Azathioprin Orifarm 50 mg filmdragerad tablett

Azatioprin 50 mg.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1

Filmdragerad tablett

Ljusgul, filmdragerad, rund, bikonvex tablett med inskriptionen ”A50”, en brytskåra på ena sidan och utan märkning på andra sidan.

Skåran är inte avsedd för delning av tabletten.

Azatioprin är indicerat i kombination med andra immunsuppressiva medel för att förebygga transplantatavstötning hos patienter som tar emot allogent njur-, lever-, hjärt-, lung- eller pankreastransplantat.Azatioprin är vanligen indicerad vid immunsuppressiva behandlingsregimer som ett komplement till behandlingens huvudsakliga immunsuppressiva medel.

Azatioprin är indicerat vid allvarliga fall av systemisk lupus erythematosus (SLE) för patienter som inte tål steroider eller som behöver steroider men får otillräckligt behandlingssvar trots behandling med höga doser steroider.

Dosering

Transplantation

Beroende på den valda immunsuppressiva behandlingsregimen ges vanligtvis en laddningsdos på upp till 5 mg per kilo kroppsvikt per dag oralt.Underhållsdosen kan variera från 1 till 4 mg per kilo kroppsvikt per dag och ska justeras beroende på kliniskt behandlingssvar och hematologisk tolerans.För att optimera det transplanterade organets överlevnad och funktion ges azatioprin ofta i kombination med kortikosteroider.När azatioprinbehandling sätts ut efter flera års behandling finns stor risk för avstötningsreaktion.

Systemisk lupus erythematosus

Startdosen är vanligtvis 1–3 mg per kilo kroppsvikt per dag och ska justeras beroende på kliniskt behandlingssvar (som ibland ses först efter veckor eller månader) och hematologisk tolerans.Underhållsdosen är vanligtvis 2 till 2,5 mg per kilo kroppsvikt per dag och ska justeras beroende på kliniskt behandlingssvar och hematologisk tolerans.Kliniskt behandlingssvar förväntas inom några dagar eller veckor efter behandlingsstart med azatioprin.Om klinisk effekt inte har uppnåtts inom tre månader bör man överväga att avbryta behandlingen.Det går även att fortsätta med behandlingen som långtidsbehandling om läkemedlet tolereras.Eftersom behandlingseffekten kan vara fördröjd är det viktigt att omedelbart justera behandlingsdosen vid snabbt leukocytfall eller andra tecken på benmärgshämning.

Patienter med nedsatt njurfunktion och/eller leverfunktion:

För patienter med nedsatt njurfunktion och/eller lätt till måttligt nedsatt leverfunktion ska doser i den nedre delen av normalintervallet användas.Azatioprin är kontraindicerat för patienter med svårt nedsatt leverfunktion.(Se avsnitt 4.3)

Pediatrisk populationDet finns inte tillräckliga data för att rekommendera användning av azatioprin för behandling av systemisk lupus erytematosus (hos barn och ungdomar under 18 år).

För den andra indikationen gäller samma dosrekommendationer för barn och ungdomar som angivits för vuxna.

Äldre:

Det finns ingen specifik information om hur äldre patienter tolererar azatioprin.Doser i den nedre delen av normalintervallet rekommenderas (se avsnitt 4.4 angående kontroll av blodstatus).

Om allopurinol, oxipurinol eller tiopurinol ges samtidigt som azatioprin ska azatioprindosen minskas till en fjärdedel av den ursprungliga dosen (se avsnitt 4.4 och 4.5).

Det kan ta flera veckor eller månader innan den terapeutiska effekten visar sig.

Läkemedlet kan ges som långtidsbehandling förutsatt att patienten tolererar preparatet.

Utsättning av behandlingen med azatioprin ska alltid ske gradvis och under noggrann övervakning.

Azatioprinbehandling ska inledas eller övervakas av en läkare med stor erfarenhet av immunsuppressiv behandling.Azatioprin ska endast förskrivas om tillräcklig uppföljning avseende toxiska effekter kan säkerställas under hela behandlingstiden.

Administreringssätt

Azathioprin Orifarm filmdragerade tabletter är avsedda för oral administrering. Tabletten ska tas tillsammans med minst ett glas vätska (200 ml). Azathioprin Orifarm filmdragerade tabletter ska tas i samband med måltid.

Undvik att dela de filmdragerade tabletterna. Brytskåran är inte till för att dela tabletten i lika stora doser.

• Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

• Allvarliga infektioner

• Allvarligt nedsatt lever- eller benmärgsfunktion

• Pankreatit

• Alla levande vaccin, i synnerhet vaccin mot BCG, smittkoppor eller gula febern.

