem och frekvens
Biverkningar efter organsystem och frekvens
Metabolism och nutrition	Vanliga	Anorexi Hyperkolesterolemi
	Mindre vanliga	Hyperkalcemi (med eller utan en ökning av parathormon)
Centrala och perifera nervsystemet	Mycket vanliga	Huvudvärk
	Vanliga	Somnolens Karpaltunnelsyndrom* Sinnesrubbningar (inklusive parestesi, förlorat smaksinne och smakförändringar)
Blodkärl	Mycket vanliga	Värmevallningar
Magtarmkanalen	Mycket vanliga	Illamående
	Vanliga	Diarré Kräkningar
Lever och gallvägar	Vanliga	Förhöjt alkaliskt fosfatas, alaninaminotransferas (ALAT) och aspartataminotransferas (ASAT)
	Mindre vanliga	Förhöjning av gamma‑GT och bilirubin Hepatit
Hud och subkutan vävnad	Mycket vanliga	Hudutslag
	Vanliga	Håravfall (alopeci) Allergiska reaktioner
	Mindre vanliga	Urtikaria
	Sällsynta	Erythema multiforme Anafylaktisk reaktion Kutan vaskulit (inklusive vissa rapporter om Henoch-Schönleins purpura)**
	Mycket sällsynta	Stevens-Johnsons syndrom Angioödem
Muskuloskeletala systemet och bindväv	Mycket vanliga	Ledvärk/ledstelhet Artrit Osteoporos
	Vanliga	Smärta i skelettbenen Myalgi
	Mindre vanliga	Triggerfinger
Reproduktionsorgan och bröstkörtel	Vanliga	Vaginal torrhet Vaginal blödning***
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Mycket vanliga	Asteni

* Ett större antal fall av karpaltunnelsyndromhar rapporterats hos patienter som behandlatsmed Arimidex i kliniska prövningar än hos dem som behandlatsmed tamoxifen. Majoriteten av dessa fallinträffade dock hos patienter med identifierbara riskfaktorer för utveckling av tillståndet.

** Då kutan vaskulit och Henoch-Schönleins purpura inte observerades i ATAC kan frekvenskategorin för dessa biverkningar anses vara ”sällsynta” (≥0,01 % och <0,1 %) baserat på sämsta värdet för punktuppskattningen.

*** Vaginal blödninghar rapporterats som en vanlig biverkning, huvudsakligenhos patienter med framskridenbröstcancer under de första veckorna efter byte från befintlig hormonbehandling till behandling med Arimidex. Om blödningarna kvarstår skaytterligare utredning övervägas.

I nedanstående tabell presenteras frekvensen av förspecificeradebiverkningar i ATAC-studien efter en medianuppföljningstid på 68 månader, oavsett kausalitet, vilka rapporteratshos patienter som fåttstudiebehandlingen och upp till 14 dagar efter att studiebehandlingen avslutats.

Frakturfrekvensen 22 per 1 000 patientår och 15 per 1 000 patientår observerades för Arimidex- respektive tamoxifengrupperna efter en medianuppföljningstid på 68 månader. Den observerade frakturfrekvensen för Arimidexär i linje med vad som rapporterats för åldersmatchade postmenopausala populationer. Incidensen av osteoporos var 10,5 % hos patienter som behandlades med Arimidex och 7,3 % hos patienter som behandlades med tamoxifen.

Det har inte fastställts om antalet frakturer och osteoporos som sågs i ATAC hos patienter som behandlades med Arimidex återspeglar en skyddande effekt av tamoxifen, en specifik effekt av Arimidexeller båda delarna.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

4.9 Överdosering

Begränsad klinisk erfarenhet av oavsiktlig överdosering föreligger. I djurstudier har anastrozoluppvisat låg akut toxicitet. Kliniska prövningar har genomförts med olika doser av Arimidex, en singeldos av upp till 60 mg har getts till friska manliga försökspersoner och upp till 10 mg dagligen har getts till postmenopausala kvinnor med framskridenbröstcancer. Dessa doser tolererades väl.En singeldos av Arimidex som leder till livshotande symtom har inte fastställts. Det finns ingen specifik antidot mot överdosering, och behandlingen måste vara symtomatisk.

