PRODUKTRESUMÉ

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Aripiprazole Teva 5 mg tabletter

Aripiprazole Teva 10 mg tabletter

Aripiprazole Teva 15 mg tabletter

Aripiprazole Teva 30 mg tabletter

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje tablett innehåller 5 mg aripiprazol.

Hjälpämne med känd effekt: 29,5 mg laktos per tablett.

Varje tablett innehåller 10 mg aripiprazol.

Hjälpämne med känd effekt: 59,0 mg laktos per tablett.

Varje tablett innehåller 15 mg aripiprazol.

Hjälpämne med känd effekt: 88,5 mg laktos per tablett.

Varje tablett innehåller 30 mg aripiprazol.

Hjälpämne med känd effekt: 177,0 mg laktos per tablett.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Tablett

5 mg

Ljusgula, runda, platta tabletter med fasade kanter, märkta med ”5” på ena sidan och omärkta på andra sidan. Diameter: 5 mm.

10 mg

Rosa till ljusrosa, avlånga tabletter, märkta med ”10” på ena sidan och med en brytskåra på andra sidan. Mått: 8,1 x 4,5 mm.

Tabletten kan delas i två lika stora doser.

15 mg

Ljusgula, runda, platta tabletter med fasade kanter, märkta med ”15” på ena sidan och med en brytskåra på andra sidan. Diameter: 7,1 mm.

Tabletten kan delas i två lika stora doser.

30 mg

Rosa till ljusrosa, runda, bikonvexa tabletter, märkta med ”30” på ena sidan och med en brytskåra på andra sidan. Diameter: 9 mm.

Tabletten kan delas i två lika stora doser.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Aripiprazole Teva är avsett för behandling av schizofreni hos vuxna och hos ungdomar från 15 år och uppåt.

4.2 Dosering och administreringssätt

Dosering

Vuxna

Schizofreni

Den rekommenderade startdosen för aripiprazol är 10 eller 15 mg/dag med en underhållsdos på 15 mg/dag. Dosen tas som engångsdos utan hänsyn till måltider.

Aripiprazol är effektivt inom dosintervallet 10 till 30 mg/dag. Ökad effektivitet vid doser över

15 mg/dag har inte visats men en högre dos kan dock vara av nytta för enskilda patienter. Den maximala dagliga dosen bör inte överskrida 30 mg.

Speciella patientgrupper

Pediatrisk population

Schizofreni hos ungdomar från 15 år och uppåt

Den rekommenderade dosen av aripiprazol är 10 mg/dag givet som en daglig engångsdos med eller utan föda. Behandlingen bör inledas med 2 mg (använd exempelvis oral lösning) i 2 dagar och därefter titreras upp till 5 mg i ytterligare 2 dagar för att sedan nå den rekommenderade dagliga dosen på 10 mg. När det är lämpligt ska efterföljande dosökningar göras med 5 mg åt gången utan att överskrida den maximala dagliga dosen på 30 mg (se avsnitt 5.1).

Aripiprazol är effektivt i dosintervallet 10 till 30 mg/dag. Ökad effekt vid högre doser än en daglig dos på 10 mg har inte visats, även om enskilda patienter kan ha nytta av en högre dos.

Aripiprazol rekommenderas inte till patienter under 15 år med schizofreni beroende på otillräckliga data avseende säkerhet och effekt (se avsnitt 4.8 och 5.1).

Irritabilitet förknippat med autism

Säkerhet och effekt av aripiprazol för barn och ungdomar under 18 år har ännu inte fastställts. Tillgänglig information finns i avsnitt 5.1 men ingen doseringsrekommendation kan fastställas.

Tics associerade med Tourettes syndrom

Säkerhet och effekt för aripiprazol för barn och ungdomar i åldern 6 till 18 år har ännu inte fastställts. Tillgänglig information finns i avsnitt 5.1 men ingen doseringsrekommendation kan fastställas.

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering behövs hos patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion. Inga rekommendationer har fastställts för patienter med svårt nedsatt leverfunktion eftersom adekvata data saknas. För dessa patienter ska doseringen fastläggas med försiktighet. Den maximala dagliga dosen 30 mg bör dock användas med försiktighet hos patienter med svårt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 5.2).

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering behövs hos patienter med nedsatt njurfunktion.

Äldre

Effektiviteten hos aripiprazol vid behandling av schizofreni hos patienter som är 65 år eller äldre har inte fastställts. På grund av den allmänt större känsligheten hos denna patientgrupp ska en lägre startdos övervägas när detta är motiverat av befintlig somatisk status (se avsnitt 4.4).

Kön

Ingen dosjustering behövs hos kvinnliga patienter jämfört med manliga patienter (se avsnitt 5.2).

Rökare/Icke-rökare

Med tanke på metabolismen för aripiprazol behövs ingen dosjustering hos rökare (se avsnitt 4.5).

Dosjustering på grund av interaktioner

När potenta CYP3A4- eller CYP2D6-hämmare administreras samtidigt med aripiprazol ska aripiprazoldosen minskas. När CYP3A4- eller CYP2D6-hämmaren utesluts ur kombinationsbehandlingen ska aripiprazoldosen ökas (se avsnitt 4.5).

