ProduktresumÉ

Atyxine 25 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett av Atyxine 25 mg innehåller 25 mg hydroxizinhydroklorid.

Hjälpämne: Vattenfri laktos 69,8 mg

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

Filmdragerade tabletter

Vit till benvit, avlång, bikonvex 10,1 x 4,0 mm filmdragerad tablett med brytskåra på båda sidorna.

Tabletten kan delas i två lika stora doser.

Urtikaria och klåda. Symtomatisk behandling av ångest och oro.

Dosering

Atyxine bör doseras individuellt.

Atyxine ska användas vid lägsta effektiva dos och under kortast möjliga behandlingstid.

Urtikaria och klåda.Normaldos. Vuxna: 25–50 mg på kvällen.

Symtomatisk behandling av ångest och oro:Normaldos. Vuxna: 12,5–50 mg, 2–3 gånger dagligen.

Läkemedelsbehandling av ångest ska alltid vara ett adjuvans. Behandlingen ska i möjligaste mån inledas, uppföljas och avslutas av en och samma läkare.

Maximala dygnsdosen för vuxna och barn som väger över 40 kg är 100 mg/dag.

Dosjustering
Dosen ska justeras inom angivet dosintervall beroende på hur patienten svarar på behandlingen.

Särskilda patientgrupper

Äldre: Hos äldre patienter rekommenderas att påbörja behandlingen med hälften av rekommenderad dos på grund av förlängd effekt. Maximala dygnsdosen för äldre är 50 mg/dag (se avsnitt 4.4). Lägsta möjliga dos ska väljas vid behandling av äldre patienter.

Patienter med måttligt till allvarligt nedsatt njurfunktion:Försiktighet rekommenderas hos patienter med nedsatt njurfunktion och minskning av dosen ska övervägas.

Patienter med nedsatt leverfunktion: Försiktighet rekommenderas hos patienter med nedsatt leverfunktion och minskning av dosen ska övervägas.

Pediatrisk population

Det finns andra läkemedelsformer/styrkor som är mer lämpliga för administrering till denna population.

- Överkänslighet mot den aktiva substansen hydroxizin, mot cetirizin, mot andra piperazinderivat, aminofyllin, etylendiamin eller mot något av hjälpämnena, som anges i avsnitt 6.1.

- Patienter med porfyri.

- Patienter med känd förvärvad eller ärftlig form av förlängning av QT-intervallet.

- Patienter med känd riskfaktor för förlängning av QT-intervallet såsom känd hjärtkärlsjukdom, uttalad störning i elektrolytbalansen (hypokalemi, hypomagnesemi), hereditet för plötslig hjärtdöd, uttalad bradykardi, samtidig användning av läkemedel kända för att förlänga QT-intervallet och/eller inducera Torsade de Pointes (se avsnitt 4.4 och 4.5).

- Graviditet och amning (se avsnitt 4.6).

Atyxine ska ges med försiktighet till patienter med ökad risk för krampanfall.

Yngre barn är mer benägna att få biverkningar relaterade till centrala nervsystemet (se avsnitt 4.8). Krampanfall har rapporterats mer frekvent för barn än för vuxna.

På grund av Atyxine potentiella antikolinergiska effekt bör försiktighet iakttas vid behandling av äldre patienter, patienter med glaukom, urinvägsobstruktion, minskad gastrointestinal rörlighet, myasthenia gravis eller demens.

Dosanpassning kan krävas om Atyxine används samtidigt med andra CNS-depressiva läkemedel eller läkemedel som har antikolinergiska egenskaper (se avsnitt 4.5).

Samtidigt intag av alkohol och Atyxine bör undvikas (se avsnitt 4.5).

Hos äldre patienter rekommenderas att påbörja behandlingen med hälften av rekommenderad dos på grund av förlängd effekt (se avsnitt 4.2).

Doseringen bör reduceras för patienter med nedsatt leverfunktion och för patienter med måttligt eller allvarligt nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.2).

Behandlingen bör avbrytas minst 5 dagar före allergitest eller bronkial metakolinprovokation för att undvika påverkan på testresultaten (se 4.5).

Vid höga doser kan muntorrhet uppträda varför patienten bör informeras om denna risk och iaktta god mun- och tandhygien.

Man bör överenskomma med patienten om behandlingens längd samt uppmärksamma patienten på de initiala vanliga biverkningarna.