• Graviditet om inte nyttan av behandlingen överväger risken (se avsnitt 4.6).

• Amning (se avsnitt 4.6)

Det föreligger risker med användning av azatioprin filmdragerade tabletter. De ska därför inte förskrivas såvida inte patienten kan övervakas noggrant med avseende på toxiska effekter under hela behandlingsperioden.Under de första åtta veckorna av behandlingen ska fullständig blodstatus, inklusive trombocyter kontrolleras minst en gång i veckan.Blodstatus ska kontrolleras oftare i följande fall:

• om höga doser används

• för äldre patienter

• vid nedsatt njurfunktion

• vid lätt till måttligt nedsatt leverfunktion (se även avsnitt 4.2 och 5.2)

• vid lätt till måttligt nedsatt benmärgsfunktion (se även avsnitt 4.2)

• för patienter med hypersplenism

Efter 8 veckor kan blodstatus kontrolleras mer sällan.Det rekommenderas att fullständig blodstatus kontrolleras varje månad eller minst var tredje månad.

Patienter ska uppmanas att omedelbart informera läkare om de drabbas av sårbildningar i halsen, feber, infektioner, blåmärken, blödningar eller andra tecken på benmärgshämning.

Leverfunktion ska kontrolleras regelbundet, i synnerhet för patienter med nedsatt leverfunktion.

Noggrann övervakning av blodvärdena krävs om azatioprin ges tillsammans med:

Ungefär 10 % av patienterna har brist på enzymet tiopurinmetyltransferas (TPMT) på grund av genetisk polymorfism.Därför kanske de inte kan metabolisera azatioprin fullständigt.Till följd av detta kan de utsättas för ökad myelotoxisk effekt.Särskild försiktighet ska iakttas när läkemedel som hämmar TPMT-enzymet, till exempel aminosalicylsyraderivat, inklusive sulfasalazin, används samtidigt.För att utreda en eventuell tiopurintransferasbrist är det önskvärt att patientens fenotyp eller genotyp bestäms före användning av detta läkemedel.

Begränsade data indikerar att azatioprin inte är effektivt hos patienter med ärftlig brist på hypoxantin-guanin-fosforibosyltransferas (Lesch-Nyhans syndrom).Azatioprin bör därför inte ges till dessa patienter.

Om allopurinol, oxipurinol och/eller tiopurinol ges samtidigt som azatioprin ska azatioprindosen minskas till en fjärdedel av den ursprungliga dosen (se avsnitt 4.2 och 4.5).

Särskild försiktighet ska iakttas när azatioprin ges samtidigt som medel som har neuromuskulär verkan, till exempel tubokurarin eller succinylkolin (se avsnitt 4.5).Azatioprin kan även förstärka den neuromuskulära blockad som framkallas av depolariserande medel, till exempel succinylkolin (se avsnitt 4.5).Patienter bör rådas att informera anestesiologen om sin behandling med azatioprin före eventuell operation.

Koagulationen ska övervakas noggrant då antikoagulantia av kumarintyp ges samtidigt som azatioprin (se avsnitt 4.5).

Utsättning av azatioprin kan leda till en allvarlig försämring av tillståndet, t.ex. systemisk lupus erytematosus med nefrit.

Utsättning av behandlingen med azatioprin ska alltid ske gradvis och under noggrann övervakning.

Om inaktiverade vacciner eller toxoidvacciner ges samtidigt som azatioprin, ska immunsvaret alltid kontrolleras med hjälp av antikroppstitrar.

Ökat antal hudtumörer har förekommit hos patienter under azatioprinbehandling.Tumörerna har huvudsakligen uppträtt på solexponerad hud. Patienterna bör uppmanas undvika exponering för sol eller UV-strålar, och huden bör undersökas regelbundet (se även avsnitt 4.8).

Särskild försiktighet bör iakttas för patienter med obehandlade akuta infektioner (se även avsnitt 4.3).

För patienter med samtidig cytostatikabehandling får azatioprin endast ges under övervakning.

Allopurinol, oxipurinol och tiopurinol har en hämmande effekt på azatioprins metabolism genom blockering av enzymet xantinoxidas.Om allopurinol, oxipurinol och/eller tiopurinol ges samtidigt som azatioprin ska azatioprindosen minskas till en fjärdedel av den ursprungliga dosen (se avsnitt 4.2 och 4.4).

Det finns kliniska bevis för att azatioprin motverkar effekten av icke-depolariserande muskelavslappnande medel såsom kurare, d-tubokurarin och pankuron.Experimentella data bekräftar att azatioprin upphäver den neuromuskulära blockad som erhålls med d-tubokurarin, och visar att azatioprin förstärker den neuromuskulära blockad som erhålls med succinylkolin (se avsnitt 4.4).