När potenta CYP3A4-inducerare administreras samtidigt med aripiprazol ska aripiprazoldosen ökas. När CYP3A4-induceraren utesluts ur kombinationsbehandlingen ska aripiprazoldosen minskas till den rekommenderade (se avsnitt 4.5).

Administreringssätt

Tabletterna är avsedda för oral användning.

Munsönderfallande tabletter eller oral lösning kan användas som ett alternativ till tabletter för patienter som har svårt att svälja tabletter (se avsnitt 5.2).

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

4.4 Varningar och försiktighet

Vid antipsykotisk behandling kan det ta flera dagar upp till några veckor innan någon förbättring av patientens kliniska tillstånd inträder. Patienter ska följas noggrant under hela denna period.

Suicidalitet

Förekomsten av suicidalt beteende kan tillhöra sjukdomsbilden vid psykotisk sjukdom och förstämningssyndrom och har i vissa fall rapporterats kort efter initiering eller byte av antipsykotisk behandling, inklusive behandling med aripiprazol (se avsnitt 4.8). Högriskpatienter bör övervakas noggrant vid antipsykotisk behandling. Resultat från en epidemiologisk studie tydde på att det inte förelåg någon ökad självmordsrisk med aripiprazol jämfört med andra antipsykotika hos vuxna patienter med schizofreni. Det finns inte tillräckligt med pediatriska data för att utvärdera den risken hos yngre patienter (under 18 år), men det finns tecken på att risken för självmord kvarstår efter de första 4 veckorna av behandling för atypiska antipsykotiska läkemedel, inklusive aripiprazol.

Kardiovaskulära sjukdomstillstånd

Aripiprazol bör användas med försiktighet hos patienter med känd hjärtkärlsjukdom (anamnes på hjärtinfarkt eller ischemisk hjärtsjukdom, hjärtsvikt eller retledningsrubbningar), cerebrovaskulär sjukdom, tillstånd som kan predisponera patienter för hypotoni (dehydrering, hypovolemi och behandling med läkemedel mot högt blodtryck) eller hypertoni, inklusive accelererad eller malign sådan.

Fall av venös tromboembolism (VTE) har rapporterats med antipsykotiska läkemedel. Eftersom patienter behandlade med antipsykotika ofta har förvärvade riskfaktorer för VTE, ska alla möjliga riskfaktorer för VTE identifieras före och under behandlingen med aripiprazol och preventiva åtgärder ska vidtas.

QT-förlängning

I kliniska studier med aripiprazol var incidensen av QT-förlängning jämförbar med placebo. Såsom med andra antipsykotika ska aripiprazol användas med försiktighet hos patienter med anamnes på QT-förlängning inom familjen (se avsnitt 4.8).

Tardiv dyskinesi

I kliniska studier på upp till ett år rapporterades mindre vanliga fall av dyskinesi som uppstod vid behandlingen med aripiprazol. Om tecken eller symtom på tardiv dyskinesi uppträder hos en patient som behandlas med aripiprazol ska reduktion av dosen eller utsättning av läkemedlet därför övervägas (se avsnitt 4.8). Dessa symtom kan tillfälligt försämras eller t.o.m. uppträda efter utsättande av behandling.

Andra extrapyramidala symtom

I pediatriska kliniska studier med aripiprazol, observerades akatisi och parkinsonism. Om tecken och symtom på andra EPS uppträder hos en patient som tar aripiprazol, ska dosreduktion och noggrann klinisk övervakning övervägas.

Malignt neuroleptikasyndrom (NMS)

NMS är ett potentiellt livshotande symtomkomplex, som förknippas med neuroleptiska läkemedel. I kliniska studier har sällsynta fall av NMS under behandlingen med aripiprazol rapporterats. Kliniska manifestationer av NMS är hyperpyrexi, muskelstelhet, förändrad mental status och tecken på autonom instabilitet (oregelbunden puls eller oregelbundet blodtryck, takykardi, diafores och hjärt-rytm-störningar). Ytterligare tecken kan inkludera förhöjt kreatinfosfokinas i serum, myoglobinuri (rabdomyolys) och akut njursvikt. Förhöjt kreatinfosfokinas och rabdomyolys, inte nödvändigtvis förknippad med NMS, har emellertid också rapporterats. Om en patient utvecklar tecken eller symtom som tyder på NMS, eller får oförklarligt hög feber utan andra kliniska manifestationer av NMS, måste alla antipsykotiska läkemedel inklusive aripiprazol sättas ut.

Cerebrala krampanfall

I kliniska studier observerades mindre vanliga fall av krampanfall under behandlingen med aripiprazol. Således bör aripiprazol användas med försiktighet hos patienter med krampanfallssjukdomar i anamnesen eller med andra tillstånd associerade med krampanfall (se avsnitt 4.8).