Vid hanteringen av en överdosering måste möjligheten att flera läkemedel kan ha intagits beaktas. Kräkning kan induceras hos vakna patienter. Dialyskan vara värdefull då Arimidex inte är höggradigt proteinbundet. Allmänt stödjande behandling med frekvent övervakning av vitala tecken och noggrann observation av patienten är indicerat.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: enzymhämmare,ATC-kod: L02B G03

Verkningsmekanism och farmakodynamiska effekter

Arimidex är enpotent och mycket selektiv icke-steroid aromatashämmare. Östradiol produceras hos postmenopausala kvinnor främst genom omvandling av androstenedion till östron. Detta sker i perifer vävnad genom medverkan av ett aromatas-enzymkomplex.Östron omvandlas däreftertill östradiol. Minskade cirkulerande östradiolnivåer har visat sig ha en gynnsam effekt påkvinnor med bröstcancer. Hos postmenopausala kvinnor gav Arimidex i en daglig dos på 1 mg en sänkning av östradiolnivånmed mer än 80 % vid användning av en mycket känslig analys.

Arimidex har ingen progestogen, androgen eller östrogen effekt.

Dagliga doser av upp till 10 mg Arimidex har inte haft någon effekt på utsöndringenav kortisol eller aldosteron,mätt före eller efter ettprovokationstest med adrenokortikotropt hormon (ACTH).Av denna anledning behövs inget tillskott av kortikosteroider.

Klinisk effekt och säkerhet

Framskriden bröstcancer

Första linjens behandling av postmenopausala kvinnor med framskriden bröstcancer

Två dubbelblinda, kontrollerade kliniska studier med liknande design (studie 1033IL/0030och studie 1033IL/0027) har genomförts för att bedöma effekten av Arimidex jämfört med tamoxifen som första linjens behandling av hormonreceptorpositiv eller hormonreceptor-okänd lokalt framskriden eller metastaseradbröstcancer hos postmenopausala kvinnor. Sammanlagt 1 021 patienter randomiserades till att få antingen 1 mg Arimidex en gång per dag eller 20 mg tamoxifen en gång per dag. De primära effektmåtten för båda dessa prövningar var tid till tumörprogression, objektiv tumörresponsfrekvens samt säkerhet.

För de primära effektmåtten visade studie 1033IL/0030 att Arimidex hade en statistiskt signifikant fördel jämfört med tamoxifen för tid till tumörprogression (riskkvot (HR) 1,42; 95 % konfidensintervall (KI) [1,11; 1,82], mediantid till progression 11,1 och 5,6 månader för Arimidex respektive tamoxifen, p=0,006). De objektiva tumörresponsfrekvenserna var likartade för Arimidex och tamoxifen. Studie 1033IL/0027 visade att Arimidex och tamoxifen hade likartade objektiva tumörresponsfrekvenser och tid till tumörprogression. Resultaten för de sekundära effektmåtten stödde resultatet av de primära effektmåtten. För få dödsfall inträffade i behandlingsgrupperna i båda prövningarna för att man skulle kunna dra några slutsatser om skillnaderna i total överlevnad.

Andra linjens behandling av postmenopausala kvinnor med framskriden bröstcancer

Arimidex studerades i två kontrollerade kliniska prövningar (studie 0004 och studie 0005) på postmenopausala kvinnor med framskriden bröstcancer som hade sjukdomsprogression efter behandling med tamoxifen för antingen framskriden eller tidig bröstcancer. Sammanlagt 764 patienter randomiserades till att få antingen en daglig singeldos på 1 mg eller 10 mg Arimidex eller 40 mg megestrolacetat fyra gånger per dag. Tid till progression och objektiva svarsfrekvenser var de primära effektvariablerna. Frekvensen av långvarig (över 24 veckor) stabil sjukdom, progressionsfrekvensen och överlevnaden beräknades också. Inte i någon av studierna fanns det några signifikanta skillnader mellan behandlingsarmarna med avseende på någon av effektparametrarna.

