Atosiban Stragen

Information för alternativet: Atosiban Stragen 37,5 Mg/5 Ml Koncentrat Till Infusionsvätska, Lösning, visa andra alternativ

PRODUKTRESUMÉ

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Atosiban Stragen 37,5 mg/5 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje injektionsflaska med 5 ml lösning innehåller 37,5 mg atosiban (som acetat).

Varje ml lösning innehåller 7,5 mg atosiban.

Efter spädning är koncentrationen av atosiban 0,75 mg/ml.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Koncentrat till infusionsvätska, lösning.

Klar, färglös lösning med pH 4,0-5,0 och en osmolalitet på 265-320 mosmol/kg.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Atosiban Stragen används för att fördröja hotande prematur förlossning hos vuxna gravida kvinnor med:

regelbundna uteruskontraktioner, var och en med minst 30 sekunders varaktighet och med frekvensen ≥ 4 sammandragningar/30 minuter
cervix dilaterad 1 till 3 cm (0‑3 för nullipara) och med en utplåning ≥ 50 %
24-33 fullgångna graviditetsveckor
foster med normal hjärtfrekvens

4.2 Dosering och administreringssätt

_Dosering

Behandling med Atosiban Stragen ska initieras och fullföljas av läkare med erfarenhet från behandling av för tidigt värkarbete.

Atosiban Stragen administreras intravenöst i tre på varandra följande steg:

en initial bolusdos (6,75 mg) med Atosiban Stragen 6,75 mg/0,9 ml injektionsvätska
omedelbart följd av en kontinuerlig högdosinfusion (300 mikrogram/min) av Atosiban Stragen 37,5 mg/5 ml koncentrat till infusionsvätska under tre timmar,
följd av en lägre dos av Atosiban Stragen 37,5 mg/5 ml koncentrat till infusionsvätska (100 mikrogram/min) under upp till 45 timmar.

Behandlingstiden bör inte överstiga 48 timmar. Den totala dosen som ges under en hel behandling med Atosiban Stragen bör helst inte överstiga 330,75 mg atosiban.

Intravenös terapi med den initiala bolusinjektionenav Atosiban Stragen 6,75 mg/0,9 ml injektionsvätska (se produktresumén för denna produkt) ska inledas snarast möjligt efter det att prematura värkar diagnostiserats. När bolusdosenväl har injicerats inleds infusionen. Vid ihållande uteruskontraktioner under behandlingen med Atosiban Stragen ska alternativ terapi övervägas.

Följande tabell visar hela doseringen av bolusinjektionen följd av infusionen.

Steg	Regim	Infusionshastighet	Atosibandos
1	0,9 ml intravenös bolusinjektion given under 1 minut	Ej tillämpligt	6,75 mg
2	3 timmars intravenös högdosinfusion	24 ml/timme (300 µg/min)	54 mg
3	Upp till 45 timmars efterföljande intravenös infusion	8 ml/timme (100 µg/min)	upp till 270 mg

Upprepad behandling:

Om det skulle bli nödvändigt att upprepa behandlingen med atosiban ska även den börja med en bolusinjektion av Atosiban Stragen 6,75 mg/0,9 ml injektionsvätska och följas av en infusion av Atosiban Stragen 37,5 mg/5 ml koncentrat till infusionsvätska.

Patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion

Erfarenhet saknas med atosibanbehandling hos patienter med nedsatt lever- eller njurfunktion. Nedsatt njurfunktion kräver sannolikt ingen dosjustering eftersom endast en liten mängd atosiban utsöndras i urinen. Hos patienter med nedsatt leverfunktion ska atosiban användas med försiktighet.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Atosiban Stragen hos gravida kvinnor under 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

_{Anvisningar om beredning av
läkemedlet före administrering finns i avsnitt
6.6.}

4.3 Kontraindikationer

Atosiban Stragen får inte användas vid följande tillstånd:

Kortare graviditetslängd än 24 eller mer än 33 fullgångna veckor
Prematur hinnbristning > 30 graviditetsveckor
Onormal hjärtfrekvens hos fostret
Ante-partumblödningar från uterus som kräver omedelbar förlossning
eklampsi och svår preeklampsi som kräver förlossning
Intrauterin fosterdöd
Misstänkt intrauterin infektion
Placenta praevia
Abruptio placenta
Alla andra tillstånd hos modern eller fostret där fortsättning av graviditeten är riskabel
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1

4.4 Varningar och försiktighet

När atosiban används på patienter hos vilka prematur hinnbristning inte kan uteslutas, ska fördelarna med att försena förlossningen vägas mot den potentiella risken för korioamnionit.

