Atosiban Accord

PRODUKTRESUMÉ

LÄKEMEDLETS NAMN

Atosiban Accord 37,5 mg/5 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

En injektionsflaska med 5 ml lösning innehåller 37,5 mg atosiban (som acetat).

Varje ml lösning innehåller 7,5 mg atosiban.

Efter spädning är koncentrationen av atosiban 0,75 mg/ml.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Koncentrat till infusionsvätska, lösning.

Klar, färglös lösning utan partiklar. Lösningens pH-värde är cirka 4,0–5,0 och osmolaritet cirka 285–335 mOsmol/l.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Atosiban Accord är indicerat för att fördröja hotande prematur förlossning hos vuxna gravida kvinnor med:

regelbundna uteruskontraktioner, var och en med minst 30 sekunders varaktighet och med frekvensen ≥4 sammandragningar per 30 minuter
cervix dilaterad till 1 till 3 cm (0–3 för nullipara) och med en utplåning ≥50 %
24–33 fullgångna graviditetsveckor
foster med normal hjärtfrekvens

4.2 Dosering och administreringssätt

Dosering

Behandling med Atosiban Accord ska inledas och fullföljas av läkare med erfarenhet av behandling av för tidigt värkarbete.

Atosiban Accord administreras intravenöst i tre på varandra följande steg: en initial bolusdos (6,75 mg), med atosiban 6,75 mg/0,9 ml injektionsvätska, lösning omedelbart följd av en kontinuerlig högdosinfusion (300 mikrogram/min.) av Atosiban Accord 37,5 mg/5 ml koncentrat till infusionsvätskaunder tre timmar, följd av en lägre dos av Atosiban Accord 37,5 mg/5 ml koncentrat till infusionsvätska(efterföljande infusion 100 mikrogram/min.) under upp till 45 timmar. Behandlingstiden bör inte överstiga 48 timmar. Den totala dosen som ges under en hel behandling med Atosiban Accord bör helst inte överstiga 330,75 mg atosiban.

Intravenös behandling med den initiala bolusinjektionen av atosiban 6,75 mg/0,9 ml injektionsvätska, (se produktresumén för detta läkemedel) ska inledas snarast möjligt efter det att för tidiga värkar diagnostiserats. När bolusdosen väl har injicerats inleds infusionen. Vid ihållande uteruskontraktioner under behandlingen med atosiban ska alternativ behandling övervägas.

Följande tabell visar hela doseringen av bolusinjektionen följd av infusionen:

Steg

Behandlingsschema

Infusionshastighet

Atosibandos

0,9 ml intravenös bolusinjektion

given under 1 minut

3 timmars intravenös högdosinfusion

Upp till 45 timmars efterföljande intravenös infusion

Ej relevant

24 ml/timme (300 μg/min.)

8 ml/timme (100 μg/min.)

6,75 mg

54 mg

Upp till 270 mg

Upprepad behandling:

Om det skulle bli nödvändigt att upprepa behandlingen med atosiban ska även den börja med en bolusinjektion av atosiban 6,75 mg/0,9 ml injektionsvätska, lösning och följas av en infusion av Atosiban Accord 37,5 mg/5 ml koncentrat till infusionsvätska.

Nedsatt njur- eller leverfunktion

Erfarenhet saknas med atosibanbehandling hos patienter med nedsatt lever- eller njurfunktion. Nedsatt njurfunktion kräver sannolikt ingen dosjustering eftersom endast en liten mängd atosiban utsöndras i urinen. Hos patienter med nedsatt leverfunktion ska atosiban användas med försiktighet.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Atosiban Accord hos gravida kvinnor under 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Anvisningar om beredning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt 6.6.