En omkring 3 gånger ökad risk för cerebrovaskulära händelser har observerats i randomiserade, placebokontrollerade kliniska prövningar av vissa atypiska neuroleptika bland patienter med demens. Bakomliggande mekanistisk förklaring till denna riskökning är okänd. En ökad risk även för andra neuroleptika samt bland andra patientpopulationer kan inte uteslutas. Hydroxizin bör därför ges med försiktighet till patienter med riskfaktorer för stroke.

Kardiovaskulära effekter

Hydroxizin har förknippats med förlängning av QT-intervallet i elektrokardiogram. Efter marknadsföringen har fall av förlängning av QT-intervallet och Torsade de Pointes rapporterats hos patienter som använder hydroxizin. De flesta av dessa patienter hade andra riskfaktorer, elektrolytstörningar och samtidig annan behandling som kan ha bidragit (se avsnitt 4.8).

Hydroxizin ska användas vid lägsta effektiva dos och under kortast möjliga behandlingstid.

Behandling med hydroxizin ska avbrytas om tecken eller symtom som kan förknippas med hjärtarytmi uppträder, och patienten ska omedelbart kontakta sjukvården.

Patienter ska uppmanas att genast rapportera symtom från hjärtat.

Äldre

Hydroxizin rekommenderas inte till äldre patienter på grund av minskad eliminering av hydroxizin i denna population jämfört med vuxna och ökad risk för biverkningar (t ex antikolinergiska effekter) (se avsnitt 4.2 och 4.8).

Atyxine filmdragerade tabletter innehåller laktos (se avsnitt 6.1). Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukosgalaktosmalabsorption.

Kontraindicerade kombinationer

Samtidig behandling med hydroxizin och läkemedel som är kända för att förlänga QT-intervallet och/eller inducera Torsade de Pointes ökar risken för hjärtarytmier, t ex klass IA-antiarytmika (t ex kinidin, disopyramid), klass III-antiarytmika (t ex amiodaron, sotalol), vissa antihistaminer, vissa antipsykotika (t ex haloperidol), vissa antidepressiva (t ex citalopram, escitalopram), vissa antimalariamedel (t ex meflokin), vissa antibiotika (t ex erytromycin, levofloxacin, moxifloxacin), vissa antimykotika (t ex pentamidin), vissa gastrointestinala läkemedel (t ex prukaloprid), vissa läkemedel som används vid cancer (t ex toremifen, vandetanib) och metadon. Därför är dessa kombinationer kontraindicerade (se avsnitt 4.3).

Ej rekommenderade kombinationer

Hydroxizin antagoniserar effekten av betahistin och kolinesterashämmare. Behandlingen bör avbrytas minst 5 dagar före allergitest eller bronkial metakolinprovokation för att undvika påverkan på testresultaten.

Samtidig administrering av hydroxizin och monoaminoxidashämmare ska undvikas.

Kombinationer som kräver försiktighet

Försiktighet ska vidtas för läkemedel som inducerar bradykardi och hypokalemi.

Den potentierande effekten hos hydroxizin ska beaktas då läkemedlet används i kombination med andra läkemedel som har CNS-depressiva effekter eller antikolinergiska effekter och doseringen ska då anpassas individuellt.

Alkohol potentierar effekten av hydroxizin.

Administrering av cimetidin 600 mg två gånger dagligen har visats öka serumkoncentrationen av hydroxizin med 36% och minska maxkoncentrationen av metaboliten cetirizin med 20%.

Hydroxizin hämmar CYP2D6 (Ki: 3.9 M: 1.7 g/ml) och kan, vid högre doser, orsaka läkemedels-interaktioner med CYP2D6-substrat; betablockare (metoprolol, propafenon, timolol), antidepressiva (amitryptilin, klomipramin, desipramin, imipramin, paroxetin), antipsykotika (haloperidol, risperidon, tioridazin) samt aripiprazol, kodein, dextrometorfan, duloxetin, flekainid, mexiletin, ondansetron, tamoxifen, tramadol och venlafaxin.

Det är osannolikt att hydroxizin försämrar metabolismen för de läkemedel som utgör substrat för cytokrom P450 2C9, 2C19 och 3A4 samt UDP-glukuronyltransferaser.

Hydroxizin metaboliseras av alkoholdehydrogenas och CYP3A4/5 och en ökning av hydroxizin-koncentrationen i blodet kan förväntas när hydroxizin administreras samtidigt med läkemedel som är kända potenta hämmare av dessa enzym.

Exempel på potenta hämmare av CYP3A4/5 är telitromycin, klaritromycin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol, och vissa HIV proteashämmare inkluderande atazanavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, lopinavir/ritonavir, saquinavir/ritonavir, och tipranavir/ritonavir)och exempel på potenta hämmare av alkoholdehydrogenas är disulfiram och metronidazol. Ingen interaktion förväntas av hydroxizin på CYP3A4/5-substrat.