Det finns endast begränsad klinisk erfarenhet när det gäller användningen av atosiban vid flerbördsgraviditeter eller vid en graviditetslängd på mellan 24 och 27 veckor på grund av det ringa antal patienter som fått behandling. Nyttan med atosiban i dessa subgrupper är därför osäker.

Det är möjligt att ge upprepade behandlingar med Atosiban Stragen, men den kliniska erfarenheten är begränsad från flera upprepade behandlingar, upp till 3 upprepade behandlingar (se avsnitt 4.2).

Vid intrauterin tillväxthämning beror beslutet att fortsätta eller upprepa administreringen av Atosiban Stragen på bedömningen av fostrets mognad.

Under administrering av atosiban och vid ihållande uteruskontraktioner ska kontroll av uteruskontraktioner och hjärtfrekvens hos fostret övervägas.

Atosiban är en oxytocinantagonist och kan teoretiskt bidra till uterusatoni och blödning post partum. Därför ska blodförlust efter förlossningen övervakas. Under de kliniska prövningarna observerades emellertid inte otillräcklig uteruskontraktion post partum.

Flerbördsgraviditet och läkemedel med tokolytisk aktivitet, så som kalciumantagonister och beta‑mimetika förknippas med ökad risk för lungödem. Därför ska atosiban användas med försiktighet vid flerbörd och/eller samtidig administrering av andra läkemedel med tokolytisk aktivitet (se avsnitt 4.8).

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Det är osannolikt att atosiban skulle vara involverat i cytokrom P450-medierade läkemedelsinteraktioner eftersom in vitro-undersökningar har visat att atosiban inte är substrat för cytokrom P450-systemet och inte heller hämmar de läkemedelsmetaboliserande cytokrom P450-enzymerna.

Interaktionsstudier med betametason och labetalol har utförts på friska, frivilliga kvinnor. Ingen kliniskt relevant interaktion observerades mellan atosiban och betametason eller labetalol

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Atosiban ska endast användas när prematura värkar har diagnostiserats mellan 24 och 33 fullgångna graviditetsveckor.

Amning

Om kvinnan ammar ett tidigare barn under graviditeten ska amningen upphöra under behandlingen med Atosiban Stragen eftersom frisättning av oxytocin under amning kan öka uteruskontraktionen och kan motverka effekten av tokolytikumterapi.

I kliniska prövningar med atosiban observerades ingen inverkan på amning. Små mängder atosiban har visat sig passera från plasma till ammande kvinnors bröstmjölk.

Fertilitet

Embryo-fetala toxicitetsstudier har inte visat några toxiska effekter av atosiban. Inga studier som täcker fertilitet och tidig embryonal utveckling har utförts (se avsnitt 5.3).

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Ej relevant.

4.8 Biverkningar

Möjliga biverkningar av atosiban har beskrivits hos modern under användning av atosiban i kliniska studier. Sammanlagt 48 % av de patienter som behandlades med atosiban fick biverkningar under de kliniska prövningarna. De observerade biverkningarna var i allmänhet lindriga. Den vanligaste biverkningen hos modern var illamående (14 %).

De kliniska prövningarna visade inte några specifika biverkningar av atosiban hos det nyfödda barnet. Biverkningsincidenserna hos det nyfödda barnet låg inom intervallet för normal variation och var jämförbara med dem för både placebo och beta-stimulerare.