Kontraindikationer

Atosiban får inte användas vid följande tillstånd:

kortare graviditetslängd än 24 eller fler än 33 fullgångna veckor
prematur hinnbristning >30 graviditetsveckor
onormal hjärtfrekvens hos fostret
blödning från uterus i tredje trimestern som kräver omedelbar förlossning
eklampsi och svår preeklampsi som kräver förlossning
intrauterin fosterdöd
misstänkt intrauterin infektion
placenta previa
abruptio placentae
alla andra tillstånd hos modern eller fostret där fortsättningen av graviditeten är riskabel
överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Varningar och försiktighet

När atosiban används på patienter hos vilka prematur hinnbristning inte kan uteslutas ska fördelarna med att försena förlossningen vägas mot den potentiella risken för korioamnionit.

Det finns endast begränsad klinisk erfarenhet när det gäller användningen av atosiban vid flerbördsgraviditet eller vid en graviditetslängd på mellan 24 och 27 veckor på grund av det ringa antal patienter som fått behandling. Fördelarna med atosiban i dessa undergrupper är därför osäkra.

Det är möjligt att ge upprepade behandlingar med Atosiban Accord. Klinisk erfarenhet från flera upprepade behandlingar (upp till tre upprepade behandlingar) är dock begränsad (se avsnitt 4.2).

Vid intrauterin tillväxthämning beror beslutet att fortsätta eller upprepa administreringen av Atosiban Accord på bedömningen av fostrets mognad.

Under administrering av atosiban och vid ihållande uteruskontraktioner ska kontroll av uteruskontraktioner och hjärtfrekvens hos fostret övervägas.

Atosiban är en oxytocinantagonist och kan teoretiskt bidra till uterusatoni och blödning post partum. Därför ska blodförlust efter förlossningen övervakas. Under de kliniska prövningarna observerades emellertid inte otillräcklig uteruskontraktion post partum.

Flerbördsgraviditet och läkemedel med tokolytisk aktivitet såsom kalciumantagonister och betamimetika förknippas med ökad risk för lungödem. Därför ska atosiban användas med försiktighet vid flerbörd och/eller samtidig administrering av andra läkemedel med tokolytisk aktivitet (se avsnitt 4.8).

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Det är osannolikt att atosiban skulle vara involverat i cytokrom P450-medierade läkemedelsinteraktioner, eftersom in vitro-undersökningar har visat att atosiban inte är substrat för cytokrom P450-systemet och inte heller hämmar de läkemedelsmetaboliserande cytokrom P450-enzymerna.

Interaktionsstudier med labetalol och betametason har utförts på friska, frivilliga

kvinnor. Ingen kliniskt relevant interaktion observerades mellan atosiban och betametason eller labetalol.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Atosiban ska endast användas när prematura värkar har diagnostiserats mellan 24 och 33 fullgångna graviditetsveckor.

Amning

Om kvinnan ammar ett tidigare barn under graviditeten ska amningen upphöra under behandlingen med atosiban, eftersom frisättning av oxytocin under amning kan öka uteruskontraktion och kan motverka effekten av tokolytisk behandling.

I kliniska prövningar med atosiban observerades ingen inverkan på amning. Små mängder atosiban har visat sig passera från plasma till ammande kvinnors bröstmjölk.

Fertilitet

Embryofetala toxicitetsstudier har inte visat några toxiska effekter av atosiban. Inga studier som täcker fertilitet och tidig embryonal utveckling har utförts (se avsnitt 5.3).

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Ej relevant.

4.8 Biverkningar

Möjliga biverkningar av atosiban har beskrivits hos modern under användning av atosiban i kliniska prövningar. Sammanlagt 48 % av de patienter som behandlades med atosiban fick biverkningar under de kliniska prövningarna. De biverkningar som observerades var i allmänhet lindriga. Den vanligaste biverkningen som rapporterades hos modern var illamående (14 %).

De kliniska prövningarna visade inte några specifika biverkningar av atosiban hos det nyfödda barnet. Biverkningar hos spädbarnet var inom ramen för normal variation och var jämförbara med incidensen både i placebogruppen och i grupper där betamimetika använts.

