iMeds.se

Atorvastatin Krka

Information för alternativet: Atorvastatin Krka 60 Mg Filmdragerad Tablett, Atorvastatin Krka 80 Mg Filmdragerad Tablett, Atorvastatin Krka 30 Mg Filmdragerad Tablett, visa andra alternativ
Document: Atorvastatin Krka 30 mg 60 mg 80 mg film-coated tablet SmPC change

PRODUKTRESUMÉ


1. LÄKEMEDLETS NAMN


Atorvastatin Krka 30 mg filmdragerade tabletter

Atorvastatin Krka 60 mg filmdragerade tabletter

Atorvastatin Krka 80 mg filmdragerade tabletter


2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING


Atorvastatin Krka 30 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller 30 mg atorvastatin som atorvastatinkalcium.


Atorvastatin Krka 60 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller 60 mg atorvastatin som atorvastatinkalcium.


Atorvastatin Krka 80 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller 80 mg atorvastatin som atorvastatinkalcium.


Hjälpämne med känd effekt:

30 mg tabletter

60 mg tabletter

80 mg tabletter

Laktosmonohydrat (mg/tablett)

175 mg

350 mg

467 mg

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.


3. LÄKEMEDELSFORM


Filmdragerad tablett.


30 mg tabletter: Vita till nästan vita, runda, aningen konvexa, filmdragerade tabletter med avfasade kanter och diameter på 9 mm.

60 mg tabletter: Vita till nästan vita, ovala, bikonvexa, filmdragerade tabletter, dimensioner 16 mm x 8,5 mm.

80 mg tabletter: Vita till nästan vita, kapselformade, bikonvexa, filmdragerade tabletter, dimensioner 18 mm x 9 mm.


4. KLINISKA UPPGIFTER


4.1 Terapeutiska indikationer


Hyperkolesterolemi


Atorvastatin Krka är indicerat som tillägg till diet för sänkning av förhöjt totalkolesterol (total-C), LDL-kolesterol (LDL-C), apolipoprotein B och triglycerider hos vuxna, ungdomar och barn över 10 år eller äldre med primär hyperkolesterolemi inkluderande familjär hyperkolesterolemi (heterozygot) eller kombinerad hyperlipidemi (motsvarande typ IIa och IIb i Fredricksons klassifikationssystem) när effekten av diet eller annan icke-farmakologisk behandling är otillräcklig.


Atorvastatin Krka är även indicerat för sänkning av totalkolesterol och LDL-kolesterol hos vuxna patienter med homozygot familjär hyperkolesterolemi som ett tillägg till annan lipidsänkande behandling (t.ex. LDL-aferes) eller om sådan behandling ej finns tillgänglig.


Prevention av kardiovaskulär sjukdom


Prevention av kardiovaskulära händelser hos vuxna patienter som bedöms ha en hög risk för en första kardiovaskulär händelse (se avsnitt 5.1) som tillägg till korrigering av andra riskfaktorer.


4.2 Dosering och administreringssätt


Dosering


Innan behandling med Atorvastatin Krka inleds, skall patienten erhålla kolesterolsänkande diet, som skall fortsättas under behandlingen.


Dosen är individuell och skall anpassas efter LDL-C nivåerna vid insättande av behandling, terapimål och patientens svar på behandlingen.


Vanlig initialdos är 10 mg en gång dagligen. Dosjustering bör göras i intervall om minst fyra veckor. Maximal dos är 80 mg en gång dagligen.


Primär hyperkolesterolemi och kombinerad hyperlipidemi


De flesta patienter kan kontrolleras med Atorvastatin Krka 10 mg en gång dagligen. Terapeutisk effekt ses inom 2 veckor och maximal effekt uppnås vanligen inom 4 veckor. Effekten kvarstår vid fortsatt behandling


Heterozygot familjär hyperkolesterolemi


Patienter bör starta med Atorvastatin Krka 10 mg dagligen. Doseringen är individuell och justeras var fjärde vecka upp till 40 mg dagligen. Därefter kan dosen ökas till maximalt 80 mg dagligen. Alternativt kan ett gallsyrabindande medel kombineras med 40 mg atorvastatin en gång dagligen.


Homozygot familjär hyperkolesterolemi


Endast begränsade data finns tillgängliga (se avsnitt 5.1).


Dosen atorvastatin till patienter med homozygot familjär hyperkolesterolemi är 10-80 mg dagligen (se avsnitt 5.1). Atorvastatin ges som tillägg till annan lipidsänkande behandling (t ex LDL-aferes) till dessa patienter eller när sådan behandlingsmöjlighet saknas.


Prevention av kardiovaskulär sjukdom


I primärpreventionsstudierna var dosen 10 mg/dag. Högre doser kan behövas för att nå LDL- kolesterolnivåer enligt gällande rekommendationer.


Nedsatt njurfunktion


Ingen dosjustering krävs (se avsnitt 4.4).


Nedsatt leverfunktion


Atorvastatin Krka ska användas med försiktighet hos patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.4 och 5.2). Atorvastatin Krka är kontraindicerat hos patienter med aktiv leversjukdom (se avsnitt 4.3).


Behandling av äldre


Hos patienter äldre än 70 år, som använder rekommenderade doser, är effekt- och säkerhetsprofilen densamma som hos den generella populationen.


Behandling av barn


Hyperkolesterolemi:


Skall endast användas på barn efter beslut av läkare med erfarenhet av hyperlipidemi hos barn, och patienterna bör utvärderas regelbundet vad gäller effekten.


För patienter över 10 år är den rekommenderade startdosen av atorvastatin 10 mg dagligen, med titrering upp till 20 mg dagligen. Titreringen skall göras med hänsyn till barnets individuella behandlingssvar och tolerabilitet. Säkerhetsinformationen för högre doser än 20 mg på barn, motsvarande cirka 0,5 mg/kg, är begränsad.


Erfarenheten från barn i åldrarna 610 år är begränsad (se avsnitt 5.1). Atorvastatin är inte indicerat för behandling av patienter yngre än 10 år.


Andra beredningsformer/styrkor kan vara lämpliga för denna population.


Administreringssätt


Atorvastatin Krka är för peroralt bruk. Hela dygnsdosen av atorvastatin ges vid samma tillfälle och kan ges vid valfri tidpunkt på dagen med eller utan mat.


4.3 Kontraindikationer


Atorvastatin Krka är kontraindicerat hos patienter


4.4 Varningar och försiktighet


Leverpåverkan


Leverfunktionsprover skall tas innan behandlingen inleds och därefter med regelbundna intervall. Patienter som utvecklar symtom som tyder på leverskada skall genomgå leverfunktionsundersökningar. Patienter som får förhöjda transaminasvärden skall uppföljas noggrant tills nivåerna återgått till det normala. Om förhöjda transaminas-nivåer, mer än 3 gånger den övre gränsen för normalvärdet, kvarstår, rekommenderas dosminskning eller utsättande av Atorvastatin Krka (se avsnitt 4.8).


Atorvastatin Krka bör användas med försiktighet hos patienter med betydande alkoholkonsumtion och/eller leversjukdom i anamnesen.


Stroke-prevention genom aggressiv reduktion av kolesterolnivåer (SPARCL)


Vid en ”post-hoc” analys av subtyper av stroke hos patienter utan kranskärlssjukdom som nyligen haft en stroke eller TIA, sågs en högre incidens av hemorragisk stroke hos patienter behandlade med 80 mg atorvastatin jämfört med placebo. Den ökade risken sågs i synnerhet hos patienter med hemorragisk stroke eller lakunär infarkt i anamnesen vid studiens inledning. Nytta/risk balansen för atorvastatin 80 mg är oklar för patienter med hemorragisk stroke eller lakunär infarkt i anamnesen och den potentiella risken för hemorragisk stroke bör noga övervägas innan behandlingen inleds (se avsnitt 5.1).