Frekvensen biverkningar listade nedan definieras enligt följande konvention: Mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

MedDRA-klassificering av organsystem	Mycket vanliga	Vanliga	Mindre vanliga	Sällsynta
Immunsystemet				Allergisk reaktion
Metabolism och nutrition		Hyperglykemi
Psykiska störningar			Sömnlöshet
Centrala och perifera nervsystemet		Huvudvärk, yrsel
Hjärtat		Takykardi
Blodkärl		Hypotension, värmevallningar
Magtarmkanalen	Illamående	Kräkningar
Hud och subkutan vävnad			Klåda, hudutslag
Reproduktions-organ och bröstkörtel				Uterusblödning, uterusatoni
Allmänna symtom och/eller symtom vid administrerings-stället		Reaktion vid injektionsstället	Feber

_{Erfarenheter efter det att
läkemedlet marknadsförts}

Biverkningar i andningsvägarna som dyspné och lungödem, särskilt i samband med samtidig administrering av andra läkemedel med tokolytisk aktivitet, så som kalciumantagonister och beta‑mimetika, och/eller hos kvinnor med flerbördsgraviditet har rapporterats efter godkännandet för försäljning.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

Webbplats:www.lakemedelsverket.se

4.9 Överdosering

Få fall av överdosering med atosiban har rapporterats. De skedde utan några specifika tecken eller symtom. Det finns ingen känd specifik behandling vid överdosering.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp:Övriga medel i gynekologisk praxis

ATC-kod:G02CX01

Atosiban Stragen innehåller atosiban (INN), en syntetisk peptid ([Mpa¹,D‑Tyr(Et)²,Thr⁴,Orn⁸]oxytocin) som är en kompetitiv antagonist till humant oxytocin på receptornivå. Hos råttor och marsvin bands atosiban till oxytocinreceptorer med minskad frekvens av kontraktionerna och sänkt muskeltonus i uterus, vilket ledde till en dämpning av livmodersammandragningarna. Atosiban visade sig även bindas till vasopressinreceptorn och hämmade följaktligen effekten av vasopressin. Hos djur hade atosiban inga kardiovaskulära effekter.

Vid humana prematura värkar motverkar atosiban i rekommenderad dosering kontraktioner i uterus och inducerar inaktivitet i livmodern. Uterusavslappning efter atosiban inträder snabbt och livmodersammandragningarna reduceras väsentligt inom 10 minuter så att en stabil inaktivitet i uterus uppnås (≤ 4 kontraktioner/timme) under 12 timmar.

Fas III-prövningar (CAP‑001-studierna) omfattar data från 742 kvinnor som diagnostiserades med prematura värkar mellan 23:e och 33:e graviditetsveckan och randomiserades till atosiban (enligt denna doseringsanvisning) eller beta‑agonist (dostitrerad).

Primär endpoint: primära effektparametrar var andelen kvinnor som fortfarande var oförlösta och som inte behövde alternativ tokolys inom 7 dagar efter behandlingsstart. Data visar att 59,6 % (n = 201) respektive 47,7 % (n = 163) av de kvinnor som behandlades med atosiban‑ respektive beta‑agonist (p = 0,0004) var oförlösta och inte behövde någon alternativ tokolys inom 7 dagar från behandlingsstart. Flertalet misslyckade behandlingar i CAP‑001 berodde på dålig tolerabilitet. Misslyckade behandlingar till följd av otillräcklig effekt var signifikant (p = 0,0003) mer frekventa hos kvinnor behandlade med atosiban (n = 48, 14.2 %) än hos kvinnor behandlade med beta‑agonist (n = 20, 5,8 %).

I CAP‑001-studierna var sannolikheten att förbli oförlöst och inte behöva alternativ tokolys inom 7 dagar efter behandlingsstart likartad för atosiban- och beta‑mimetikabehandlade kvinnor med en graviditetslängd på 24‑28 veckor. Dessa fynd baseras emellertid på en mycket liten population (129 patienter).

Sekundära endpoints: sekundära effektparametrar inkluderade andelen kvinnor som förblev oförlösta inom 48 timmar efter behandlingsstart. Det var ingen skillnad mellan atosiban- och beta‑mimetikagrupperna vad beträffar denna parameter.