Frekvensen av de biverkningar som anges nedan definieras enligt följande konvention: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100) och sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

MedDRA-klassificering av organsystem (SOC)	Mycket vanliga	Vanliga	Mindre vanliga	Sällsynta
Immunsystemet				Allergisk reaktion
Metabolism och nutrition		Hyperglykemi
Psykiska störningar			Sömnlöshet
Centrala och perifera nervsystemet		Huvudvärk, yrsel
Hjärtat		Takykardi
Blodkärl		Hypotoni, värmevallningar
Magtarmkanalen	Illamående	Kräkningar
Hud och subkutan vävnad			Klåda, hudutslag
Reproduktionsorgan och bröstkörtel				Uterusblödning, uterusatoni
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället		Reaktion vid injektionsstället	Feber

Erfarenheter efter godkännandet för försäljning

Biverkningar i andningsvägarna som dyspné och lungödem, särskilt i samband med samtidig administrering av andra läkemedel med tokolytisk aktivitet såsom kalciumantagonister och betamimetika, och/eller hos kvinnor med flerbördsgraviditet har rapporterats efter godkännandet för försäljning.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta–riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via adress nedan:

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

Webbplats:www.lakemedelsverket.se.

4.9 Överdosering

Få fall av överdosering med atosiban har rapporterats. De skedde utan några specifika tecken eller symtom. Det finns ingen känd specifik behandling vid överdosering.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Övriga medel för gynekologiskt bruk, ATC-kod: G02CX01

Atosiban Accord innehåller atosiban (INN), en syntetisk peptid ([Mpa¹, D-Tyr(Et)², Thr⁴, Orn⁸]-oxytocin) som är en kompetitiv antagonist till humant oxytocin på receptornivå. Hos råttor och marsvin bands atosiban till oxytocinreceptorer med minskad frekvens av kontraktionerna och sänkt muskeltonus i uterus, vilket ledde till en dämpning av livmodersammandragningarna. Atosiban visade sig även bindas till vasopressinreceptorn och hämmade följaktligen effekten av vasopressin. Hos djur uppvisade atosiban inte några kardiovaskulära effekter.

Vid humana prematura värkar motverkar atosiban i rekommenderad dosering kontraktioner i uterus och inducerar inaktivitet i livmodern. Uterusavslappning efter atosiban inträder snabbt och livmodersammandragningarna reduceras väsentligt inom 10 minuter så att en stabil inaktivitet i uterus uppnås (≤4 sammandragningar/timme) under 12 timmar.

Kliniska fas III-prövningar (CAP-001-studierna) omfattar data från 742 kvinnor som diagnostiserades med prematura värkar mellan 23:e och 33:e graviditetsveckan och randomiserades till antingen atosiban (enligt denna doseringsanvisning) eller β-agonist (dostitrerad).

Primärt resultatmått: primär effektparameter var andelen kvinnor som fortfarande var oförlösta och som inte behövde alternativ tokolys inom 7 dagar efter behandlingsstart. Data visar att 59,6 % (n=201) respektive 47,7 % (n=163) av de kvinnor som behandlats med atosiban respektive β -agonist (p=0,0004) var oförlösta och behövde ingen alternativ tokolys inom 7 dagar från behandlingsstart. Flertalet misslyckade behandlingar i CAP-001 berodde på dålig tolerabilitet. Misslyckade behandlingar till följd av otillräcklig effekt var signifikant (p=0,0003) mer frekventa hos kvinnor som behandlades med atosiban (n=48; 14,2 %) än hos kvinnor som behandlades med β -agonist (n=20; 5,8 %).

I CAP-001-studierna var sannolikheten att förbli oförlöst och inte behöva alternativ tokolys inom 7 dagar efter behandlingsstart likartad för atosiban- och betamimetikabehandlade kvinnor med en graviditetslängd på 24–28 veckor. Dessa fynd baseras emellertid på en mycket liten population (n=129 patienter).

Sekundära resultatmått: sekundära effektparametrar inkluderade andelen kvinnor som förblev oförlösta inom 48 timmar efter behandlingsstart. Det var ingen skillnad mellan atosiban- och betamimetikagrupperna vad beträffar denna parameter.