Påverkan på skelettmuskulatur


Atorvastatin, liksom andra HMG-CoA-reduktashämmare kan i sällsynta fall påverka skelettmuskulaturen och orsaka myalgi, myosit och myopati som kan utvecklas till rabdomyolys, ett potentiellt livshotande tillstånd som kännetecknas av markant förhöjda kreatinkinas (CK)-nivåer (>10 gånger den övre gränsen för normalvärdet ULN), myoglobinemi och myoglobinuri som kan leda till njursvikt.


Före behandling


Atorvastatin bör förskrivas med försiktighet till patienter med predisponerande faktorer för rabdomyolys. Kreatinkinas (CK)-nivåer ska mätas innan behandling med statiner påbörjas i följande situationer:


I dessa situationer ska risken med behandlingen vägas mot den möjliga nyttan och klinisk uppföljning rekommenderas.

Om CK-nivåer är markant förhöjda (> 5 gånger den övre gränsen för normalvärdet) bör behandling ej påbörjas.


Kreatinkinas- mätningar


Kreatinkinas (CK) bör inte mätas efter ansträngande träning eller då någon annan möjlig orsak till förhöjt CK föreligger, eftersom utvärderingen av värdet då försvåras. Vid markant förhöjda CK-värden (> 5 gånger den övre gränsen för normalvärdet) bör nivåerna mätas på nytt inom 5–7 dagar för att bekräfta resultaten.


Under behandling


Om symtomen försvinner och CK-nivåerna återgår till de normala kan återinsättning av atorvastatin eller insättning av annan statin övervägas på lägsta dos och med noggrann övervakning.

Atorvastatinbehandlingen måste avbrytas om kraftigt förhöjda halter av kreatinkinas (CK) (> 10 gånger den övre gränsen för normalvärdet) uppträder eller om rabdomyolys diagnostiseras eller misstänks.


Samtidig behandling med andra läkemedel


Risken för rabdomyolys ökar när atorvastatin ges tillsammans med vissa läkemedel som kan öka plasmakoncentrationen av atorvastatin, såsom potenta hämmare av CYP3A4 eller transportproteiner (t.ex. ciklosporin, telitromycin, klaritromycin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol och HIV-proteashämmare inklusive ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir etc). Risken för myopati kan också öka när atorvastatin ges tillsammans med gemfibrozil och andra fribrinsyraderivat, boceprevir, erytromycin, niacin, ezetimib, telaprevir eller en kombination av tipranavir/ritonavir. Om möjligt, ska annan (ej interagerande) behandling övervägas istället.


Immunmedierad nekrotiserande myopati (IMNM) under eller efter behandling med vissa statiner har rapporterats i sällsynta fall. Kliniskt kännetecknas IMNM av kvarstående proximal muskelsvaghet och förhöjt kreatinkinas i serum, som kvarstår trots utsatt statinbehandling.


I fall då samtidig behandling med dessa läkemedel och atorvastatin är nödvändig, ska nyttan och risken med behandlingen noga övervägas. En lägre maximal dos av atorvastatin rekommenderas vid behandlingsstart, då patienten samtidigt intar läkemedel som höjer plasmakoncentrationen av atorvastatin. Dessutom bör en lägre startdos av atorvastatin övervägas vid samtidig användning av potenta CYP3A4-hämmare, och lämplig klinisk uppföljning av dessa patienter rekommenderas (se avsnitt (se avsnitt 4.5).


Atorvastatin får inte ges tillsammans med systemiska formuleringar av fusidinsyra eller inom 7 dagars avslutad fusidinsyrabehandling. Hos patienter där användningen av systemisk fusidinsyra anses nödvändig, bör statinbehandling avbrytas under hela fusidinsyrabehandlingen. Det har förekommit rapporter om rabdomyolys (även några dödsfall) hos patienter som behandlats med kombination av fusidinsyra och statiner (se avsnitt 4.5). Patienten bör rådas att omedelbart kontakta läkare om de upplever symtom som muskelsvaghet, smärta eller ömhet.


Statinbehandling kan återupptas sju dagar efter den sista dosen av fusidinsyra.


I exceptionella fall, när långtidsbehandling med systemisk fusidinsyra är nödvändig, t.ex. vid behandling av svåra infektioner, bör behovet av samtidig administrering av atorvastatin och fusidinsyra övervägas från fall till fall och bara ske under noggrann medicinsk övervakning.


Pediatrisk population


Påverkan på barnets utveckling har ej utvärderats (se avsnitt 4.8).


Interstitiell lungsjukdom


Enstaka fall av interstitiell lungsjukdom har rapporterats med vissa statiner, särskilt vid långtidsbehandling (se avsnitt 4.8). Symtomen kan omfatta dyspné, torrhosta och försämring av allmäntillståndet (trötthet, viktminskning och feber). Om man misstänker att en patient har utvecklat interstitiell lungsjukdom, bör statin-behandlingen avbrytas.


Diabetes Mellitus

Vissa uppgifter tyder på att statiner som klass höjer blodglukos. Detta kan hos vissa patienter, medhög risk att drabbas av diabetes, orsaka hyperglykemi som kräver diabetesbehandling. Denna risk uppvägs emellertid av statiners minskning av vaskulär risk, och är därför inte ett skäl för att avbryta statinbehandlingen. Patienter i riskzonen (med fasteglukos 5,6-6-9 mmol/l; BMI > 30 kg/m2; förhöjda triglycerider; hypertension) ska övervakas kliniskt och biokemiskt enligt gällande föreskrifter.


Hjälpämnen


Atorvastatin Krka tabletterna innehåller laktos. Patienter med sällsynta ärftliga tillstånd som galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukosgalaktosmalabsorption bör ej använda detta läkemedel.


4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner


Effekt på atorvastatin av samtidigt administrerade läkemedel


Atorvastatin metaboliseras via cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) och är ett substrat för transportproteiner t.ex. leverns upptags-transportör OATP1B1. Samtidig administrering av läkemedel som hämmar CYP3A4 eller transportproteiner kan leda till ökad plasmakoncentration av atorvastatin och en ökad risk för myopati. Risken kan också öka vid samtidig administrering av atorvastatin och andra läkemedel med potential att orsaka myopati, såsom fibrinsyraderivat och ezetimib (se avsnitt 4.4).


CYP3A4-hämmare


Potenta CYP3A4-hämmare har visat sig leda till markant ökade koncentrationer av atorvastatin (se tabell 1 och specifik information nedan). Samtidig administrering av potenta CYP3A4-hämmare (t.ex. ciklosporin, telitromycin, klaritromycin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol och HIV-proteashämmare däribland ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc.) bör om möjligt undvikas. I fall då samtidig administrering av dessa läkemedel och atorvastatin inte kan undvikas, bör en lägre start- och maximaldos av atorvastatin övervägas och lämplig klinisk uppföljning av patienten rekommenderas (se tabell 1).


Måttliga CYP3A4-hämmare (t.ex. erytromycin, diltiazem, verapamil och flukonazol) kan öka plasmakoncentrationen av atorvastatin (se tabell 1). En ökad risk för myopati har observerats vid användning av erytromycin i kombination med statiner. Interaktionsstudier avseende effekterna av amiodaron eller verapamil på atorvastatin har inte utförts. Både amiodaron och verapamil är kända för att hämma CYP3A4-aktivitet och samtidig administrering med atorvastatin kan resultera i ökad exponering för atorvastatin. Vid samtidig användning av måttliga CYP3A4-hämmare bör därför en lägre maximaldos av atorvastatin övervägas och lämplig klinisk uppföljning av patienten rekommenderas. Efter behandlingsstart eller efter dosjusteringar av en hämmare rekommenderas lämplig klinisk uppföljning.