Adjuvant behandling av tidig invasiv bröstcancer för hormonreceptorpositiva patienter

I en stor fas III-studie som genomfördes på 9 366 postmenopausala kvinnor med operabel bröstcancer som behandlats i 5 år(se nedan) visade sig Arimidex varastatistiskt överlägsentamoxifen när det gäller sjukdomsfri överlevnad. Större fördelar observerades när det gäller sjukdomsfri överlevnadför Arimidexjämfört med tamoxifen för den prospektivt definierade hormonreceptorpositiva populationen

Tabell 3 Sammanfattning av effektmått i ATAC: analys efter 5 års behandling
Effektmått	Antal händelser (frekvens)
	ITT-population		Hormonreceptorpositiv tumörstatus
	Arimidex (N=3 125)	Tamoxifen (N=3 116)	Arimidex (N=2 618)	Tamoxifen (N=2 598)
Sjukdomsfri överlevnada	575 (18,4)	651 (20,9)	424 (16,2)	497 (19,1)
Riskkvot	0,87		0,83
2-sidigt 95 % konfidensintervall	0,78 till 0,97		0,73 till 0,94
p-värde	0,0127		0,0049
Överlevnad utan fjärrmetastaserb	500 (16,0)	530 (17,0)	370 (14,1)	394 (15,2)
Riskkvot	0,94		0,93
2-sidigt 95 % konfidensintervall	0,83 till 1,06		0,80 till 1,07
p-värde	0,2850		0,2838
Tid till återfallc	402 (12,9)	498 (16,0)	282 (10,8)	370 (14,2)
Riskkvot	0,79		0,74
2-sidigt 95 % konfidensintervall	0,70 till 0,90		0,64 till 0,87
p-värde	0,0005		0,0002
Tid till fjärrmetastaserd	324 (10,4)	375 (12,0)	226 (8,6)	265 (10,2)
Riskkvot	0,86		0,84
2-sidigt 95 % konfidensintervall	0,74 till 0,99		0,70 till 1,00
p-värde	0,0427		0,0559
Kontralateral bröstcancer, primär	35 (1,1)	59 (1,9)	26 (1,0)	54 (2,1)
Oddskvot	0,59		0,47
2-sidigt 95 % konfidensintervall	0,39 till 0,89		0,30 till 0,76
p-värde	0,0131		0,0018
Total överlevnade	411 (13,2)	420 (13,5)	296 (11,3)	301 (11,6)
Riskkvot	0,97		0,97
2-sidigt 95 % konfidensintervall	0,85 till 1,12		0,83 till 1,14
p-värde	0,7142		0,7339

a Sjukdomsfri överlevnad inkluderar allaåterfall och definierassom det första inträffandet av lokoregionalt återfall, kontralateral ny bröstcancer, fjärrmetastas eller dödsfall (oavsett orsak).

b Överlevnadutan fjärrmetastaser definieras som den första förekomsten av fjärrmetastas eller dödsfall (oavsett orsak).

c Tid till återfall definieras som den första förekomsten av lokoregionalt återfall, kontralateral ny bröstcancer, fjärrmetastas eller dödsfall på grund av bröstcancer.

d Tid till fjärrmetastas definieras som den första förekomsten av fjärrmetastas eller dödsfall på grund av bröstcancer.

e Antal patienter (%) som har avlidit.

En kombination av Arimidex och tamoxifen visade inte någraeffektfördelar jämfört med tamoxifen för alla patienter eller för den hormonreceptorpositiva populationen. Denna behandlingsarm avfördes frånstudien.

Vid en förnyad uppföljning efter en mediantid på 10 år visade sig den långsiktiga jämförelsen av behandlingseffekterna av Arimidex jämfört med tamoxifen överensstämma med tidigare analyser.