Äldre patienter med demens-relaterad psykos

Ökad mortalitet

I tre placebokontrollerade kliniska studier (n = 938, medelålder: 82,4 år, spridning: 56-99 år) sågs en ökad risk för död vid behandling med aripiprazol jämfört med placebo hos äldre patienter med psykos relaterad till Alzheimers sjukdom. Andelen dödsfall hos aripiprazolbehandlade patienter var 3,5 % jämfört med 1,7 % hos placebogruppen. Även om dödsorsakerna varierande, verkade de flesta dödsfallen vara av antingen kardiovaskulär (t.ex. hjärtsvikt, plötslig död) eller infektiös (t.ex. pneumoni) art (se avsnitt 4.8).

Cerebrovaskulära biverkningar

I samma studier rapporterades cerebrovaskulära biverkningar (t.ex. stroke, TIA), inklusive dödsfall, hos patienterna (medelålder 84 år; spridning 78-88 år). Totalt rapporterades cerebrovaskulära biverkningar hos 1,3 % av patienterna som behandlades med aripiprazol jämfört med 0,6 % hos de som behandlades med placebo. Denna skillnad var inte statistiskt signifikant. I en av dessa studier, med fast dosering, sågs dock ett signifikant dos-effekt-samband avseende cerebrovaskulära biverkningar hos patienter behandlade med aripiprazol (se avsnitt 4.8).

Aripiprazole är inte indicerat för behandling av demens-relaterad psykos.

Hyperglykemi och diabetes mellitus

Hyperglykemi, i vissa fall uttalad och relaterad till ketoacidos eller hyperosmolär koma eller död, har rapporterats hos patienter behandlade med atypiska antipsykotiska läkemedel, inklusive aripiprazol. Riskfaktorer som kan predisponera patienter för svåra komplikationer är obesitas och anamnes på diabetes inom familjen. I kliniska prövningar med aripiprazol sågs inga signifikanta skillnader i incidens av hyperglykemi-relaterade biverkningar (inklusive diabetes) eller i avvikande glykemiska laboratorievärden, jämfört med placebo. Exakta riskbedömningar för hyperglykemi-relaterade biverkningar hos patienter behandlade med aripiprazol och med andra atypiska antipsykotiska läkemedel är inte tillgängliga för att möjliggöra direkta jämförelser. Patienter som behandlas med något antipsykotiskt läkemedel, inklusive aripiprazol, bör vara observanta på tecken och symtom på hyperglykemi (såsom polydipsi, polyuri, polyfagi och kraftlöshet). Patienter med diabetes mellitus, eller med riskfaktorer för diabetes mellitus, bör regelbundet monitoreras med avseende på försämrad glukoskontroll (se avsnitt 4.8).

Överkänslighet

Som med andra läkemedel kan överkänslighetsreaktioner, i form av allergiska symtom, uppträda vid behandling med aripiprazol (se avsnitt 4.8).

Viktökning

Viktökning ses ofta hos patienter med schizofreni, vilket kan bero på komorbiditet, användning av antipsykotika kända för att kunna orsaka viktökning eller dålig livsföring, vilket kan leda till svåra komplikationer. Efter marknadsintroduktionen har viktökning rapporterats hos patienter som fått aripiprazol förskrivet. När det ses är det vanligtvis hos de patienter som har uttalade riskfaktorer, såsom anamnes på diabetes, sköldkörtelrubbningar eller hypofysadenom. I kliniska studier har aripiprazol inte visat sig framkalla kliniskt relevant viktökning hos vuxna (se avsnitt 5.1). Om viktökningen är kliniskt signifikant, ska dosreduktion övervägas (se avsnitt 4.8).

Dysfagi

Esofageal dysmotilitet och aspiration har kopplats till användning av antipsykotiska läkemedel, inklusive aripiprazol. Aripiprazol och andra antipsykotiska substanser ska användas med försiktighet hos patienter med risk för aspirationspneumoni.

Spelmani

Efter introduktion på marknaden har det rapporterats om spelmani bland patienter som blivit förskrivna aripiprazol, oavsett om dessa patienter har en tidigare historik av spelande. Patienter med en tidigare historik av spelmani kan löpa större risk och bör noggrant övervakas (se avsnitt 4.8).

Laktos

Aripiprazole Teva-tabletter innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktos-malabsorption.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

På grund av sin α1-adrenerga receptorantagonism är det möjligt att aripiprazol kan förstärka effekten hos vissa blodtryckssänkande medel.

Med tanke på de primära CNS-effekterna av aripiprazol bör försiktighet iakttas när aripiprazol tas i kombination med alkohol eller andra centralt verksamma läkemedel med överlappande biverkningar som sedation (se avsnitt 4.8).

Om aripiprazol ges samtidigt med läkemedel som är kända att orsaka QT-förlängning eller obalans av elektrolyter ska försiktighet iakttas.

Interaktionsmöjligheterförandraläkemedelattpåverka den kliniska effekten av aripiprazol

H₂-antagonistenfamotidin,en magsyrablockerare, minskarabsorptionen av aripiprazol,men denna effektansesintevaraklinisktrelevant.

Aripiprazolmetaboliserasviafleravägarsom involverarenzymernaCYP2D6 och CYP3A4 men inte CYP1A-enzymerna. Dosenbehöverdärförintejusterasförrökare.