CYP3A4-inducerare


Samtidig behandling med atorvastatin och inducerare av cytokrom P450 3A (t.ex. efavirenz, rifampicin, Johannesört) kan leda till en varierande minskning av plasmakoncentrationerna av atorvastatin. På grund av den dubbla interaktionsmekanismen hos rifampicin (cytokrom P450 3A-induktion samt hämning av transportproteinet OATP1B1 i hepatocyterna), rekommenderas att atorvastatin och rifampicin intas vid ett och samma tillfälle, eftersom intag av atorvastatin efter administrering av rifampicin har associerats med en signifikant minskning av plasmakoncentrationerna av atorvastatin. Effekten av rifampicin på atorvastatin-koncentrationer i hepatocyter är dock okänd och om samtidig administrering inte kan undvikas, bör effekten på patienten övervakas noggrant.


Transportproteinhämmare


Hämmare av transportproteiner (t.ex. ciklosporin) kan öka den systemiska exponeringen av atorvastatin (se tabell 1). Effekten på atorvastatin-koncentrationer i hepatocyter, vid hämning av leverns upptagningstransportörer, är okänd. Om samtidig administrering inte kan undvikas, bör dosen reduceras och klinisk uppföljning av effekten rekommenderas (se tabell 1).


Gemfibrozil/fibrinsyraderivat


Användning av fibrater i monoterapi är associerat med muskelrelaterade händelser, inklusive rabdomyolys. Risken för dessa händelser kan öka vid samtidig användning av fibrinsyraderivat och atorvastatin. Om samtidig administrering inte kan undvikas, rekommenderas lägsta möjliga dos av atorvastatin samt adekvat uppföljning av patienten (se avsnitt 4.4).


Ezetimib


Användning av ezetimib i monoterapi är associerat med muskelrelaterade händelser, inklusive rabdomyolys. Risken för dessa händelser kan därför öka vid samtidig behandling med ezetimib och atorvastatin. Lämplig klinisk uppföljning av dessa patienter rekommenderas.


Kolestipol


Plasmakoncentrationen av atorvastatin och dess aktiva metaboliter sjönk (med ca 25 %) när kolestipol administrerades tillsammans med atorvastatin. Den lipidreglerande effekten var dock större då atorvastatin och kolestipol gavs tillsammans än då respektive läkemedel gavs var för sig.


Fusidinsyra


Risken för myopati inklusive rabdomyolys kan öka vid samtidigt intag av systemisk fusidinsyra och statiner. Mekanismen för denna interaktion (om den är farmakodynamisk eller farmakokinetisk eller både och) är ännu inte känd. Det har förekommit rapporter om rabdomyolys (även några dödsfall) hos patienter som behandlats med denna kombination.


Om behandling med fusidinsyra är nödvändig, bör behandling med atorvastatin avbrytas under hela behandlingsperioden med fusidinsyra. Se även avsnitt 4.4.


Kolkicin


Det har inte utförts några interaktionsstudier med atorvastatin och kolkicin, men fall av myopati har rapporterats när atorvastatin administrerats samtidigt med kolkicin. Försiktighet ska därför iakttas när atorvastatin förskrivs samtidigt med kolkicin.


Effekter av atorvastatin på samtidigt administrerade läkemedel


Digoxin


Vid samtidig administrering av upprepade doser av digoxin och atorvastatin 10 mg ökade koncentrationen av digoxin vid steady-state något. Patienter som behandlas med digoxin bör följas upp.


Orala antikonceptionella medel


Samtidig administrering av atorvastatin och p-piller resulterade i ökade plasmakoncentrationer av noretisteron och etinylöstradiol.


Warfarin


I en klinisk studie på patienter på kronisk warfarin-behandling, orsakade samtidig administrering av atorvastatin 80 mg dagligen och warfarin en liten minskning på ca 1,7 sekunder i protrombintid under de första 4 dagarnas dosering. Protrombintiden återgick till den normala inom 15 dagar med atorvastatin-behandling. Även om endast mycket sällsynta fall av kliniskt signifikanta interaktioner med antikoagulantia har rapporterats, bör protrombintiden bestämmas innan atorvastatin ges till patienter som tar antikoagulantia av kumarintyp, och tillräckligt ofta under tidig behandling för att säkerställa att ingen signifikant förändring av protrombintiden inträffar. När en stabil protrombintid har dokumenterats, kan protrombintiden kontrolleras vid de intervall som vanligen rekommenderas för patienter som står på kumarin-antikoagulantia. Om dosen av atorvastatin ändras eller avbryts, bör samma förfarande upprepas. Atorvastatin-behandling har inte förknippats med blödning eller med förändringar i protrombintid hos patienter som inte tar antikoagulantia.


Tabell 1: Effekt av samtidigt administrerade läkemedel på farmakokinetiken av atorvastatin


Samtidigt administrerade läkemedel och dosering

Atorvastatin

Dos (mg)

Förändring i AUC&

Klinisk rekommendation#

Tipranavir 500 mg BID/ Ritonavir 200 mg BID,

8 dagar (dagar 14 till 21)

40 mg på dag 1, 10 mg på dag 20

↑ 9,4 faldig

I de fall då samtidig administrering med atorvastatin är nödvändig, ska dosen atorvastatin inte överstiga 10 mg dagligen. Klinisk uppföljning av dessa patienter rekommenderas.

Telaprevir 750 mg q8h, 10 dagar

20 mg, SD

↑ 7,9 faldig

Ciklosporin 5,2 mg/kg/dag, stabil dos

10 mg OD i 28 dagar

↑ 8,7 faldig

Lopinavir 400 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID,

14 dagar

20 mg OD i

4 dagar

↑ 5,9 faldig

I fall då samtidig administrering med atorvastatin är nödvändig, rekommenderas lägre underhållsdoser av atorvastatin. Vid atorvastatin-doser som överstiger 20 mg, rekommenderas klinisk uppföljning av patienterna.

Klaritromycin 500 mg BID,

9 dagar

80 mg OD i

8 dagar

↑ 4,4 faldig

Saquinavir 400 mg

BID / Ritonavir (300 mg BID

från dag 5-7, ökas till 400 mg BID på dag 8), dag 4-18, 30 minuter efter dosering med atorvastatin

40 mg OD i

4 dagar

↑ 3,9 faldig

I fall då samtidig administrering med atorvastatin är nödvändig, rekommenderas lägre underhållsdoser av atorvastatin. Vid atorvastatin-doser som överstiger 40 mg, rekommenderas klinisk uppföljning av patienterna.

Darunavir 300 mg BID/

Ritonavir 100 mg BID, 9 dagar

10 mg OD i

4 dagar

↑ 3,3 faldig

Itrakonazol 200 mg OD,

4 dagar

40 mg SD

↑ 3,3 faldig

Fosamprenavir 700 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID,

14 dagar

10 mg OD i

4 dagar

↑ 2,5 faldig

Fosamprenavir 1400 mg BID,

14 dagar

10 mg OD i

4 dagar

↑ 2,3 faldig

Nelfinavir 1250 mg BID,

14 dagar

10 mg OD i 28 dagar

↑ 1,7 faldig ^

Ingen särskild rekommendation

Grapefruktjuice, 240 ml OD *

40 mg, SD

↑ 37 %

Samtidigt intag av stora mängder grapefruktjuice och atorvastatin rekommenderas inte.