Samtidig medicinering med läkemedel som kan ge upphov till elektrolytstörningar, såsom tiaziddiuretika (hypokalemi), bör beaktas då detta ökar risken för maligna arrytmier (se även avsnitt 4.4).

Graviditet

Tillförlitliga data från behandling av gravida kvinnor med hydroxizin saknas. Hydroxizin passerar placentabarriären, vilket leder till högre koncentrationer hos fostret än hos modern. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Därför är hydroxizin kontraindicerat under graviditet.

Förlossning

Hos nyfödda, vilkas mödrar fick Atyxine under sen graviditet och/eller förlossning, har följande symtom observerats omedelbart eller några få timmar efter födseln: hypotoni, rörelsestörningar inklusive extrapyramidala symtom, kloniska rörelser, CNS-depression, neonatala hypoxiska tillstånd eller urinretention.

Amning

Cetirizin, den huvudsakliga metaboliten av hydroxizin, utsöndras i bröstmjölk. Även om inga formella studier har utförts angående utsöndringen av hydroxizin i bröstmjölk, så har allvarliga biverkningar visats hos nyfödda/spädbarn som ammats av hydroxizin-behandlade mödrar. Hydroxizin är därför kontraindicerat under amning. Amning ska avbrytas om hydroxizinbehandling behövs.

Atyxine kan försämra reaktions- och koncentrationsförmågan. Patienter ska uppmärksammas på detta och manas till försiktighet vid bilkörning och hantering av maskiner. Samtidigt intag av Atyxine och alkohol eller andra lugnande läkemedel ska undvikas eftersom det förstärker effekterna på reaktions- och koncentrationsförmågan.

Biverkningar har huvudsakligen samband med CNS-depressiva eller paradoxala CNS-stimulerande effekter, med antikolinergisk aktivitet eller med överkänslighetsreaktioner.

A Kliniska prövningar

Oral administrering av hydroxizin:

Tabellen nedan visar de biverkningar som rapporterats i placebokontrollerade studier med en frekvens av minst 1 % för hydroxizin. Studierna inkluderar 735 patienter som erhållit hydroxizin i doser upp till 50 mg dagligen samt 630 patienter som erhållit placebo.

Biverkning (PT)	% biverkningar för hydroxizin	% biverkningar för placebo
Sömnighet	13,74	2,70
Huvudvärk.	1,63	1,90
Trötthet	1,36	0,63
Muntorrhet	1,22	0,63

B Erfarenheter efter marknadsföring

Tabellen nedan visar, per organgrupp och per frekvens, de biverkningar som rapporterats under tiden som produkten marknadsförts.

Frekvensen har uppskattats genom att använda följande definitioner:

Mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100 till < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1000 till < 1/100); sällsynta ( 1/10000, < 1/1000), mycket sällsynta (< 1/10000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Blodet och lymfsystemet:

Ingen känd frekvens: Trombocytopeni

Immunsystemet:

Sällsynta: Överkänslighet

Mycket sällsynta: Anafylaktisk chock

Psykiska störningar:

Mindre vanliga: Agitation, förvirrning

Sällsynta: Desorientering, hallucinationer

Ingen känd frekvens: Aggression, depression, tics

Centrala och perifera nervsystemet:

Vanliga: Sedering

Mindre vanliga: Yrsel, sömnlöshet, tremor

Sällsynta: Krampanfall, dyskinesi

Ingen känd frekvens: Dystoni, parestesi

Ögon:

Sällsynta: Störningar i ackommodationsförmågan, dimsyn

Ingen känd frekvens: okulogyr kris

Hjärtat:

Sällsynta: Hjärtstillestånd, ventrikelflimmer, ventrikeltakykardi

Ingen känd frekvens: Ventrikulära arytmier (t ex Torsade de Pointes), QT-förlängning (se avsnitt 4.4).