Medelvärdet (SD) för antalet graviditetsveckor vid förlossningen var detsamma i de båda grupperna: 35,6 (3,9) respektive 35,3 (4,2) veckor för atosiban- respektive beta‑agonistgruppen (p = 0,37). Det antal barn som behövde vårdas på en neonatal intensivvårdsavdelning liksom vistelselängd och respiratorbehandling var detsamma i de båda behandlingsgrupperna (ungefär 30 %).Medelvärdet (SD) för födelsevikten var 2491 (813) gram i atosibangruppen och 2461 (831) gram i beta‑agonistgruppen (p = 0,58).

Behandlingsresultatet hos foster och moder skilde sig inte påtagligt åt mellan atosiban- och beta‑agonistgruppen men de kliniska studierna hade inte tillräcklig styrka för att utesluta en möjlig skillnad.

Av de 361 kvinnor som fick behandling med atosiban i fas III-studierna, fick 73 minst en upprepad behandling, 8 fick minst 2 upprepade behandlingar och 2 fick 3 upprepade behandlingar (se avsnitt 4.4).

Behandling med atosiban rekommenderas inte vid graviditetslängd kortare än kompletta veckor, eftersom säkerhet och effekt för denna patientgrupp inte har kunnat fastställas i kontrollerade randomiserade studier (se avsnitt 4.3).

I en placebokontrollerad studie var foster-/spädbarnsdödligheten 5/295 (1,7 %) i placebogruppen och 15/288 (5,2 %) i atosibangruppen, där 2 av dödsfallen inträffade vid fem respektive åtta månaders ålder. Av de 15 dödsfallen i atosibangruppen inträffade 11 hos kvinnor i graviditetsvecka 20 till 24. I denna undergrupp var dock fördelningen ojämn (19 patienter i atosibangruppen och 4 i placebogruppen). Hos kvinnor med graviditetslängd längre än 24 kompletta veckor fanns ingen skillnad i foster-/spädbarnsdödlighet (1,7 % i placebogruppen och 1,5 % i atosibangruppen).

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Hos friska icke‑gravida personer som erhöll atosibaninfusioner (10 till 300 mikrogram/min under 12 timmar) ökade plasmakoncentrationen proportionellt mot dosen.

Clearance, distributionsvolym och halveringstid visade sig vara oberoende av dosen.

Hos kvinnor med prematura värkar som erhöll atosiban som infusion (300 mikrogram/min i 6 till 12 timmar) uppnåddes steady state-koncentrationer i plasma inom en timme efter start av infusionen (medelvärde 442±73 ng/ml, intervall 298 till 533 ng/ml).

Efter avslutad infusion sjönk plasmakoncentrationen snabbt med halveringstid i distributionsfas (t_α) respektive eliminationsfas (t_β) på 0,21±0,01 respektive 1,7±0,3 timmar. Medelvärdet för clearance var 41,8±8,2 liter/timme. Medelvärdet för distributionsvolymen var 18,3±6,8 liter.

Atosibans plasmaproteinbindning är 46 till 48 % hos gravida kvinnor. Det är inte känt om den fria fraktionen hos moder och foster skiljer sig åt väsentligt. Atosiban distribueras inte till röda blodkroppar.

Atosiban passerar placenta. Efter infusion av 300 mikrogram/min till friska kvinnor med fullgången graviditet var förhållandet fetal/maternell atosibankoncentration 0,12.

_{Två metaboliter identifierades
i plasma och urin från människa. Förhållandet mellan
koncentrationen av huvudmetaboliten M1
(des-(Orn}⁸_,
Gly‑_NH²⁹₎‑_[Mpa¹_,
D‑_Tyr(Et)²_,
Thr⁴_]‑_{oxytocin) och atosiban
i plasma var 1,4 efter två timmar och 2,8
efter avslutad infusion. Det är inte känt om M1 ackumuleras i
vävnad. Atosiban återfinns endast i små mängder i urin. Dess
koncentration är ungefär 50 gånger lägre än koncentrationen av
M1. Andelen atosiban som elimineras via feces är inte känd.
Huvudmetaboliten M1 är} ungefär 10 gånger mindre potent än atosiban_{med avseende på hämning av oxytocininducerade
uteruskontraktioner} in vitro_{. Metaboliten M1
utsöndras i mjölk (se avsnitt 4.6).}

Det är inte troligt att atosiban hämmar leverns cytokrom P450-isoformer hos människa (se avsnitt 4.5).