Diltiazem 240 mg OD, 28 dagar

40 mg, SD

↑ 51 %

Efter behandlingsstart eller efter dosjusteringar av diltiazem, rekommenderas klinisk uppföljning av patienterna.

Erytromycin 500 mg QID,

7 dagar

10 mg, SD

↑ 33 % ^

Lägre maximaldos och klinisk uppföljning av dessa patienter rekommenderas.

Amlodipin 10 mg, singeldos

80 mg, SD

↑ 18 %

Ingen särskild rekommendation.

Cimetidin 300 mg QID,

2 veckor

10 mg OD i

2 veckor

↓ mindre än 1%^

Ingen särskild rekommendation.

Antacida-suspension med magnesium och aluminiumhydroxid, 30 ml QID, 2 veckor

10 mg OD i

4 veckor

↓ 35 %^

Ingen särskild rekommendation.

Efavirenz 600 mg OD, 14 dagar

10 mg i

3 dagar

↓ 41 %

Ingen särskild rekommendation.

Rifampicin 600 mg OD, 7 dagar (samtidig administrering)

40 mg SD

↑ 30 %

Om samtidig administrering inte kan undvikas, rekommenderas klinisk uppföljning samt att atorvastatin och rifampicin intas vid ett och samma tillfälle.

Rifampicin 600 mg OD, 5 dagar (separerade doser)

40 mg SD

↓ 80 %

Gemfibrozil 600 mg BID,

7 dagar

40 mg SD

↑ 35 %

Lägre startdos och klinisk uppföljning av dessa patienter rekommenderas.

Fenofibrat 160 mg OD,

7 dagar

40 mg SD

↑ 3 %

Lägre startdos och klinisk uppföljning av dessa patienter rekommenderas.

Boceprevir 800 mg TID, 7 dagar

40 mg SD

↑ 2,3 faldig

Lägre startdos och klinisk uppföljning av dessa patienter rekommenderas. Dygnsdosen av atorvastatin ska inte överstiga 20 mg vid samtidig administrering av boceprevir.

& Data som anges som x-faldig förändring utgör ett enkelt förhållande mellan samtidig administrering och enbart atorvastatin (dvs. 1-faldig = ingen förändring). Uppgifterna i % förändring utgör % skillnad jämfört med atorvastatin enbart (dvs. 0 % = ingen förändring).

# Se avsnitt 4.4 och 4.5 för klinisk betydelse.

* Innehåller en eller flera ämnen som hämmar CYP3A4 och kan öka plasmakoncentrationen av läkemedel som metaboliseras av CYP3A4. Intag av ett glas 240 ml grapefruktjuice resulterade också i en minskning av AUC på 20,4 % för den aktiva ortohydroximetaboliten. Stora mängder grapefruktjuice (mer än 1,2 l dagligen i 5 dagar) ökade AUC för atorvastatin 2,5-faldigt och AUC för aktiva (atorvastatin och metaboliter) HMG-CoA reduktashämmare 1,3-faldigt.

^ Total atorvastatin motsvarande aktivitet


Ökning anges med “↑”, minskning som “↓”

OD = en gång dagligen; SD = engångsdos; BID = två gånger dagligen; TID = tre gånger dagligen;QID = fyra gånger dagligen


Tabell 2: Effekt av atorvastatin på farmakokinetiken hos samtidigt administrerade läkemedel


Atorvastatin och dosregim

Samtidigt administrerade läkemedel

Läkemedel/dos (mg)

Förändring i AUC&

Klinisk rekommendation

80 mg OD i

10 dagar

Digoxin 0,25 mg OD, 20 dagar

↑ 15 %

Patienter som tar digoxin bör följas upp.

40 mg OD i

22 dagar

Perorala antikonceptionsmedel OD, 2 månader

- noretindron 1 mg

- etinylestradiol 35 μg

↑ 28 %

↑ 19 %

Ingen särskild rekommendation.

80 mg OD i

15 dagar

* Fenazon, 600 mg SD

↑ 3 %

Ingen särskild rekommendation

10 mg SD

Tipranavir 500 mg BID/ritonavir 200 mg BID, 7 dagar

Ingen förändring

Ingen särskild rekommendation

10 mg OD i 4 dagar

Fosamprenavir 1400 mg BID, 14 dagar

↓ 27 %

Ingen särskild rekommendation

10 mg OD i 4 dagar

Fosamprenavir 700 mg BID/ritonavir 100 mg BID, 14 dagar

Ingen förändring

Ingen särskild rekommendation

& Data anges som förändring i % utgör % skillnad jämfört med atorvastatin enbart (dvs. 0 % = ingen förändring)

* Samtidig administrering av flera doser av atorvastatin och fenazon visade låg eller ingen påvisbar effekt på clearance av fenazon.


Ökning anges med “↑”, minskning som “↓”

OD = en gång dagligen; SD = engångsdos


Pediatrisk population


Interaktionsstudier har endast genomförts på vuxna. Omfattningen av interaktioner hos barn är inte känd. Ovanstående interaktioner hos vuxna samt varningarna i avsnitt 4.4 skall beaktas hos barn.


4.6 Fertilitet, graviditet och amning


Fertila kvinnor


Kvinnor i fertil ålder måste använda preventivmedel under behandlingen (se avsnitt 4.3).


Graviditet


Atorvastatin Krka är kontraindicerat under graviditet (se avsnitt 4.3). Säkerhet hos gravida kvinnor har inte fastställts. Inga kontrollerade kliniska studier med atorvastatin har utförts på gravida kvinnor. Sällsynta rapporter om medfödda missbildningar efter intrauterin exponering för HMG-CoA reduktashämmare har erhållits. Djurstudier har visat reproduktionstoxicitet (se avsnitt 5.3).


Om modern behandlas med atorvastatin kan fostrets nivåer av mevalonat, en prekursor vid biosyntesen av kolesterol, minska. Åderförkalkning är en kronisk process, och avbrytande av lipidsänkande läkemedel under graviditet bör ha liten inverkan på de långsiktiga riskerna med primär hyperkolesterolemi.


Av dessa skäl bör Atorvastatin Krka inte användas av kvinnor som är gravida, försöker att bli gravida eller misstänker att de är gravida. Behandling med atorvastatin bör avbrytas under graviditeten eller tills det har fastslagits att kvinnan inte är gravid (se avsnitt 4.3.)


Amning


Det är inte känt om atorvastatin eller dess metaboliter utsöndras i modersmjölk. Hos råttor är plasmakoncentrationen av atorvastatin och dess aktiva metaboliter liknande dem i mjölk (se avsnitt 5.3). På grund av risken för allvarliga biverkningar, bör kvinnor som tar Atorvastatin Krka inte amma sina barn (se avsnitt 4.3). Atorvastatin är kontraindicerat under amning (se avsnitt 4.3).


Fertilitet


I djurstudier hade atorvastatin ingen effekt på manlig eller kvinnlig fertilitet (se avsnitt 5.3).


4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner


Atorvastatin Krka har försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.


4.8 Biverkningar


I databasen för den kliniska placebo-kontrollerade atorvastatin-studien med 16 066 (8755 atorvastatin vs 7311 placebo) patienter som behandlades under i genomsnitt på 53 veckor, avbröt 5,2 % av patienterna atorvastatin på grund av biverkningar jämfört med 4,0 % av patienterna i placebogruppen.


Nedanstående tabell över biverkningar av atorvastatin baseras på data från kliniska studier och omfattande klinisk erfarenhet efter marknadsintroduktion.