Adjuvantbehandling av tidig invasiv bröstcancer för hormonreceptorpositiva patienter som behandlas med adjuvant tamoxifen

I en fas III-studie (Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group [ABCSG]8) med 2 579 postmenopausalakvinnor med hormonreceptorpositiv tidig bröstcancer som behandlats med operation med eller utan tillägg av strålbehandling och ingen kemoterapi (se nedan), sågs en statistisk förbättring av sjukdomsfri överlevnad efter byte till Arimidex efter 2 års adjuvant behandling med tamoxifen jämfört med den grupp som fortsatte med tamoxifen, efter en medianuppföljningstid på 24 månader.

Tabell 4 Sammanfattning av effektmått och resultat i studien ABCSG 8
Effektmått	Antal händelser (frekvens)
	Arimidex (N=1 297)	Tamoxifen (N=1 282)
Sjukdomsfri överlevnad	65 (5,0)	93 (7,3)
Riskkvot	0,67
2-sidigt 95 % konfidensintervall	0,49 till 0,92
p-värde	0,014
Tid till någon metastas	36 (2,8)	66 (5,1)
Riskkvot	0,53
2-sidigt 95 % konfidensintervall	0,35 till 0,79
p-värde	0,002
Tid till fjärrmetastaser	22 (1,7)	41(3,2)
Riskkvot	0,52
2-sidigt 95 % konfidensintervall	0,31 till 0,88
p-värde	0,015
Ny kontralateral bröstcancer	7 (0,5)	15 (1,2)
Oddskvot	0,46
2-sidigt 95 % konfidensintervall	0,19 till 1,13
p-värde	0,090
Total överlevnad	43(3,3)	45 (3,5)
Riskkvot	0,96
2-sidigt 95 % konfidensintervall	0,63 till 1,46
p-värde	0,840

Ytterligare tvåliknande prövningar(GABG/ARNO 95 och ITA), av vilka patienterna i den ena hade behandlats med operation och kemoterapi, liksom en kombinerad analys av ABCSG 8och GABG/ARNO 95,stödjer dessa resultat.

Säkerhetsprofilen för Arimidexi dessa 3 studier är i överensstämmelse med den kända säkerhetsprofil som tidigare fastställs för postmenopausala kvinnor med hormonreceptorpositiv tidig bröstcancer.

Bentäthet(BMD)

I en fas III/IV-studie (SABRE[Study of Anastrozole with the Bisphosphonate Risedronate])blev 234 postmenopausala kvinnor med hormonreceptorpositiv tidig bröstcancer, hos vilka behandling med Arimidexmed 1 mg/dag planerats, stratifierade i grupper med låg, måttlig ellerhög risk enligt deras befintliga risk för frakturer på grund av benskörhet. Den primära effektparametern var analys av benmassan i ländryggen med hjälp av DEXA-undersökning. Alla patienterna fick behandling med D-vitamin och kalcium. Patienterna i lågriskgruppen fick enbart Arimidex(N=42), patienterna i gruppen med måttlig risk randomiserades till antingen Arimidex plus risedronat 35 mg en gång i veckan (N=77)eller Arimidex plusplacebo (N=77), ochpatienterna i högriskgruppen fick Arimidex plus risedronat 35 mg en gång i veckan (N=38). Det primära effektmåttet var förändring från utgångsvärdet för benmassa i ländryggen efter 12 månader.

Analysen efter 12 månader visade att patienter som redan löptemåttlig till hög risk för fraktur inte uppvisade någon minskning av sin bentäthet (bedömt genom DEXA-undersökning av bentätheten i ländryggen) efter behandling med Arimidex 1 mg/dag i kombination med risedronat 35 mg en gång i veckan. Dessutom sågs en minskning av BMD som inte var statistiskt signifikant i lågriskgruppen som behandlades med enbart Arimidex 1 mg/dag. Dessa resultat återspeglades i den sekundära effektvariabeln för förändring i total bentäthet i höften vid 12 månader jämfört med behandlingsstart.

Denna studie ger evidens för att behandling med bisfosfonater för benskörhet kan övervägas för postmenopausala kvinnor med tidig bröstcancer hos vilka behandling med Arimidex planeras.