Kinidin och andra CYP2D6-hämmare

I enkliniskstudiemed friskaförsökspersonerökadeen potenthämmareav CYP2D6 (kinidin)AUC föraripiprazolmed 107% medan C_maxvaroförändrat.AUCoch C_maxfördehydro-aripiprazol, den aktivametaboliten, minskademed 32 %respektive47 %. Dosen aripiprazol börreducerastillungefär den halvaförskrivnadosennär aripiprazol administrerassamtidigtmed kinidin. Andrapotenta hämmareav CYP2D6, som fluoxetin och paroxetin, kan förväntashaliknandeeffekteroch liknande dosreduceringarbör därförtillämpas.

Ketokonazoloch andraCYP3A4-hämmare

I en klinisk studie med friska försökspersoner ökade en potent hämmare av CYP3A4 (ketokonazol) AUC och C_max för aripiprazol med 63 % respektive 37 %.

AUC och C_max för dehydro-aripiprazol ökade med 77 % respektive 43 %. Hos patienter med långsam CYP2D6-metabolisering kan samtidig användning av potenta hämmare av CYP3A4 leda till högre koncentrationer av aripiprazol i plasma jämfört med snabba CYP2D6-metaboliserare. När man överväger samtidig administrering av ketokonazolellerandrapotentaCYP3A4-hämmareoch aripiprazol,måstede potentiellafördelarnaför patienten uppvägariskerna.I defalldåketokonazoltillförssamtidigtmed aripiprazol bör dosen aripiprazol minskastillungefärhalvaden förskrivnadosen. Andrapotentahämmareav CYP3A4, som itrakonazoloch HIV-proteashämmare, kan förväntashaliknandeeffekteroch liknande dosreduceringarbör därförtillämpas.

Vidutsättandeav CYP2D6-ellerCYP3A4-hämmaren skadosen aripiprazol ökastillden nivåsom tillfördesinnankombinationsbehandlingen inleddes.

Närsvagahämmareav CYP3A4 (t.ex. diltiazemellerescitalopram)ellerCYP2D6 användssamtidigt med aripiprazol,kanmåttligaökningaravaripiprazolkoncentrationerförväntas.

Karbamazepin och andra CYP3A4-inducerare

Eftersamtidigadministreringav karbamazepin, en potentinducerareav CYP3A4, vardet geometriska medelvärdetav C_maxoch AUCföraripiprazol68 %respektive73 % lägreän närenbartaripiprazol (30 mg)administrerades. Fördehydro-aripiprazolvarlikaledesdetgeometriskamedelvärdetav C_maxoch AUCeftersamtidigbehandlingmed karbamazepin 69 % respektive71 %lägreän närenbart aripiprazoladministrerades.

Aripiprazoldoseringen skafördubblasvidsamtidigbehandling med karbamazepin. Andrapotenta inducerareav CYP3A4 (somrifampicin,rifabutin, fenytoin, fenobarbital, primidon, efavirenz, nevirapin ochjohannesört)kan förväntasha liknandeeffekteroch liknandedosökningarbörsåledes tillämpas.Vid utsättandeav potentaCYP3A4-inducerareskadosen aripiprazol minskastillden allmänt rekommenderade.

Valproatoch litium

Samtidigadministreringav valproatellerlitiummed aripiprazolgavingen klinisktsignifikant förändringi koncentrationen av aripiprazol.

Serotonergtsyndrom

Fallav serotonergtsyndromhar rapporteratshospatientersom tararipiprazol.Möjligatecken och symtompå dettatillstånd kan inträffaspeciellti fallvid samtidiganvändningav andraserotoninaktiva läkemedelsom SSRI/SNRI-preparatellermed andraläkemedelsom kan öka aripiprazolkoncentrationerna(se avsnitt 4.8).

_{Potentialföra}ripiprazol _{attpåverka andraläkemedel}

I kliniskastudierhadedoserpå 10-30 mg/dagav aripiprazolingen signifikanteffektpå metabolismen av substratförCYP2D6 (förhållandetdextrometorfan/3-metoximorfinan), CYP2C9 (warfarin), CYP2C19 (omeprazol)ochCYP3A4 (dextrometorfan). Dessutomvisadearipiprazoloch dehydro-aripiprazolingen benägenhetattändraCYP1A2-medierad metabolisminvitro. Såledesär det osannoliktattaripiprazolorsakarklinisktsignifikantaläkemedelsinteraktionermedieradeav dessa enzymer.

Samtidigadministreringav aripiprazolmed valproat,litiumellerlamotrigin gavingen kliniskt betydelsefullförändringav valproat-, litium-ellerlamotriginkoncentrationen.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Datafrånbehandlingav gravidakvinnormed aripiprazolsaknas.Medföddamissbildningarhar rapporterats. Orsakssamband med aripiprazolhar emellertidintekunnatfastställas.Djurstudierhar inte kunnat utesluta potentiellt toxiska effekterpå fosterutvecklingen (se avsnitt 5.3).

Kvinnorsom planerarattbliellerblirgravida under pågåendebehandlingbör rådgöramed behandlandeläkare. Detta läkemedelskaanvändasunder graviditetendastom förväntadefördelarmed behandlingen uppvägerde potentiellariskernaför fostret.