Beräknade biverkningsfrekvenser rangordnas enligt följande: Vanliga (≥ 1/100, < 1/10);

Mindre vanliga (≥ 1/1,000, < 1/100); Sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000); Mycket sällsynta (≤ 1/10 000).


Infektioner och infestationer:

Vanliga: nasofaryngit.


Blod och lymfsystemet

Sällsynta: trombocytopeni.


Immunsystemet

Vanliga: allergiska reaktioner.

Mycket sällsynta: anafylaktisk reaktion.


Metabolism och nutrition

Vanliga: hyperglykemi.

Mindre vanliga: hypoglykemi, viktökning, anorexi.


Psykiska störningar

Mindre vanliga: mardrömmar, sömnlöshet.


Centrala och perifera nervsystemet

Vanliga: huvudvärk.

Mindre vanliga: yrsel, parestesi, hypoestesi, smakrubbningar, amnesi.

Sällsynta: perifer neuropati.


Ögon

Mindre vanliga: dimsyn.

Sällsynta: synrubbningar.


Öron och balansorgan

Mindre vanliga: tinnitus

Mycket sällsynta: hörselnedsättning.


Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Vanliga: faryngolaryngeal smärta, epitaxis.


Magtarmkanalen

Vanliga: förstoppning, flatulens, dyspepsi, illamående, diarré.

Mindre vanliga: kräkningar, smärta i övre och nedre buken, rapningar, pankreatit.


Lever och gallvägar

Mindre vanliga: hepatit.

Sällsynta: kolestas.

Mycket sällsynta: leversvikt.


Hud och subkutan vävnad

Mindre vanliga: nässelutslag, hudutslag, klåda, alopeci.

Sällsynta: angioödem, vesikulära utslag inkl. erythema multiforme, Stevens-Johnsons syndrom och toxisk hudnekrolys.


Muskuloskeletala systemet och bindväv

Vanliga: myalgi, ledvärk, smärta i armar och ben, muskelryckningar, ledsvullnad, ryggvärk.

Mindre vanliga: nacksmärta, muskelsvaghet.

Sällsynta: myopati, myosit, rabdomyolys, tendonopati, ibland med ruptur som komplikation.

Ingen känd frekvens: immunmedierad nekrotiserande myopati (se avsnitt 4.4).


Reproduktionsorgan och bröstkörtel

Mycket sällsynta: gynekomasti.


Allmänna symtom

Mindre vanliga: olustkänsla,asteni, bröstsmärtor, perifert ödem, trötthet, pyrexi.


Undersökningar

Vanliga: Onormala leverfunktionstest, förhöjt kreatinkinas i blodet.

Mindre vanliga: vita blodkroppar i urinen.


Liksom för andra HMG-CoA reduktashämmare har förhöjda serumtransaminasvärden rapporterats hos patienter som tagit atorvastatin. Dessa förändringar var vanligen lindriga, övergående och krävde inte att behandlingen avbröts. Kliniskt relevanta förhöjningar (>3 gånger den övre gränsen för normalvärdet) av serumtransaminaser uppträdde hos 0,8 % av de patienter som tagit atorvastatin. Dessa förändringar var dosrelaterade och reversibla hos samtliga patienter.


Förhöjda serumnivåer av kreatinkinas (S-CK), mer än 3 gånger den övre gränsen för normalvärdet, uppträdde i kliniska prövningar hos 2,5 % av de patienter som behandlades med atorvastin, liksom med andra HMG-CoA reduktashämmare. Nivåer över 10 gånger den övre gränsen för normalvärdet sågs hos 0,4 % av de patienter som behandlats med atorvastatin (se avsnitt 4.4).


Klasseffekter


Pediatrisk population


Den kliniska säkerhetsdatabasen omfattar säkerhetsdata för 249 barnpatienter som behandlats med atorvastatin; 7 av dem var yngre än 6 år, 14 i åldrarna 6–9 år och 228 i åldrarna 10–17 år.


Centrala och perifera nervsystemet

Vanliga: Huvudvärk


Magtarmkanalen

Vanliga: Magsmärta


Undersökningar

Vanliga: Ökade värden för alaninaminotransferas och kreatininfosfokinas i blodet.


Baserat på tillgängliga data förväntas biverkningarna hos barn vara lika frekventa och av samma typ och svårighetsgrad som hos vuxna. Erfarenheten vad gäller långtidssäkerheten hos barn är för närvarande begränsad.


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via:


Läkemedelsverket, Box 26, 751 03 Uppsala.

Webbplats:www.lakemedelsverket.se


4.9 Överdosering


Specifik behandling vid överdosering av atorvastatin saknas. I händelse av överdos bör patienten behandlas symtomatiskt och stödande medicinsk vård sättas in efter behov. Leverfunktionsprover och S-CK-nivåer skall följas upp. På grund av att atorvastatin i hög grad binds till plasmaprotein, ökar hemodialys inte nämnvärt clearance av atorvastatin.


5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER


5.1 Farmakodynamiska egenskaper


Farmakoterapeutisk grupp: HMG-CoA reduktashämmare, ATC-kod: C10AA05


Atorvastatin är en selektiv, kompetitiv hämmare av HMG-CoA reduktas, det hastighetsbegränsande enzym som omvandlar 3-hydroxi-3-metyl-glutaryl-CoA till mevalonat, en prekursor till olika steroler, däribland kolesterol. Triglycerider och kolesterol i levern inkorporeras i Very Low Density Lipoprotein (VLDL), utsöndras i plasma och transporteras till perifer vävnad. Low Density Lipoprotein (LDL) bildas från VLDL och kataboliseras primärt via receptorer med hög affinitet för LDL.


Atorvastatin sänker plasmanivåerna av kolesterol och lipoprotein via hämning av HMG-CoA-reduktas och kolesterolsyntes i levern.Atorvastatin ökar också antalet hepatiska LDL-receptorer på cellytan i levern, vilket resulterar i ökat upptag och nedbrytning av LDL.


Atorvastatin minskar produktionen av LDL och antalet LDL-partiklar.Atorvastatin åstadkommer en påtaglig och varaktig ökning av LDL-receptoraktiviteten och en gynnsam kvalitetsförändring hos cirkulerande LDL-partiklar. Atorvastatin minskar LDL-kolesterol hos patienter med homozygot familjär hyperkolesterolemi, en patientkategori som vanligen inte har svarat på lipidsänkande behandling.


Atorvastatin har i dosrelaterade studier visats minska totalkolesterol (30–46 %), LDL-kolesterol (41–61 %), apolipoprotein B (34–50 %) och triglycerider (14–33 %), men i varierande grad öka HDL-kolesterol och apolipoprotein A-I. Likartad effekt uppnås hos patienter med heterozygot familjär hyperkolesterolemi, icke-familjära former av hyperkolesterolemi, kombinerad hyperlipidemi, inklusive patienter med icke-insulinberoende diabetes mellitus.


Reduktion av total-C, LDL-C och apolipoprotein B har visats reducera risken för kardiovaskulär sjukdom och kardiovaskulär dödlighet.


Homozygot familjär hyperkolesterolemi


I en 8 veckors öppen compassionate-use multicenterstudie med en frivillig förlängningsfas av varierande längd, var 335 patienter inskrivna, varav 89 identifierades som homozygot familjär hyperkolesterolemi-patienter. Från dessa 89 patienter var minskningen av procentuella medelvärdet av LDL-C cirka 20 %. Atorvastatin gavs i doser upp till 80 mg/dag.