Pediatrisk population

Arimidex är inte indicerat för användning till barn och ungdomar.Effekten har inte fastställts i de pediatriska populationersom studerats (se nedan). Antalet barn som behandlades var alltför begränsat för att kunna dra några säkra slutsatser avseende säkerheten. Inga data är tillgängliga angående eventuella långsiktiga effekter av behandling med anastrozol hos barn och ungdomar (se även avsnitt 5.3).

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Arimidex fören eller flera grupperav den pediatriska populationen förkortväxthet beroende på brist på tillväxthormon (GHD), testotoxikos, gynekomasti och McCune-Albrights syndrom(se avsnitt 4.2).

Kortväxthet beroende på brist på tillväxthormon

En randomiserad, dubbelblind multicenterstudie omfattade 52 pubertala pojkar (i åldern 11‑16 år) med GHD, vilkabehandlats i 12 till 36 månader med Arimidex 1 mg/dag eller placebo i kombination med tillväxthormon. Endast 14 patienter som stod på Arimidexfullföljde studien under 36 månader.

Ingen statistiskt signifikant skillnad motplacebo observeradesför de tillväxtrelaterade parametrarna förväntad längd i vuxen ålder, längd, längd-SDS (standard deviation score) och tillväxthastighet. Slutliga längddata var inte tillgängliga. Även om antalet barn som behandlades var alltför begränsat för att kunna dra några säkra slutsatser angående säkerheten, förekom en ökad frakturfrekvens och en tendens till minskad bentäthet i Arimidex-armen jämfört med placebo.

Testotoxikos

En öppen, icke jämförande multicenterstudie omfattade 14 manliga patienter (i åldern 2‑9 år) med ärftlig, för tidig pubertet som endast drabbar män, även benämnd testotoxikos, vilka behandlats med en kombination av Arimidex och bikalutamid. Det primära målet var att utvärdera effekten och säkerheten med denna kombinationsregim under12 månader. Tretton av de 14 patienterna som registrerades i studien fullföljde 12 månader av kombinationsbehandlingen (en patient förlorades vid uppföljningen). Det var ingen signifikant skillnad i tillväxthastighet efter 12 månaders behandling i förhållande till tillväxthastigheten under de 6 månaderna före påbörjat deltagande i studien.

Studier av gynekomasti

Prövning 0006 var en randomiserad, dubbelblind multicenterstudie av 82 pubertala pojkar (i åldern 11 till och med 18 år) med gynekomasti som varat längre än 12 månader, vilka behandlades med Arimidex 1 mg/dag eller placebo dagligen iupp till 6 månader. Ingen signifikant skillnad av antalet patienter som fick minst 50 %minskning av total bröstvolym efter 6 månaders behandling observerades mellan behandlingsgruppen som fick Arimidex1 mg och placebogruppen.

Prövning 0001 var en öppen, farmakokinetisk multidosstudie av Arimidex 1 mg/dag omfattande 36 pubertala pojkar med gynekomasti som varat kortare tid än 12 månader. De sekundära målen var att utvärdera andelen patienter med en minskning från behandlingsstart av den beräknade volymen gynekomasti i båda brösten tillsammans med minst 50 % mellan dag 1 och efter 6 månaders studiebehandling, samt patienternas tolerabilitet och säkerhet. En minskning på 50 % eller mer av den totala bröstvolymen observerades hos 56 % (20/36) av pojkarna efter 6 månader.

Studie av McCune-Albrights syndrom

Prövning 0046 var en internationell, multicenter, öppen, explorativ studie avArimidex omfattande 28 flickor (i åldern 2 till ≤ 10 år) med McCune-Albrights syndrom (MAS). Det primära målet var att utvärdera säkerheten och effekten av Arimidex 1 mg/dag hos patienter med MAS. Effekten av studiebehandlingen var baserad på andelen patienter som fullföljde definierade kriterier för vaginal blödning, skelettålder och tillväxthastighet. Ingen statistiskt signifikant förändring i antal dagar med vaginal blödning sågs under behandlingen. Man fann ingen statistiskt signifikant förändring av mognadsmåttet Tanner-stadium, genomsnittlig ovarialvolymeller genomsnittlig uterusvolym. Ingen statistiskt signifikant förändring av ökningstakten i skelettålder observerades under behandling jämfört med behandlingsstart. Tillväxthastigheten (cm/år) var signifikant reducerad (p<0,05) från tidenföre behandling från månad 0 till och med månad 12, och från tiden före behandling till andra 6 månadersperioden (månad 7 till månad 12).