Blodkärl:

Sällsynta: Hypotoni

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum:

Mycket sällsynta: Bronkospasmer

Magtarmkanalen:

Mindre vanliga: Illamående

Sällsynta: Förstoppning, kräkningar

Ingen känd frekvens: Diarré

Lever och gallvägar:

Sällsynta: Onormalt leverfunktionstest

Ingen känd frekvens: Hepatit

Hud och subkutan vävnad:

Sällsynta: Klåda, erytema utslag, makulopapulösa utslag, urtikaria, dermatit

Mycket sällsynta: Angioneurotiskt ödem, ökad svettning, fixt läkemedelsutslag, akut generaliserad exantematös pustulos (AGEP), erythema multiforme, Stevens-Johnsons syndrom

Njurar och urinvägar:

Sällsynta: Urinretention

Ingen känd frekvens: dysuri, enures

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället:

Mindre vanliga: Sjukdomskänsla, feber

Ingen känd frekvens: Asteni, ödem

Undersökningar:

Ingen känd frekvens: Viktökning

Behandling med neuroleptika kan ge upphov till förlängning av QT-intervallet och kardiella arrytmier. Fall av plötslig död som kan ha kardiell orsak (se avsnitt 4.4) har rapporterats vid behandling med sådana läkemedel.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket

Box 26

SE-751 03 Uppsala

Webbplats: www.lakemedelsverket.se

Toxicitet: 60–100 mg till 2-åring gav ingen till lindrig, 300 mg till 2-åring gav allvarlig intoxikation. 1–1,5 g till vuxna gav lindrig intoxikation. 1,5–2,5 g till vuxna gav måttlig intoxikation.

Symtom: Symtom som observerats efter en stor överdos har huvudsakligen samband med CNS-depression eller paradoxal CNS-stimulering. Symtomen innefattar illamående, kräkningar, takykardi, pyrexi, sömnighet, påverkad pupillreflex, tremor, förvirring eller hallucinationer. Dessa effekter kan följas av sänkt medvetandegrad, andningsdepression, kramper eller hypotoni. Fördjupad koma och kardiorespiratorisk kollaps kan inträffa.

Förlängd QT-tid och fall av allvarliga arrytmier med dödlig utgång har beskrivits vid överdosering av neuroleptika.

Behandling:Symtomatisk och understödjande behandling. Ventrikeltömning bör övervägas liksom behandling med aktivt kol. Det finns ingen specifik antidot. Luftvägar, andning och cirkulationsstatus måste noggrant övervakas med kontinuerlig EKG-upptagning och adekvat syretillförsel ska vara tillgänglig. Övervakning av hjärtverksamhet och blodtryck ska ske tills att patienten varit symtomfri i 24 timmar.

Farmakoterapeutisk grupp: Lugnande medel. ATC-kod: N05BB01

Verkningsmekanism

Hydroxizin är en snabbt verkande H₁-receptorantagonist med kraftiga klådhämmande och antiallergiska egenskaper. Effekt nås efter ca 1 timme och kvarstår minst 24 timmar. Hydroxizin har också en lugnande effekt, som beror på dess verkan på formatio reticularis. Effekten är märkbar efter ca 15 minuter och kvarstår ca 12 timmar.

Hydroxizin har också antikolinerg, spasmolytisk och adrenolytisk verkan. Atyxine har stor terapeutisk bredd och ger ej läkemedelsberoende.

Absorption

Hydroxizin absorberas snabbt från magtarmkanalen. Maximal plasmanivå (C_max) uppnås c:a två timmar efter oral administrering. Efter engångsdoser om 25 mg och 50 mg till vuxna är C_max-koncentrationen normalt 30 respektive 70 ng/ml. Efter upprepad dosering en gång dagligen ökar koncentrationen med 30%. Oral biotillgänglighet för hydroxizin jämfört med intramuskulär (im) administrering är c:a 80%.

Distribution

Hydroxizin distribueras i stor omfattning i kroppen och generellt mer koncentrerat i vävnader än i plasma. Den skenbara distributionsvolymen är 7-16 l/kg hos vuxna. Hydroxizin tas upp i huden efter oral administrering. Hudkoncentrationerna av hydroxizin är högre än serumkoncentrationerna efter både endos- och flerdosadministrering.

Hydroxizin passerar blod-hjärn- och placentabarriärerna vilket leder till högre koncentration hos fostret än hos modern.

Metabolism

Hydroxizin metaboliseras i hög grad. Bildningen av huvudmetaboliten cetirizin, en karboxylsyrametabolit (c:a 45% av oral dos), medieras av alkoholdehydrogenas. Denna metabolit har betydande perifera H₁-antagonistegenskaper. Övriga identifierade metaboliter inkluderar en N-dealkylerad och en O-dealkylerad metabolit med plasmahalveringstid på 59 timmar. Dessa metaboliseringsvägar medieras i huvudsak av CYP3A4/5.