Ateroskleros


I REVERSAL-studien (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering) utvärderades effekten av intensiv lipidsänkning med atorvastatin 80 mg och lipidsänkning av standardnivå med pravastatin 40 mg på koronar ateroskleros med intravaskulärt ultraljud (IVUS) under angiografi, hos patienter med koronar hjärtsjukdom. I denna randomiserade, dubbel-blinda, jämförande multicenterstudie, utfördes IVUS vid baseline och efter 18 månader hos 502 patienter. I atorvastatingruppen (n=253) förekom ingen progress av ateroskleros.


Den procentuella förändringen av medianvärdet från utgångsläget för den totala ateromvolymen (det primära studiekriteriet) var –0,4 % (p = 0,98) i atorvastatingruppen och +2,7 % (p = 0,001) i pravastatingruppen (n = 249). Jämfört med pravastatin var effekten av atorvastatin statistiskt signifikant (p = 0,02). Effekten av intensiv lipidsänkning på kardiovaskulära resultatmått (t.ex. revaskulariseringsbehov, icke-fatal hjärtinfarkt, dödsfall orsakade av kranskärlsjukdom) undersöktes inte i denna studie.


I atorvastatingruppen reducerades LDL-kolesterol till ett medelvärde av 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) från utgångsvärdet 3,98 mmol/l ± 0,7. I pravastatingruppen reducerades LDL-kolesterol till ett medelvärde av 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) från utgångsvärdet 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) (p < 0,0001). Atorvastatin reducerade även signifikant medelvärdena av totalkolesterol med 34,1 % (pravastatin: –18,4 %, p < 0,0001), triglycerider med 20 % (pravastatin: –6,8 %, p < 0,0009) och apolipoprotein B med 39,1 % (pravastatin: –22,0 %, p < 0,0001). Atorvastatin ökade medelvärdet av HDL-kolesterol med 2,9 % (pravastatin: +5,6 %, p = inte är betydande). C-reaktivt protein (CRP) reducerades med i genomsnitt 36,4 % i atorvastatingruppen jämfört med 5,2 % i pravastatingruppen (p < 0,0001).


Studieresultaten uppnåddes med 80 mg doser av atorvastatin och kan därför inte extrapoleras till lägre doser.


Säkerhets- och tolerabilitetsprofilerna i de två behandlingsgrupperna var jämförbara.


Effekten av intensiv lipidsänkning med atorvastatin på kardiovaskulär mortalitet och morbiditet undersöktes inte i denna studie. Därför är den kliniska relevansen av dessa bilddiagnostiska resultat okänd med hänsyn till primär och sekundär prevention av kardiovaskulära händelser.


Akut koronart syndrom


I studien MIRACL har atorvastatin 80 mg utvärderats hos 3086 patienter (atorvastatin n=1538, placebo n=1548) med akut koronart syndrom (inkluderande hjärtinfarkt utan Q-våg eller instabil angina). Behandlingen initierades under den akuta fasen efter sjukhusinläggning och varade i 16 veckor. Behandling med atorvastatin 80 mg/dag förlängde tiden till uppkomst av kombinerad primär endpoint, definierad som dödsfall oavsett anledning, icke-fatal hjärtinfarkt, återupplivat hjärtstillestånd eller angina pectoris med tecken på myokardiell ischemi som krävde sjukhusinläggning, vilket visar på en riskreduktion med 16 % (P=0,048). Detta berodde i huvudsak på en reduktion av risken för återinläggning på sjukhus till följd av angina pectoris med tecken på myokardiell ischemi med 26 % (p=0,018). Övriga sekundära endpoints uppnådde inte statistisk signifikans var för sig (totalt: placebo 22,2 %, atorvastatin 22,4 %).


Säkerhetsprofilen för atorvastatin i MIRACL-studien var konsekvent med det som beskrivs i avsnitt 4.8.


Prevention av kardiovaskulära sjukdomar


Effekten av atorvastatin på fatal och icke-fatal kranskärlssjukdom utvärderades i en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie, Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Lipid Lowering Arm Trial (ASCOT-LLA).Patienterna var hypertensiva, 40–79 år, utan tidigare hjärtinfarkt eller behandling av angina pectoris och med totalkolesterolvärden ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl).Alla patienter hade åtminstone 3 av de predefinierade kardiovaskulära riskfaktorerna: manligt kön, ålder ≥ 55 år, rökning, diabetes, kranskärlssjukdom hos en släkting i första ledet, förhållande totalkolesterol/HDL-kolesterol > 6, perifer vaskulär sjukdom, vänsterkammarhypertrofi, tidigare cerebrovaskulär händelse, specifik EKG-abnormalitet, proteinuri/albuminuri.Inte alla inkluderade patienter bedömdes ha en hög risk för en första kardiovaskulär händelse.


Patienterna behandlades med antihypertensiv terapi (antingen amlodipin eller atenololbaserad regim) och antingen atorvastatin 10 mg dagligen (n = 5 168) eller placebo (n = 5 137).


Den absoluta och relativa riskreduktionen med atorvastatin var följande:

Händelse

Relativ

riskreduktion

(%)

Antal händelser

(atorvastatin

/ placebo)

Absolut risk-reduktion1

(%)

p-värde

Fatal kranskärlssjukdom och icke-fatal hjärtinfarkt

36 %

100 vs. 154

1,1 %

0,0005

Totala kardiovaskulära händelser och revaskulariserings-åtgärder

20 %

389 vs. 483

1,9 %

0,0008

Totala kranskärlshändelser

29 %

178 vs. 247

1,4 %

0,0006

1Baserat på skillnad i incidenser av statistiskt obearbetade händelser under en uppföljningsperiod på 3,3 år (medianvärde).

Total mortalitet och kardiovaskulär mortalitet reducerades inte statistisk signifikant (185 vs. 212 händelser, p = 0,17 och 74 vs. 82 händelser, p = 0,51). I subgruppsanalys enligt kön (81 % män, 19 % kvinnor) sågs en fördelaktig effekt av atorvastatin hos män men kunde inte bekräftas hos kvinnor, möjligen på grund av det låga antalet händelser i subgruppen kvinnor. Den totala och kardiovaskulära mortaliteten var numeriskt högre hos kvinnliga patienter (38 vs. 30 och 17 vs. 12), men skillnaderna var inte statistiskt signifikanta.En signifikant behandlingsinteraktion sågs med antihypertensiv studiebehandling i utgångsläge. Det primära resultatmåttet (fatal kranskärlssjukdom och icke-fatal hjärtinfarkt) reducerades signifikant av atorvastatin hos patienter som behandlades med amlodipin (riskförhållande 0,47 [0,32–0,69], p = 0,00008), men inte hos patienter som behandlades med atenolol (riskförhållande 0,83 [0,59–1,17], p = 0,287).


Effekten av atorvastatin på fatal och icke-fatal kardiovaskulär sjukdom utvärderades även i en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad multicenterstudie, Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) hos patienter med typ 2-diabetes i åldern 40–75 år, utan tidigare kardiovaskulär sjukdom och med LDL-kolesterol ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) och triglyceridvärde ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl).Alla patienter hade åtminstone en av följande riskfaktorer: hypertoni, rökning, retinopati, mikroalbuminuri eller makroalbuminuri.


Patienterna behandlades med antingen atorvastatin 10 mg dagligen (n=1 428) eller placebo (n=1 410) under en uppföljningstid på 3,9 år (medianvärde).