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

AbsorptionAbsorption av anastrozol sker snabbt och de högsta plasmakoncentrationerna uppnås normalt inom två timmar efter doseringen (vid fasta). Föda minskar hastigheten något, men inte mängden som absorberas. Den lilla förändringen av absorptionshastigheten förväntas inte leda till någon kliniskt signifikant effekt på steady-state-koncentrationerna i plasma vid dosering med Arimidex-tabletter en gång dagligen. Cirka 90 till 95 % av steady-state-koncentrationerna av anastrozol i plasma uppnås efter 7 dagliga doser och ackumuleringen är 3‑4 gånger högre. Det finns inga tecken på tids- eller dosberoende farmakokinetiska parametrar för anastrozol.

Farmakokinetiken för anastrozol är oberoende av åldern hos postmenopausala kvinnor.

DistributionEndast 40 % av anastrozol är bundet till plasmaproteiner.

ElimineringAnastrozol elimineras långsamt och har en elimineringshalveringstid i plasma på 40‑50 timmar. Anastrozol genomgår en omfattande metabolisering hos postmenopausala kvinnor och mindre än 10 % av dosen utsöndras i oförändrad form via urinen inom 72 timmar. Metaboliseringen sker genom N-dealkylering, hydroxylering och glukuronidering. Metaboliterna utsöndras främst via urinen. Huvudmetaboliten i plasma, triazol, har ingen aromatashämmande effekt.

Nedsatt njur- eller leverfunktion

Mätbar clearance (CL/F) av anastrozol efter oral administrering var ungefär 30 % lägre hos frivilliga försökspersoner med stabil levercirros än hos matchade kontroller (studie 1033IL/0014). Plasmakoncentrationerna av anastrozol hos frivilliga försökspersoner med levercirros låg dock inom det koncentrationsintervall som observerats hos normala individer i andra prövningar. De plasmakoncentrationer av anastrozol, vilka observerats under långtids effektprövningar hos patienter med nedsatt leverfunktion, låg inom det intervall för plasmakoncentrationer av anastrozol som observerats hos patienter utan nedsatt leverfunktion.

Anastrozols mätbara clearance (CL/F) efter oral administrering förändrades inte hos frivilliga försökspersoner med gravt nedsatt njurfunktion (GFR <30 ml/min) i studie 1033IL/0018, vilket överensstämmer med det faktum att anastrozol huvudsakligen elimineras genom metabolism. De plasmakoncentrationer av anastrozol, vilka observerats under långtids effektprövningar hos patienter med nedsatt njurfunktion, låg inom det intervall för plasmakoncentrationer av anastrozol som observerats hos patienter utan nedsatt njurfunktion. Hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion ska administrering av Arimidex ske med försiktighet (se avsnitt 4.2 och 4.4).

Pediatrisk population

Hos pojkar med pubertal gynekomasti(10‑17 år) absorberades anastrozol snabbt, distribuerades väl och eliminerades långsamt med en halveringstid på cirka 2 dagar. Clearance av anastrozol var lägre hosflickor (3‑10 år) än hos de äldre pojkarna och exponeringen högre. Anastrozol hos flickor distribuerades väl och eliminerades långsamt.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Icke kliniska data baserade på konventionella studier avseende säkerhetsfarmakologi, toxicitet vid upprepad dosering, gentoxicitet, karcinogenicitet och reproduktionstoxicitet visade inte några särskilda risker för den avsedda populationen.