Eliminering

Hydroxizins halveringstid är hos vuxna c:a 14 timmar (7-20 h). Halveringstiden för huvudmetaboliten cetirizin är hos vuxna ungefär 10 timmar. Plasmaclearance (CL/F) som beräknats efter en oral dos från studier är 13 ml/min/kg. Endast 0,8% av dosen utsöndras oförändrad i urin efter en oral dos. Cetirizin utsöndras huvudsakligen oförändrad i urin (25% av oral hydroxizindos).

Särskilda patientgrupper

Äldre

Hydroxizins farmakokinetik hos äldre undersöktes hos 9 äldre friska försökspersoner (69,5 ± 3,7 år) efter en oral engångsdos om 0,7 mg/kg. Hydroxizins halveringstid ökade till 29 timmar och den skenbara distributionsvolymen ökade till 22,5 l/kg. Minskning av dygnsdosen rekommenderas till äldre patienter (se avsnitt 4.2).

Nedsatt leverfunktion

Hos försökspersoner med leverdysfunktion sekundärt till primär biliär cirros var plasmaclearance (CL/F) c:a 66% av den hos normala försökspersoner. Halveringstiden ökade till 37 timmar och serumkoncentrationen av karboxylsyrametaboliten cetirizin var högre än hos unga patienter med normal leverfunktion.

Nedsatt njurfunktion

Hydroxizins farmakokinetik studerades hos 8 försökspersoner med svårt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 24 ± 7 ml/min). Exponeringen (AUC) av hydroxizin förändrades inte i någon betydande grad medan den ökade ungefär 5-faldigt för karboxylsyrametaboliten cetirizin. Denna metabolit avlägsnas inte effektivt genom dialys. För att undvika betydande ackumulering av cetirizin efter upprepad dosering av hydroxizin, bör dygnsdosen av hydroxizin reduceras till patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.2).

Barn

Hydroxizins farmakokinetik utvärderades hos 12 barn (6,1 ± 4,6 år; 22,0 ± 12,0 kg) efter en oral engångsdos om 0,7 mg/kg. Oralt plasmaclearance per kg var c:a 2,5 gånger högre än hos vuxna. Halveringstiden var kortare än hos vuxna; den var c:a 4 timmar hos 1-åringarna och 11 timmar hos 14-åringarna och ökar med ökande ålder.

Hos råtta och kanin sågs missbildningar och aborter av foster vid 50 mg/kg hydroxizin.

Hydroxizin vid en koncentration av 3 µM ökade varaktigheten av aktionspotentialen i isolerade Purkinje-fibrer från hund vilket tyder på interaktion med kaliumkanalerna som är involverade i repolariseringsfasen. Vid högre koncentrationer, 30 µM, observerades en markant minskning av varaktigheten av aktionspotentialen vilket tyder på en interaktion med kalcium- och/eller natriumströmmar. Hydroxizin orsakade hämning av kalium (I_Kr) strömmen i hERG-kanaler uttryckta i däggdjursceller, med en IC50 av 0.62 µM, en koncentration som är mellan 10 och 60-gånger högre än terapeutiska koncentrationer. De hydroxizinkoncentrationer som krävs för att ge elektrofysiologiska effekter på hjärtat är dock 10 till 100 gånger högre än de som krävs för att blockera H1 och 5-HT2–receptorer. Hos obundna, ej sövda hundar som monitorerats med telemetri, gav hydroxizin och dess enantiomerer liknande kardiovaskulära profiler om än med några mindre skillnader. I en första telemetri-studie på hund så gav hydroxizin (21 mg/kg oralt) en något ökad hjärtfrekvens och förkortade PR och QT‑intervall. Det gav ingen påverkan på QRS och QTc intervall, och därmed är dessa små förändringar sannolikt inte av klinisk relevans vid normala terapeutiska doser.

Liknande effekter på hjärtfrekvensen och PR-intervall har observerats i en andra telemetri-studie på hund, där avsaknaden av effekter av hydroxizin på QTc-intervallet bekräftades vid upp till en oral engångsdos av 36 mg/kg

Filmdragerade tabletter 25 mg:

Kärna: vattenfri laktos, mikrokristallin cellulosa, kolloidal vattenfri kiseldioxid, magnesiumstearat.

Filmdragering: hypromellos, titandioxid (färgämne E171), makrogol.

Ej relevant.

2 år

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Blisterförpackning: PVC/aluminiumfolie eller PVC/PVDC/aluminiumfolie.

Förpackningsstorlekar: 25 och 100 filmdragerade tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Inga särskilda anvisningar.

EQL Pharma AB

Stortorget 1

222 23 Lund

Sverige

50489

2014-09-18

2016-06-01