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Inga systemtoxiska effekter observerades under tvåveckorsstudierna avseende intravenös toxicitet (hos råttor och hundar) vid doser ungefär 10 gånger högre än den terapeutiska dosen för människa eller under tremånadersstudien avseende toxicitet hos råttor och hundar (upp till 20 mg/kg/dag subkutant). Den högsta subkutana dos atosiban som inte framkallade några biverkningar var ungefär två gånger den terapeutiska dosen till människa.

Inga studier som täcker fertilitet och tidig embryonal utveckling har utförts. Reproduktionsstudier avseende toxicitet, med medicinering från implantation fram till sen graviditetsfas, visade inga effekter på honor och foster. Råttfostrens exponering var ungefär fyra gånger högre än den som det humana fostret utsätts för vid intravenösa infusioner till kvinnor. Studier på djur har som förväntat visat hämning av laktationen på grund av hämningen av oxytocineffekten.

Atosiban var varken onkogent eller mutagent i in vitro- och in vivo-tester.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Mannitol

Saltsyra (för pH-justering)

Vatten för injektionsvätskor

6.2 Inkompatibiliteter

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som anges i avsnitt 6.6.

6.3 Hållbarhet

30 månader.

Kemisk och fysikalisk stabilitet vid användning har visats i 24 timmar vid upp till 25°C.

Av mikrobiologiska skäl bör produkten användas omedelbart. Om användningen inte sker omedelbart ansvarar användaren för förvaringstid och förvaringsbetingelser efter öppnande. Normalt ska förvaringstiden inte vara längre än 24 timmar vid 2-8°C om inte spädningen har gjorts under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2‑8 °C).

Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter öppnande och spädning finns i avsnitt 6.3.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

En injektionsflaska med koncentrat till infusionsvätska innehåller 5 ml lösning.

6 ml injektionsflaskor av genomskinligt färglöst glas (typ I) förslutna med grå propp av brombutylgummi med fluorpolymerförsegling med avrivningsflik av aluminium med plastknapp.

Förpackningsstorlekar: 1 injektionsflaska

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Injektionsflaskorna ska inspekteras visuellt med avseende på partiklar och missfärgning före administrering.

Beredning av intravenös infusionslösning:

För intravenös infusion efter bolusdosenska Atosiban Stragen 37,5 mg/5 ml koncentrat till infusionsvätska spädas i en av följande lösningar:

− Natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning

− Ringer-laktatlösning

− 5 % glukoslösning.

Dra upp 10 ml lösning från en 100 ml infusionspåse och kasta dessa. Ersätt med 10 ml Atosiban Stragen 37,5 mg/5 ml koncentrat till infusionsvätska från två 5 ml injektionsflaskor för att erhålla en koncentration av 75 mg atosiban i 100 ml.

Den rekonstituerade lösningen är en klar, färglös lösning utan partiklar.

Belastningsinfusionen ges genom infusion av 24 ml/timme (dvs. 18 mg/timme) av ovan beredda lösning under en 3-timmarsperiod under adekvat medicinsk kontroll på en förlossningsavdelning. Efter tre timmar reduceras infusionshastigheten till 8 ml/timme.

Bered nya 100 ml påsar så som beskrivs ovan så att infusionen kan fortsätta kontinuerligt.

Om en infusionspåse med en annan volym används ska en proportionerlig beräkning göras för beredningen.

För att erhålla korrekt dosering rekommenderas en anordning för kontrollerad infusion för att justera flödeshastigheten i droppar/minut. En intravenös mikrodroppkammare kan ge lämpliga infusionshastigheter inom de rekommenderade doseringsnivåerna för Atosiban Stragen.

Om andra läkemedel måste ges intravenöst samtidigt, kan den intravenösa ingången delas eller annat ställe användas för intravenös administrering. Detta möjliggör kontinuerlig oberoende kontroll av infusionshastigheten.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Stragen Nordic A/S
Helsingørsgade 8C

3400 Hillerød

Danmark

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

51402

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

2016-09-29

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2016-09-29