Nyföddasom harexponeratsförantipsykotika(inklusivearipiprazol)undergraviditetenstredje trimester,löperriskattfåbiverkningarinklusiveextrapyramidalasymtomoch/ellerutsättningssymtom efterfödseln vilkavarierari allvarlighetsgrad och varaktighet. Detfinnsrapporterpåagitation, hypertension, hypotension,tremor, somnolens, andnöd ellerätproblem. Därförskanyföddaföljas noggrant.

Amning

Aripiprazol utsöndras i bröstmjölk hos människa. Kvinnor som behandlas med aripiprazol bör inte amma.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

I likhet med andra antipsykotiska läkemedel bör patienterna uppmanas att vara försiktiga vid användning av maskiner, inkluderande motorfordon, som kräver skärpt uppmärksamhet till dess de är tillräckligt övertygade om att aripiprazol inte påverkar dem negativt.

4.8 Biverkningar

Sammanfattningavsäkerhetsprofilen

Devanligasterapporteradebiverkningarnai placebokontrolleradestudierär akatisioch illamående vilkainträffadehos flerän 3 %av patienternabehandlademed oraltaripiprazol.

_{Tabellöverbiverkningar}

Alla biverkningar är listade enligt organsystemklass och frekvens: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningarna presenteras i respektive frekvenskategori efter fallande allvarlighetsgrad.

Frekvensen av biverkningar som rapporterats vid användning efter marknadsintroduktion kan inte fastställas eftersom de baseras på spontana rapporter. Följaktligen klassificeras frekvensen av dessa biverkningar som ”ingen känd frekvens”.

	Vanliga	Mindre vanliga	Ingen känd frekvens
Blodet och lymfsystemet			Leukopeni Neutropeni Trombocytopeni
Immunsystemet			Allergiska reaktioner (t.ex. anafylaktisk reaktion, angioödem inklusive svullen tunga, tungödem, ansiktsödem, klåda eller urtikaria)
Endokrina systemet		Hyperprolaktinemi	Diabetes med hyperosmolärt koma Diabetesketoacidos
Metabolism och nutrition	Diabetes mellitus	Hyperglykemi	Hyponatremi Anorexi Viktminskning Viktökning
Psykiska störningar	Insomni Ångest Rastlöshet	Depression Hypersexualitet	Självmordsförsök, självmordstankar och fullbordat självmord (se avsnitt 4.4) Spelmani Aggressivitet Agitation Nervositet
Centrala och perifera nervsystemet	Akatisi Extrapyramidal störning Tremor Huvudvärk Sedation Somnolens Yrsel	Tardiv dyskinesi Dystoni	Malignt neuroleptikasyndrom (NMS) Grand mal-anfall Serotonergt syndrom Talstörningar
Ögon	Dimsyn	Diplopi
Hjärtat		Takykardi	Plötslig oförklarlig död Torsades de pointes QT-förlängning Ventrikulära arytmier Hjärtstillestånd Bradykardi
Blodkärl		Ortostatisk hypotension	Venös tromboembolism (inklusive lungemboli och djup ventrombos) Hypertoni Synkope
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum		Hicka	Aspirationspneumoni Laryngospasm Orofaryngeal spasm
Magtarmkanalen	Förstoppning Dyspepsi Illamående Hypersalivation Kräkningar		Pankreatit Dysfagi Diarré Obehagskänsla i buken Magbesvär
Lever och gallvägar			Leversvikt Hepatit Gulsot Ökat alaninaminotransferas (ALAT) Ökat aspartataminotransferas (ASAT) Ökat gammaglutamyltransferas (gamma-GT) Ökat alkaliskt fosfatas
Hud och subkutan vävnad			Utslag Ljuskänslighetsreaktion Alopeci Hyperhidros
Muskuloskeletala systemet och bindväv			Rabdomyolys Myalgi Stelhet
Njurar och urinvägar			Urininkontinens Urinretention
Graviditet, puerperium och perinatalperiod			Neonatalt utsättningssyndrom (se avsnitt 4.6)
Reproduktionsorgan och bröstkörtel			Priapism
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Trötthet		Störd temperaturreglering (t.ex. hypotermi, pyrexi) Bröstsmärta Perifert ödem
Undersökningar			Förhöjt blodglukos Förhöjt glykosylerat hemoglobin (HbA1c) Blodglukosfluktuationer Ökat kreatinfosfokinas

_{Beskrivningavutvalda biverkningar}

Extrapyramidala symtom(EPS)

Schizofreni- ien 52-veckorskontrolleradlångtidsstudiehadearipiprazol-behandladepatienteren totaltlägreincidens(25,8%)EPS, inklusiveparkinsonism, akatisi, dystonioch dyskinesijämförtmed patienterbehandlademed haloperidol(57,3%). I en 26-veckorsplacebokontrollerad långtidsstudievar incidensen EPS 19 %föraripiprazolbehandladepatienteroch 13,1% förplacebobehandladepatienter. I en annan 26-veckorskontrolleradlångtidsstudievarincidensenEPS 14,8 %för aripiprazolbehandladepatienteroch 15,1% förolanzapinbehandladepatienter.