Akut toxicitet

I djurstudier observerades toxicitet endast i högre doser. I studier av akut toxicitet på gnagare var den dödliga mediandosen av anastrozol över 100 mg/kg/dag med peroral administrering och över 50 mg/kg/dag vid intraperitoneal administrering. I en studie av oral akut toxicitet på hund var den dödliga mediandosen över 45 mg/kg/dag.

Kronisk toxicitet

I djurstudier observerades biverkningar endast i högre doser. Toxicitetsstudier med multipla doser har utförts på råttor och hundar. Inga nivåer utan effekt fastställdes för anastrozol vid dessa toxicitetsstudier, men deeffekter som observerades vid låga doser (1 mg/kg/dag) och måttliga doser (hund 3 mg/kg/dag, råtta 5 mg/kg/dag) var relaterade till antingen de farmakologiska eller enzyminducerande egenskaperna hos anastrozoloch åtföljdes inte av några signifikanta toxiska eller degenerativa förändringar.

Mutagenicitet

Genetiska toxikologistudier med anastrozol har visat att det varken är mutagent eller klastogent.

Reproduktionstoxikologi

I en fertilitetsstudie gavs avvanda hanråttoranastrozol peroralti dosen 50 eller 400 mg/l via dricksvattnet i 10 veckor. Uppmätta genomsnittliga plasmakoncentrationer var 44,4 (14,7) ng/ml respektive 165 (90) ng/ml.Parningsindex påverkades negativt i båda dosgrupperna, medan reducerad fertilitet endast sågs på dosnivån 400 mg/l. Reduceringen var övergående då samtliga parnings- och fertilitetsparametrar var jämförbaramed kontrollgruppens värden efter en behandlingsfri återhämtningsperiod på nio veckor.

Peroral administrering av anastrozol till honråttor ledde till en hög incidens av infertilitet vid 1 mg/kg/dag och ökad preimplantatorisk förlust vid 0,02 mg/kg/dag. Dessa effekter inträffade vid kliniskt relevanta doser. En effekt på människa kan inte uteslutas. Dessa effekter var relaterade till substansens farmakologi och återställdes helt efter en utsättningsperiod på 5 veckor.

Peroral administrering av anastrozol till dräktiga råttor och kaniner gav inte upphov till några teratogena effekter vid doser på upp till 1,0 respektive 0,2 mg/kg/dag. De effekter som observerades (placentaförstoring hos råtta och missfall hos kanin) var relaterade till substansens farmakologi.

Överlevnaden hos ungarna till råttor som fått anastrozol med minst 0,02 mg/kg/dag (från dräktighetsdag 17 till dag 22 efter födseln) var försämrad. Dessa effekter var relaterade till substansens farmakologiska effekter på nedkomsten. Inga negativa effekter på beteendet eller reproduktionsförmågan i den första generationen avkomma, vilka kunde hänföras till moderns behandling med anastrozol, observerades.

Karcinogenicitet

En tvåårig onkogenicitetsstudie på råtta resulterade i en ökad incidens av levertumörer och uterina stromala polyper hos honor och sköldkörteladenom hos hanar endast vid den höga dosen (25 mg/kg/dag). Dessa förändringar inträffade vid en dos som motsvarar 100 gånger högre exponering än vad som är fallet vid terapeutiska doser för människor, och anses inte vara kliniskt relevant för behandling av patienter med anastrozol.

En tvåårig onkogenicitetsstudie på mus ledde till induktion av godartade äggstockstumörer och en störning av incidensen av lymforetikulära neoplasmer (färre histiocytiska sarkom hos honor och fler dödsfall på grund av lymfom). Dessa förändringar anses var musspecifika effekter av aromatashämmare och anses inte vara kliniskt relevanta för behandling av patienter med anastrozol.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Laktosmonohydrat

Povidon

Natriumstärkelseglykolat

Magnesiumstearat

Hypromellos

Makrogol 300

Titandioxid

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

5 år.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 30 °C.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Blister (PVC/aluminium)

Tabletter (28 st)

Tabletter (98 st)

6.6 Särskildaanvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel eller avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

AstraZeneca AB, 151 85 Södertälje

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

12658

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

1996-04-12 /2013-12-14

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2015-01-15