Den absoluta och relativa riskreduktionen med atorvastatin var följande:

Händelser

Relativ

riskreduktion

(%)

Antal

händelser

(atorvastatin

/ placebo)

Absolut risk-reduktion1

(%)

p-värde

Större kardiovaskulära händelser (fatal och icke-fatal akut hjärtinfarkt, tyst hjärtinfarkt, dödsfall i akut kranskärlssjukdom, instabil angina pectoris, bypassoperation av kranskärl, ballongvidgning av kranskärl, revaskularisering, slaganfall)

37 %

83 vs. 127

3,2 %

0,0010

Hjärtinfarkt (fatal och icke-fatal akut hjärtinfarkt, tyst hjärtinfarkt)

42 %

38 vs. 64

1,9 %

0,0070

Slaganfall (Fatal och icke-fatal)

48 %

21 vs. 39

1,3 %

0,0163

1Baserat på skillnad i incidenser av statistiskt obearbetade händelser under en uppföljningsperiod på 3,9 år (medianvärde).

Ingen skillnad sågs i behandlingseffekt avseende patientens kön, ålder eller utgångsvärdet för LDL-kolesterol. En fördelaktig trend sågs avseende mortalitetsförekomsten (82 dödsfall i placebogruppen vs. 61 dödsfall i atorvastatingruppen, p = 0,0592).


Återkommande stroke


I studien Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) utvärderades effekten av atorvastatin 80 mg dagligen jämfört med placebo vid slaganfall hos 4731 patienter utan känd kranskärlssjukdom som haft antingen ett slaganfall eller en transitorisk ischemisk attack (TIA) inom de senaste 6 månaderna. Av patienterna var 60 % manliga, 21–92 år gamla (genomsnitt 63 år) och hade ett genomsnittlig LDL-kolesterolvärde på 133 mg/dl (3,4 mmol/l) vid initieringen av behandlingen. Det genomsnittliga LDL-kolesterolvärdet var 73 mg/dl (1,9 mmol/l) för atorvastatingruppen och 129 mg/dl (3,3 mmol/l) för placebogruppen. Genomsnittlig uppföljning var 4,9 år.


Atorvastatin 80 mg reducerade risken för primär endpoint fatal eller icke-fatal stroke med 15 % (HR 0,85; 95 % CI, 0,72-1,00; p=0,05 eller 0,84; 95 % CI, 0,71-0,99; p=0,03 efter justering av faktorer vid behandlingsstart) jämfört med placebo. Total mortalitet (alla orsaker) var 9,1 % (216/2365) för atorvastatin jämfört med 8,9 % (211/2366) för placebo.


Vid en post-hoc analys reducerade atorvastatin 80 mg incidensen av ischemisk stroke (218/2365,

9,2 % vs 274/2366, 11,6 %, p=0,01) och ökade incidensen av hemorragisk stroke (55/2365, 2,3 % vs 33/2366, 1,4 %, p=0,02) jämfört med placebo.


- Risken för hemorragiskt slaganfall var ökad hos patienter som gick in i studien med ett tidigare hemorragiskt slaganfall (7/45 för atorvastatin jämfört med 2/48 för placebo; riskförhållande 4,06; 95 % KI, 0,84–19,57) och risken för ischemiskt slaganfall var lika för båda grupperna (3/45 för atorvastatin jämfört med 2/48 för placebo; riskförhållande 1,64; 95 % KI, 0,27–9,82).

- Risken för hemorragiskt slaganfall var ökad hos patienter som gick in i studien med en tidigare lakunär infarkt (20/708 för atorvastatin jämfört med 4/701 för placebo; riskförhållande 4,99; 95 % KI, 1,17–14,61), men risken för ischemiskt slaganfall minskade också för dessa patienter (79/708 för atorvastatin jämfört med 102/701 för placebo; riskförhållande 0,76; 95 % KI; 0,57–1,02). Det är möjligt att den sammanlagda risken för slaganfall är ökad hos patienter med en tidigare lakunär infarkt som tar atorvastatin 80 mg dagligen.


Total mortalitet (alla orsaker) var 15,6 % (7/45) för atorvastatin jämfört med 10,4 % (5/48) för placebo i subgruppen av patienter med tidigare hemorragisk stroke. Total mortalitet var 10,9 % (77/708) för atorvastatin jämfört med 9,1 % (64/701) för placebo i subgruppen av patienter med tidigare lakunär infarkt.


Pediatrisk population


Heterozygot familjär hyperkolesterolemi hos barn i åldrarna 617 år


En öppen 8-veckorsstudie för att utvärdera farmakokinetiken och farmakodynamiken samt säkerheten och tolerabiliteten för atorvastatin har utförts på barn och ungdomar med genetiskt bekräftad heterozygot familjär hyperkolesterolemi och ett LDL-C-värde om ≥4 mmol/l vid baseline. Totalt 39 barn och ungdomar i åldrarna 6–17 år inkluderades i studien. Kohort A omfattade 15 barn i åldrarna 6–12 år i Tannerstadium 1. Kohort B omfattade 24 barn i åldrarna 10–17 år i Tannerstadium ≥2.


I Kohort A gavs initialt 5 mg av atorvastatin dagligen som tuggtablett och i Kohort B gavs 10 mg dagligen av en tablettberedning. Atorvastatin-dosen fick dubbleras om en patient inte hade uppnått målvärdet för LDL-C om <3,35 mmol/l efter 4 veckor och om atorvastatin tolererades väl.


Medelvärdena för LDL-C, TC, VLDL-C och Apo B sjönk efter 2 veckor hos alla patienterna. För patienter vars dos dubblerades observerades ytterligare sänkningar redan vid den första bedömningen 2 veckor efter dosupptrappningen. De genomsnittliga procentuella sänkningarna av lipidparametrarna var likartade för båda kohorterna, oavsett om huruvida patienterna kvarstod på den initiala dosen eller om den initiala dosen hade dubblerats. Vid vecka 8, i genomsnitt, var den procentuella förändringen från baseline för LDL-C och TC cirka 40 % respektive 30 %, över exponeringsområdet.


Heterozygot familjär hyperkolesterolemi hos barn i åldrarna 1017 år


I en dubbelblind, placebokontrollerad studie följt av en öppen fas randomiserades 187 pojkar och flickor (som inte ännu hade fått menstruation) i åldern 10–17 år (genomsnittsålder 14,1 år) med heterozygot familjär hyperkolesterolemi eller svår hyperkolesterolemi till antingen atorvastatin (n = 140) eller placebo (n = 47) under 26 veckor och därefter fick alla atorvastatin i 26 veckor.

Doseringen (en gång dagligen) i atorvastatingruppen var 10 mg de första 4 veckorna och titrerades upp till 20 mg om LDL-kolesterolnivån var > 3.36 mmol/l. Atorvastatin sänkte signifikant plasmanivåerna av totalkolesterol, LDL-kolesterol, triglycerider och apolipoprotein B under den 26 veckor långa dubbelblinda fasen. Det genomsnittliga medelvärdet för LDL-kolesterol var 3,38 mmol/l (variation: 1,81–6,26 mmol/l) i atorvastatingruppen jämfört med 5,91 mmol/l (variation: 3,93–9,96 mmol/l) i placebogruppen under den 26 veckor långa dubbelblinda fasen.


Ytterligare en jämförande studie mellan atorvastatin och kolestipol på barn i åldrarna 10–18 år med hyperkolesterolemi visade att atorvastatin (n=25) orsakade en signifikant minskning av LDL-C vid vecka 26 (p<0,05) jämfört med kolestipol (n=31).


I en barmhärtighetsstudie på patienter med svår hyperkolesterolemi (inklusive homozygot hyperkolesterolemi) fick 46 barn behandling med atorvastatin som titrerats med hänsyn till behandlingssvaret (vissa patienter fick 80 mg atorvastatin dagligen). Studien varade i 3 år och LDL-kolesterolvärdet sjönk med 36 %.