Medelvärdet (SD) för antalet graviditetsveckor vid förlossningen var detsamma i de båda grupperna: 35,6 (3,9) respektive 35,3 (4,2) veckor för atosiban- och β-agonist-grupperna (p=0,37). Det antal barn som behövde vårdas på en neonatal intensivvårdsavdelning liksom vistelselängd och respiratorbehandling var detsamma i de båda behandlingsgrupperna (ungefär 30 %). Medelvärdet (SD) för födelsevikten var 2 491 (813) gram i atosibangruppen och 2 461 (831) gram i β-agonistgruppen (p=0,58).

Behandlingsresultatet hos foster och moder skilde sig inte påtagligt åt mellan atosiban- och β -agonistgruppen men de kliniska studierna hade inte tillräcklig styrka för att utesluta en möjlig skillnad.

Av de 361 kvinnor som fick behandling med atosiban i fas III-studierna fick 73 minst en upprepad behandling, 8 fick minst 2 upprepade behandlingar och 2 fick 3 upprepade behandlingar (se avsnitt 4.4).

Behandling med atosiban rekommenderas inte vid graviditetslängd kortare än 24 kompletta veckor, eftersom säkerhet och effekt för denna patientgrupp inte har kunnat fastställas i kontrollerade randomiserade studier (se avsnitt 4.3).

I en placebokontrollerad studie var foster-/spädbarnsdödligheten 5 av 295 (1,7 %) i placebogruppen och 15 av 288 (5,2 %) i atosibangruppen, där 2 av dödsfallen inträffade vid 5 respektive 8 månaders ålder. Av de 15 dödsfallen i atosibangruppen inträffade 11 hos kvinnor i graviditetsvecka 20 till 24. I denna undergrupp var dock fördelningen ojämn (19 patienter i atosibangruppen och 4 i placebogruppen). Hos kvinnor med graviditetslängd längre än 24 kompletta veckor fanns ingen skillnad i foster-/spädbarnsdödlighet (1,7 % i placebogruppen och 1,5 % i atosibangruppen).

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Hos friska icke-gravida patienter som erhöll atosibaninfusioner (10 till 300 mikrogram/min. under 12 timmar) ökade steady state-plasmakoncentrationen proportionellt med dosen.

Clearance, distributionsvolym och halveringstid visade sig vara oberoende av dosen.

Hos kvinnor med prematura värkar som erhöll atosiban som infusion (300 mikrogram/min. under 6 till 12 timmar) uppnåddes steady state-koncentrationer i plasma inom en timme efter start av infusionen (medelvärde 442 ± 73 ng/ml, intervall 298 till 533 ng/ml).

Efter avslutad infusion sjönk plasmakoncentrationen snabbt med halveringstid i distributionsfas (tα) och halveringstid i elimineringsfas (tβ) på 0,21 ± 0,01 respektive 1,7 ± 0,3 timmar. Medelvärdet för clearance var 41,8 ± 8,2 liter/timme. Medelvärdet för distributionsvolymen var 18,3 ± 6,8 liter.

Atosibans plasmaproteinbindning är 46 till 48 % hos gravida kvinnor. Det är inte känt om den fria fraktionen hos moder och foster skiljer sig väsentligt. Atosiban distribueras inte till röda blodkroppar.

Atosiban passerar placenta. Efter en infusion av 300 mikrogram/min. till friska kvinnor med fullgången graviditet var förhållandet fetal/maternell atosibankoncentration 0,12.

Två metaboliter identifierades i plasma och urin från människa. Förhållandet mellan koncentrationen av huvudmetaboliten M1 (des-(Orn⁸, Gly-NH₂⁹)-[Mpa¹, D-Tyr(Et)², Thr⁴]-oxytocin) och atosiban i plasma var 1,4 efter två timmar och 2,8 efter avslutad infusion. Det är inte känt om M1 ackumuleras i vävnad. Atosiban återfinns endast i små mängder i urin. Dess koncentration i urin är ungefär 50 gånger mindre än koncentrationen av M1. Den andel atosiban som elimineras via feces är inte känd. Huvudmetaboliten M1 är ungefär 10 gånger mindre potent än atosiban med avseende på hämning av oxytocininducerade uteruskontraktioner in vitro. Metaboliten M1 utsöndras i mjölk (se avsnitt 4.6).