Om azatioprin ges samtidigt med andra immunsuppressiva medel, till exempel ciklosporin eller takrolimus, ska den ökade risken för kraftig immunsuppression beaktas.

Om azatioprin ges samtidigt som aminosalicylsyraderivat, till exempel olsalazin, mesalazin och sulfasalazin, finns det risk för ökad myelosuppressiv effekt på grund av hämmad levermetabolism av azatioprin.

Hämning av den antikoagulerande effekten av warfarin och fenprokumon har rapporterats vid samtidig användning av azatioprin (se avsnitt 4.4).

Samtidig användning av azatioprin och ACE-hämmare, trimetoprim/sulfametoxazol, cimetidin eller indometacin ökar risken för myelosuppression (se avsnitt 4.4).

Samtidig behandling med azatioprin och medel med myelosuppressiva/cytotoxiska egenskaper kan förstärka de myelotoxiska effekterna.Detta gäller även myelosuppressiva behandlingar som slutförts strax före behandlingsstarten med azatioprin (se avsnitt 4.4).

Furosemid har visats minska azatioprins levermetabolism i human levervävnad in vitro.Den kliniska betydelsen av detta är inte känd.

Azatioprins immunsuppressiva aktivitet kan leda till ett atypiskt och möjligen skadligt svar på levande vacciner. På teoretiska grunder är därför administreringen av levande vacciner till patienter som behandlas med azatioprin kontraindicerat (se avsnitt 4.3).

Ett försämrat svar på inaktiverade vacciner är troligt och har observerats för hepatit B-vaccin hos patienter som behandlas med en kombination av azatioprin och kortikosteroider.

En mindre klinisk studie har indikerat att normala terapeutiska doser av azatioprin inte har någon negativ inverkan på svaret på polyvalent pneumokockvaccin, värderat på basis av den genomsnittliga koncentrationen av specifika antikapsulära antikroppar (se avsnitt 4.4).

En mindre studie på patienter med Crohns sjukdom, som behandlades med azatioprin, visade att infusion av infliximab reversibelt ökade koncentrationen av 6-tioguanin i de röda blodkropparna med faktor 1,5 en till tre veckor efter administrering.Detta kan vara den bakomliggande orsaken till minskade leukocytnivåer.

Graviditet

Azatioprin ska inte användas under graviditet utan noggrann bedömning av risker och fördelar.Låga koncentrationer av azatioprin och dess metaboliter har detekterats i fosterblod och fostervatten efter administrering till modern.Leukopeni och/eller trombocytopeni har rapporterats hos ett antal nyfödda vars mödrar fick azatioprin under graviditeten.Extra noggrann hematologisk övervakning under graviditet rekommenderas.Preventivmedel bör användas av både manliga och kvinnliga patienter i reproduktiv ålder under behandlingen och minst tre månader efter avslutad behandling med azatioprin.

Detta gäller även patienter med nedsatt fertilitet på grund av kronisk uremi, eftersom fertiliteten vanligtvis återgår till det normala efter transplantationen.Azatioprin har rapporterats försämra effektiviteten av intrauterina preventivmedel.

Efter in utero-exponering för azatioprin i kombination med prednison, har en tillfällig minskning av immunfunktion observerats.Intrauterin tillväxthämning och för tidig födsel har rapporterats då azatioprin har givits tillsammans med prednisolon.Långsiktiga konsekvenser av dessa egenskaper hos azatioprin är inte kända, men många barn som exponerats för substansen in utero har nu uppnått 10 års ålder utan några rapporterade problem.

Amning

Merkaptopurin har identifierats i kolostrum och bröstmjölk hos kvinnor som får azatioprinbehandling. Azathioprin är kontraindicerat under amning (se avsnitt 4.3).

Inga studier har utförts av hur behandling med azatioprin påverkar körförmåga och användning av maskiner.

Upp till 50 % av patienterna kan förväntas få biverkningar.

Typ, frekvens och svårighetsgrad av biverkningar kan bero på azatioprindosen och behandlingstiden samt patientens underliggande sjukdom eller annan samtidig behandling.

Den främsta biverkningen av azatioprin är en dosrelaterad, vanligtvis reversibel benmärgshämning, som yttrar sig som leukopeni, trombocytopeni och anemi.Leukopeni kan förekomma hos fler än 50 % av alla patienter som behandlas med konventionella doser av azatioprin.Andra tecken på benmärgshämning såsom trombocytopeni, anemi, makrocytos eller megaloblastiska förändringar i benmärgen förekommer mer sällan.

Typ och frekvens av azatioprins biverkningar sammanfattas i tabellen nedan.