Akatisi

I placebokontrolleradestudiervarincidensenav akatisihos patientermed schizofreni6,2 %med aripiprazoloch 3,0 % med placebo.

Dystoni

Klasseffekt: symtompå dystoni, förlängdonormalkontraktion av muskelgrupper, kan inträffahos känsligaindividerunderde förstadagarnaav behandling. Symtompå dystoniinkluderar spasm avnackmusklerna,vilketi vissafallutvecklastilltrånghetskänslai halsen, svårigheterattsvälja och andasoch/ellerutbuktningav tungan. Dessasymtomkan inträffavid lågadoser, men förekommer merfrekventoch i svårareformmed högpotentaantipsykotika, och vid högredosermed första generationensantipsykotika. En ökad riskförakutdystonihar settshos manligaindivideroch iyngre åldersgrupper.

Prolaktin

I kliniska studier för de godkända indikationerna och efter lansering observerades både höjningar och sänkningar av serumprolaktin relativt baseline med aripiprazol (avsnitt 5.1).

Laboratorieparametrar

Jämförelsermellan aripiprazoloch placebo hos den delav patienternasom fickpotentielltkliniskt signifikantaförändringari rutinmässigalaboratorie-och lipidparametrar(se avsnitt 5.1) visadeingamedicinskt viktigaskillnader. FörhöjtCPK(kreatinfosfokinas), vanligen av övergående och asymtomatisknatur,observeradeshos3,5 %av aripiprazolbehandladepatienterjämförtmed _{2,0 %avpatienterbehandlademed placebo.}

_{Pediatriskpopulation}

Schizofrenihos ungdomarfrån 15 år ochuppåt

I en placebokontrollerad korttidsstudiemed 302 ungdomar(13-17 år)med schizofreni, varfrekvensen och typen av biverkningarliknandedem hosvuxnamed undantagav följandebiverkningarsom rapporteradesmerfrekventhos ungdomarsom fickaripiprazoljämförtmed vuxnasom fickaripiprazol (och merfrekventän placebo): Somnolens/sedation och extrapyramidalasymtomrapporteradessommycketvanliga(≥ 1/10)och muntorrhet, ökad aptitoch ortostatiskhypotensionrapporteradessom vanliga(≥ 1/100, < 1/10). Säkerhetsprofileni en 26-veckorsöppen förlängningsstudieliknadeden somobserveradesi den placebokontrolleradekorttidsstudien.

I den sammanslagnapopulationen ungdomarmed schizofreni(13-17 år),som exponeratsupp till2 år, varincidensen av lågaserumprolaktinnivåer29,5 %(<3 ng/ml)hos flickoroch 48,3 %(< 2 ng/ml) hos pojkar. Hos den schizofrenipopulationsom bestodav ungdomar(13-17 år)med en aripiprazolexponeringpå 5-30 mgunder upptill72 månadervar incidensenav låga serumprolaktinnivåerhos kvinnor(<3 ng/ml)och män (< 2 ng/ml)25,6 %respektive 45,0 %.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

4.9 Överdosering

Tecken och symtom

I kliniskastudieroch eftermarknadsintroduktionen haroavsiktligelleravsiktligöverdoseringmed enbartaripiprazolkonstateratshosvuxnapatienteri rapporteradeuppskattadedoserupp till1260 mg utan någradödsfall.Depotentielltmedicinsktviktigasymtomsom observeratsär letargi, ökat blodtryck, somnolens, takykardi, illamående, kräkningaroch diarré. Därutöverhar oavsiktliga överdosermed enbartaripiprazol(upptill195 mg)hos barn rapporteratsutan dödligutgång. De potentielltmedicinsktallvarligasymtomsomrapporteradesvarsomnolens, övergåendemedvetslöshet och extrapyramidalasymtom.

_{Behandlingvid överdosering}

Behandlingvid överdoseringbör koncentreraspå symtomatiskterapi, upprätthållandeav fria luftvägar, syresättningoch ventilering. Möjligheten attfleraläkemedelär involveradebörbeaktas. Kardiovaskulärövervakningbör därförgenastinledasoch böromfattaoavbrutenEKG-kontrollföratt eventuellaarytmierskaupptäckas. Efteren bekräftadellermisstänktöverdoseringmed aripiprazolbör noggrann medicinskövervakningoch kontrollfortsättatillspatientenspsykiskatillståndär återställt.

Aktivtkol(50 g), giveten timmeefteraripiprazol, minskadeC_max föraripiprazolmed ca41 % och AUCmed ca51 %vilketantyderattaktivtkolkan varaeffektivtvid behandlingav överdosering.