Det är inte troligt att atosiban hämmar leverns cytokrom P450-isoformer hos människa (se avsnitt 4.5).

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Inga systemtoxiska effekter observerades under tvåveckorsstudierna avseende intravenös toxicitet (hos råttor och hundar) vid doser ungefär 10 gånger högre än den terapeutiska dosen för människa eller under tremånadersstudien avseende toxicitet hos råttor och hundar (upp till 20 mg/kg/dag s.c.). Den högsta subkutana dos atosiban som inte framkallade några biverkningar var ungefär två gånger den terapeutiska dosen till människa.

Inga studier som täcker fertilitet och tidig embryonal utveckling har utförts. Reproduktionsstudier avseende toxicitet, med medicinering från implantation fram till sen graviditetsfas, visade inga effekter på honor och foster. Råttfostrens exponering var ungefär fyra gånger högre än den som det humana fostret utsätts för vid intravenösa infusioner till kvinnor. Studier på djur har som förväntat visat hämning av laktationen på grund av hämningen av oxytocineffekten.

Atosiban var varken onkogent eller mutagent i in vitro- och in vivo-tester.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Mannitol

Saltsyra (koncentrerad)

Vatten för injektionsvätskor

Inkompatibiliteter

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel, förutom de som nämns i avsnitt 6.6.

6.3 Hållbarhet

2 år.

Kemisk och fysikalisk stabilitet för det utspädda läkemedlet har visats under 72 timmar vid 23–27 °C.

Ur mikrobiologisk synvinkel bör läkemedlet användas omedelbart, om inte metoden för öppning/beredning/spädning utesluter risk för mikrobiologisk kontaminering.

Om det inte används omedelbart är förvaringstiden och övriga förhållanden användarens ansvar.

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2 °C–8 °C).

Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter öppnande och spädning finns i avsnitt 6.3.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Rörformad injektionsflaska av ofärgat glas med en grå propp av bromobutylgummi och försluten med aluminiumförsegling med avrivningsflik.

Förpackningsstorlek: 1 x 5 ml injektionsflaska.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Injektionsflaskorna ska inspekteras visuellt med avseende på partiklar och missfärgning före administrering.

Beredning av den intravenösa infusionslösningen:

För intravenös infusion efter bolusdosen ska Atosiban Accord 37,5 mg/ml/5 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning spädas i en av följande lösningar:

natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning
Ringerlaktatlösning
glukoslösning 5 % (w/v).

Dra upp 10 ml lösning från en 100 ml infusionspåse och kassera denna. Ersätt med 10 ml Atosiban Accord från två 5 ml injektionsflaskor så att en koncentration av 75 mg atosiban i 100 ml erhålls.

Den beredda lösningen är en klar, färglös lösning utan partiklar.

Högdosinfusionen ges genom infusion av 24 ml/timme (dvs. 18 mg/timme) av ovan beredda lösning under en 3-timmarsperiod under adekvat medicinsk övervakning på en förlossningsavdelning. Efter tre timmar reduceras infusionshastigheten till 8 ml/timme.

Förbered nya 100 ml-påsar så som beskrivs ovan så att infusionen kan fortsätta kontinuerligt.

Om en infusionspåse med annan volym används ska en proportionell beräkning göras för beredningen.

För att erhålla korrekt dosering rekommenderas en anordning för kontrollerad infusion för att justera flödeshastigheten i droppar/minut. En intravenös mikrodroppkammare kan ge lämpliga infusionshastigheter inom de rekommenderade doseringsnivåerna för Atosiban Accord.

Om andra läkemedel måste ges intravenöst samtidigt kan den intravenösa infarten delas eller annat ställe användas för intravenös administrering. Detta möjliggör kontinuerlig oberoende kontroll av infusionshastigheten.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Accord Healthcare Limited

Sage House

319, Pinner Road

North Harrow

Middlesex HA1 4 HF

Storbritannien

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

51416

9. DATUMFÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

2015-12-16/

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2015-12-16