Långtidseffekten av atorvastatinbehandling i barndomen för att minska morbiditet och mortalitet i vuxen ålder har inte fastställts.


Den Europeiska läkemedelsmyndigheten har avfärdat skyldigheten att översända resultaten från atorvastatin-studier på barn yngre än 6 år vid behandling av heterozygot hyperkolesterolemi och på barn yngre än 18 år vid behandling av homozygot familjär hyperkolesterolemi, kombinerad (blandad) hyperkolesterolemi, primär hyperkolesterolemi samt för förebyggande av kardiovaskulära händelser (se avsnitt 4.2 för information om användningen på barn).


5.2 Farmakokinetiska egenskaper


Absorption


Atorvastatin absorberas snabbt efter peroral administrering. Maximal plasmakoncentration (Cmax) uppnås inom 1–2 timmar.Absorptionsgraden ökar proportionellt med atorvastatindosen.Biotillgängligheten för atorvastatin efter intag av filmdragerade tabletter är 95–99 % jämfört med biotillgängligheten för atorvastatinlösningar.Den absoluta biotillgängligheten av atorvastatin är ca 12 % medan den systemiska tillgängligheten av den aktiva HMG-CoA-reduktashämmaren är omkring 30 %.Den låga systemiska tillgängligheten beror på presystemisk clearance i mag-tarmslemhinnan och/eller hepatisk första passagemetabolism.


Distribution


Den genomsnittliga distributionsvolymen av atorvastatin är cirka 381 liter.Plasmaproteinbindningsgraden för atorvastatin är ≥ 98 %.


Metabolism


Atorvastatin metaboliseras via cytokrom P450 3A4 till orto- och parahydroxylerade derivat samt olika beta-oxiderade produkter.Oberoende av andra vägar metaboliseras dessa produkter vidare via glukuronidering.In vitrohar orto- och parahydroxylerade metaboliter en hämmande effekt på HMG-CoA-reduktas motsvarande den för atorvastatin.Cirka 70 % av HMG-CoA-reduktashämmande aktivitet kan tillskrivas aktiva metaboliter.


Utsöndring


Atorvastatin elimineras primärt via gallan efter hepatisk och/eller extrahepatisk metabolism. Detta läkemedel förefaller emellertid inte genomgå någon signifikant enterohepatisk recirkulation.Den genomsnittliga elimineringshalveringstiden i plasma för atorvastin hos människa är ca 14 timmar. På grund av de aktiva metaboliterna är halveringstiden för den hämmande effekten av HMG-CoA-reduktas cirka 20–30 timmar.


Särskilda patientgrupper


Äldre: Plasmakoncentrationen av atorvastatin och dess aktiva metaboliter är högre hos friska äldre individer än hos yngre, medan de lipidsänkande effekterna är likartade i båda åldersgrupperna.


Barn:I en öppen 8-veckorsstudie på barn i åldrarna 6–17 år, i Tannerstadium 1 (n=15) och Tannerstadium ≥2 (n=24), med heterozygot familjär hyperkolesterolemi och ett LDL-C-värde vid baseline om ≥4 mmol/l, fick patienterna atorvastatin i form av tuggtabletter 5 mg eller 10 mg respektive filmdragerade tabletter 10 mg eller 20 mg en gång dagligen. Kroppsvikten var den enda signifikanta kovariaten i PK-modellen för atorvastatingruppen. Apparent oralt clearance av atorvastatin hos barn tycktes likartad clearance hos vuxna vid allometrisk skalning efter kroppsvikt. Konsekventa minskningar av LDL-C och TC observerades över exponeringsområdena för atorvastatin och o-hydroxiatorvastatin.


Kön:Koncentrationerna av atorvastatin och dess aktiva metaboliter är olika hos män och kvinnor (Cmaxcirka 20 % högre och AUC cirka 10 % lägre hos kvinnor).Denna skillnad saknar klinisk relevans och skillnaden i effekt på blodlipider mellan kvinnor och män är inte signifikant.


Nedsatt njurfunktion: Njursjukdomar påverkar vare sig plasmakoncentrationen eller effekterna av atorvastatin och dess aktiva metaboliter på blodlipiderna.


Nedsatt leverfunktion: Plasmakoncentrationen av atorvastatin och dess aktiva metaboliter ökar signifikant (Cmaxca 16 gånger och AUC 11 gånger) hos patienter med kronisk alkoholinducerad leversjukdom (Child-Pugh B).


SLCO1B1-polymorfism:Leverns upptag av alla HMG-CoA reduktashämmare inklusive atorvastatin, involverar OATP1B1-transportören. Hos patienter med SLCO1B1-polymorfism finns det en risk för ökad exponering för atorvastatin, vilket kan leda till en ökad risk för rabdomyolys (se avsnitt 4.4). Polymorfism i genen som kodar OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) är förenad med en 2,4-faldigt högre atorvastatin-exponering (AUC) än hos personer utan denna genotyp-variant (c.521TT). För dessa patienter är ett genetiskt nedsatt upptag i levern av atorvastatin också tänkbart. Möjliga konsekvenser avseende effekten är okänd.


5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter


I fyra in vitro-studier samt i en in vivo-studie har inga mutagena eller klastogena egenskaper hos atorvastatin kunnat påvisas. Atorvastatin är ej karcinogent hos råtta, men höga doser hos mus (vilket resulterade i 6-11 faldig ökning av AUC0-24 timmar som nåddes hos människor vid den högsta rekommenderade dosen) visade hepatocellulära adenom hos hannar och hepatocellulära carcinom hos honor.


Det finns belägg från djurexperimentella studier att HMG-CoA reduktashämmare kan påverka utvecklingen hos embryon och foster. Atorvastatin visade ingen effekt på fertiliteten och var inte teratogent hos råtta, kanin och hund, däremot sågs fetal toxicitet vid maternellt toxiska doser hos råtta och kanin. Utvecklingen av råttans avkomma försenades och den post-natala överlevnaden minskade då mödrarna exponerats för höga doser av atorvastatin. Det finns belägg för placentapassage hos råtta. Hos råtta liknar plasmakoncentrationen av atorvastatin dem i mjölk. Det är inte känt om atorvastatin eller dess metaboliter utsöndras i modersmjölk.


6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER


6.1 Förteckning över hjälpämnen


Tablettkärnan:

Natriumhydroxid

Hydroxipropylcellulosa (E463)

Laktosmonohydrat

Mikrokristallin cellulosa (E460)

Kroskarmellosnatrium

Krospovidon typ A

Polysorbat 80

Magnesiumstearat


Filmdragering:

Polyvinylalkohol

Titandioxid (E 171)

Makrogol 3000

Talk (E553b)


6.2 Inkompatibiliteter


Ej relevant.


6.3 Hållbarhet


2 år.


6.4 Särskilda förvaringsanvisningar


Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.

Inga särskilda temperaturanvisningar.


6.5 Förpackningstyp och innehåll


Blisterförpackning (OPA/Al/PVC-aluminium folie): 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 och 100 filmdragerade tabletter i en kartong.


Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.


6.6 Särskilda anvisningar för destruktion


Ej använt läkemedel och avfall skall hanteras enligt gällande anvisningar.


7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING


KRKA Sverige AB, Göta Ark 175, 118 72 Stockholm, Sverige


8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING


30 mg: 44160

60 mg: 44161

80 mg: 44162


9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE


Datum för det första godkännandet: 2011-09-16

Datum för den senaste förnyelsen: 2016-03-10


10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN


2016-10-21