_Hemodialys

Även omdet intefinnsnågon information om effektenav hemodialysvid behandlingav en överdosav aripiprazolärdetosannoliktatthemodialysär användbartvid behandlingav överdoseringdå aripiprazolharhög bindningtillplasmaproteiner.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: övriga neuroleptika, ATC-kod: N05AX12

_{Verkningsmekanism}

Det har föreslagits att effekten av aripiprazol vid schizofreni medieras genom en kombination av partiell agonism vid dopamin D2- och serotonin 5HT1a-receptorer och antagonism vid serotonin 5HT2a-receptorer. Aripiprazol visade egenskaper som antagonist i djurmodeller av dopaminerg hyperaktivitet och egenskaper som agonist i djurmodeller av dopaminerg hypoaktivitet. Aripiprazol visar hög bindningsaffinitet in vitroför dopamin D2- och D3-, serotonin 5HT1a-, och 5HT2a-receptorer och moderat affinitet till dopamin D4-, serotonin 5HT2c- och 5HT7-, alpha-1 adrenerga- och histamin H1-receptorer. Aripiprazol visade också moderat affinitet till återupptagsreceptorer för serotonin samt ingen påvisbar affinitet till muskarinreceptorer. Interaktion med andra receptorer än dopaminreceptorer och subtyper av serotoninreceptorer kan förklara några av de andra kliniska effekterna av aripiprazol.

Aripiprazol i doser från 0,5 till 30 mg administrerade en gång dagligen till friska frivilliga under två veckor gav en dosberoende reduktion i bindningen av ¹¹C-rakloprid, en D2/D3-receptorligand, till caudatus och putamen, detekterat genom positronemissionstomografi.

_{Kliniskeffektochsäkerhet}

Schizofreni

I treplacebokontrolleradekorttidsstudier(4till6 veckor)med 1 228 vuxnapatientermed schizofreni, med positivaoch negativasymtom, visadearipiprazolstatistisktsignifikantstörreförbättringarav psykotiskasymtomän placebo.

Aripiprazolär effektivtvid upprätthållandeav kliniskförbättringvid uppföljningsbehandlingav vuxna patientersom haruppvisatettinitialtbehandlingssvar.I en haloperidolkontrollerad studievarandelen patientersom upprätthöllbehandlingssvaretefter52veckorungefärdensammai bådagrupperna (aripiprazol77 %och haloperidol73 %). Denallmännaslutförandefrekvensen varväsentligthögreför patienterpå aripiprazol(43%)än förhaloperidol(30%). Aktuellavärdenpå skattningsskalor inklusivePANSS ochMontgomery-Åsbergsskattningsskalafördepression, vilkaanvändessom sekundäraslutpunkter, visaren signifikantförbättringför aripiprazoljämförtmed haloperidol.

I en 26-veckorsplacebokontrolleradstudiepå stabiliseradevuxnapatientermed kroniskschizofreni gavaripiprazolen signifikantstörrereduktion av återfallsfrekvensen, 34 % iaripiprazolgruppenoch 57 % iplacebogruppen.

Viktökning

Ikliniskastudierhararipiprazolintevisatsiginduceraklinisktrelevantviktökning.I en 26-veckors, olanzapinkontrollerad, dubbelblind, multinationellstudieav schizofreni, sominkluderade 314 vuxnapatientermed schizofrenioch varsprimäraslutpunktvarviktökning, hade signifikantfärre patienterpå aripiprazolen viktökningpå minst7 %överbaslinjen (dvs. en ökningpå minst5,6 kgför en medelviktom ~80,5 kg vid baseline)(n = 18 eller13 %av utvärderingsbarapatienter)jämförtmed olanzapin (n = 45eller33 %av utvärderingsbarapatienter).

Lipidparametrar- ien sammanslagen analysav lipidparametrarfrånplacebokontrolleradekliniska prövningarhos vuxna, visadesigaripiprazolinteinduceranågraklinisktrelevantanivåförändringarav totalkolesterol, triglycerider, HDL och LDL.

• Totalkolesterol: incidensen av nivåförändringar från normala (< 5,18 mmol/l) till höga (≥ 6,22 mmol/l) var 2,5 % för aripiprazol och 2,8 % för placebo och medelförändringen från baseline var -0,15 mmol/l för aripiprazol (95 % CI: -0,182, -0,115) och -0,11 mmol/l för placebo (95 % CI: -0,148, -0,066)

• Fastetriglycerider: incidensen av nivåförändringar från normala (< 1,69 mmol/l) till höga (≥ 2,26 mmol/l) var 7,4 % för aripiprazol och 7,0 % för placebo och medelförändringen från baseline var -0,11 mmol/l för aripiprazol (95 % CI: -0,182, -0,046) och -0,07 mmol/l för placebo (95 % CI: - 0,148, 0,007).

• HDL: incidensen av nivåförändringar från normala (≥ 1,04 mmol/l) till låga (< 1,04 mmol/l) var 11,4 % för aripiprazol och 12,5 % för placebo och medelförändringen från baseline var -0,03 mmol/l för aripiprazol (95 % CI: -0,046, -0,017) och -0,04 mmol/l för placebo (95 % CI: -0,056, -0,022).

• Faste-LDL: incidensen av nivåförändringar från normala (< 2,59 mmol/l) till höga (≥ 4,14 mmol/l) var 0,6 % för aripiprazol och 0,7 % för placebo och medelförändringen från baseline var -0,09 mmol/l för aripiprazol (95 % CI: -0,139, -0,047) och -0,06 mmol/l för placebo (95 % CI: -0,116, -0,012).

Prolaktin

Prolaktinnivåerna utvärderades i samtliga prövningar och vid samtliga doser av aripiprazol (n = 28 242). Incidensen av hyperprolaktinemi eller höjning av serumprolaktin hos patienter behandlade med aripiprazol (0,3 %) var dylik den för placebo (0,2 %). För de patienter som fick aripiprazol, var mediantiden för uppkomst 42 dagar och mediandurationen 34 dagar.

Incidensen av hypoprolaktinemi eller sänkning av serumprolaktin hos patienter behandlade med aripiprazol var 0,4 %, jämfört med 0,02 % för patienter behandlade med placebo. För de patienter som fick aripiprazol, var mediantiden för uppkomst 30 dagar och mediandurationen 194 dagar.

_{Pediatriskpopulation}

Schizofrenihos ungdomar

I en 6-veckorsplacebokontrollerad studiemed 302 ungdomarmed schizofreni(13-17 år), med positiva ellernegativasymtom, visadearipiprazolstatistisktsignifikantstörreförbättringarav psykotiska symtomän placebo.

I en subanalysav ungdomarnamellan 15 till17 år, vilkautgjorde74 %av dettotalaantalet inkluderadepatienter, sågsen bibehållen effekti den26 veckorlångaöppnaförlängningsstudien.

Irritabilitetförknippatmedautismhospediatriska patienter(seavsnitt4.2)

Aripiprazolstuderadeshos patientermellan 6 till17 åri tvåplacebokontrollerade8-veckorsstudier[en flexibeldos(2-15 mg/dag)och en fastdos(5, 10 eller15 mg/dag)]och en 52-veckorsöppen studie. Doseringen i dessastudierbörjadepå2 mg/dag, ökadetill5 mg/dagefteren veckaoch ökademed 5 mg/dagveckovistillmåldosen. Över75 %av patienternavaryngreän 13 år. Aripiprazolvisade statistisktbättreeffektjämförtmed placebopå ”AbberantBehaviourChecklist”subskalaför irritabilitet. Den kliniskarelevansen av dessafynd haremellertidintefastställts. Säkerhetsprofilen inkluderadeviktökningoch förändradeprolaktinnivåer. Långtidsstudierförattstuderasäkerheten begränsadestill52 veckor. I en sammanslagningav studierna, varincidensenen av låga serumprolaktinnivåerhosflickor(< 3 ng/ml)27/46 (58,7 %)och hospojkar(< 2 ng/ml)258/298 (86,6%). Ide placebokontrolleradestudiernavarmedelviktökningen 0,4 kgförplacebooch 1,6 kgför aripiprazol.

Aripiprazolstuderadesocksåi enlångsiktigplacebokontrollerad underhållsstudie. Efter13-26 veckorsstabiliseringmed aripiprazol(2-15 mg/dag)fickpatientermed stabilresponsantingen ståkvar påbehandlingmed aripiprazoleller blisubstitueradetillplacebo i ytterligare16 veckor. Kaplan-Meier återfallvid vecka16 var35 %föraripiprazoloch 52% förplacebo,hazardratioföråterfallinom 16 veckor(aripiprazol/placebo)var0,57% (icke-statistisksignifikantskillnad). Den genomsnittliga viktökningen under stabiliseringsfasen (upp till26 veckor)för aripiprazolvar3,2 kgoch en fortsatt genomsnittligökningpå 2,2 kgföraripiprazoljämförtmed 0,6 kgförplaceboobserveradesi den andrafasen(16 veckor)av studien. Extrapyramidalasymtomhar främstrapporteratsunder stabiliseringsfasen hos17 %av patienternadärtremorstårför6,5 %.

Tics associerade med Tourettes syndromhos pediatriska patienter (se avsnitt4.2)

Effektenav aripiprazolstuderadeshospediatriskapatientermed Tourettessyndrom(aripiprazol: n = 99, placebo:n = 44)i en randomiserad,dubbelblind, placebokontrollerad 8-veckorsstudievars design varen behandlingsgrupp med fastdosbaseradpå vikt, inomdoseringsintervallet5 mg/dagtill 20 mg/dagoch en startdospå 2 mg. Patienternavar7 - 17 åroch hadevid baselineen genomsnittlig poäng på30 förTotalTicScorei YaleGlobalTicSeverityScale(TTS-YGTSS).Aripiprazol uppvisadeen förbättringav TTS-YGTSS från baselinetillvecka8 på 13,35förlågdosgruppen (5 mg eller10 mg)och 16,94 förhögdosgruppen (10 mgeller20 mg), jämförtmed en förbättringpå 7,09i placebogruppen.

Effektenav aripiprazolpå pediatriskapatientermed Tourettessyndrom(aripiprazol:n = 32, placebo: n = 29) utvärderadesocksåinomettflexibeltdosintervallpå 2 mg/dagtill20 mg/dagoch en startdos på 2 mgi en 10 veckorlång, randomiserad,dubbelblind, placebokontrolleradstudiesom genomfördes i Sydkorea. Patienternavar6 - 18 åroch hadevid baselineen genomsnittligpoäng på29 på TTS- YGTSS. Aripiprazolgruppen uppvisadeen förbä