	Mycket vanliga (≥1/10)	Vanliga (≥1/100, <1/10)	Mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100)	Sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000)	Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)
Infektioner och infestationer	Infektioner förekommer hos 20 % av patienter med njurtransplantat (renal homograft, RH).	Infektionskänsligheten är ökad hos patienter med inflammatorisk tarmsjukdom.	Infektioner förekommer hos <1 % av patienter med reumatoid artrit (RA).
Benigna, maligna och oklassificerade neoplasmer (inkl. cystor och polyper)		I fallande frekvens: skivepitelcarcinom i huden, non-Hodgkins-lymfom, cervixcancer, Kaposis sarkom, vulvacancer. Förekommer hos upp till 2,8 % av patienter med njurtransplantat	Lymfproliferativ sjukdom efter transplantation.		Akut myeloisk leukemi och myelodys-plastiska syndrom.
Blodet och lymfsystemet	Leukopeni – hos >50 % av patienter med njurtransplantat (signifikant hos 16 %), – hos 28 % av patienter med reumatoid artrit, – hos 15 % av patienter med Crohns sjukdom.	Trombocytopeni, anemi. Signifikant leukopeni hos 5,3 % av patienter med reumatoid artrit.		Granulocytopeni, pancytopeni och aplastisk anemi, megaloblastisk anemi, erytroid hypoplasi.
Immunsystemet			Överkänslighetsreaktioner inklusive generell sjukdomskänsla, hypotension, yrsel, leukocytos, exantem, kraftigt illamående och kräkningar, diarré, feber, stelhet, frossbrytningar, utslag, myalgi, artralgi, vaskulit, nedsatt njurfunktion och förhöjda leverenzymvärden.		Överkänslighetsreaktioner som lett till dödsfall.
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum				Interstitiell pneumonit (reversibel).

	Mycket vanliga (≥1/10)	Vanliga (≥1/100, <1/10)	Mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100)	Sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000)	Mycket sällsynta (<1/10 000), inklusive enstaka fall
Magtarmkanalen	Illamående och aptitlöshet samt tillfälliga kräkningar (hos 12 % av patienter med reumatiod artrit).	Pankreatit (0,2–8 % oftast hos organmottagare och patienter med Crohns sjukdom.)	Steatorré. Diarré.	Gastroduodenalsår, tarmblödningar, tarmnekros eller tarmperforation. Kolit, divertikulit. Dessa komplikationer ses endast efter transplantation. Etiologin är inte klarlagd. Samtidig behandling med stereoider kan dock ha betydelse.
Lever och gallvägar:		Nedsatt leverfunktion Diverse patologier inklusive kolestas, destruktiv kolangit, pelios, hepatit, fibros i Disses rum och nodulär regenerativ hyperplasi förekommer hos 3–10 % av patienter med njurtransplantat.	Hepatotoxicitet förekommer hos < 1 % av patienter med reumatoid artrit.	Livshotande veno-ocklusiv sjukdom.
Hud och subkutan vävnad			Alopeci

Immunsystemet

Vid överkänslighetsreaktioner har omedelbar utsättning av azatioprin och, om nödvändigt, insättning av symtomatisk och understödjande behandling lett till återhämtning i de flesta fall.Efter en överkänslighetsreaktion mot produkten ska azatioprin inte administreras igen.

Infektioner och infestationer

Patienter som tar azatioprin ensamt eller i kombination med andra immunsuppressiva medel, särskilt kortikosteroider, har påvisats ha ökad mottaglighet för virus-, svamp- och bakterieinfektioner.

Blodet och lymfsystemet

Patienter med TPMT-brist, nedsatt lever- och njurfunktion är predisponerade för benmärgstoxicitet vid behandling med azatioprin.

Även om biverkningar på hematopoesen vanligen uppkommer i början av azatioprinbehandlingen, har även senare uppkomst rapporterats.Därför rekommenderas noggrann kontroll av blodstatus också hos patienter under stabil långtidsbehandling (se avsnitt 4.4).

Magtarmkanalen

Störningar i mag-tarmkanalen kan minskas genom att administreringen av azatioprin sker i uppdelade doser och/eller i samband med måltider.

Man bör ha i åtanke att försämring av diarré hos patienter med inflammatorisk tarmsjukdom kan vara relaterad till azatioprinbehandlingen.

Lever och gallvägar:

En sällsynt, men livshotande veno-ocklusiv leversjukdom har beskrivits vid kronisk administrering av azatioprin, huvudsakligen hos transplanterade patienter.Utsättning av azatioprinbehandlingen har hos vissa patienter resulterat i tillfällig eller permanent förbättring av leverhistologi och symtom.

Kolestas och försämring av leverfunktion kan vara symtom på en överkänslighetsreaktion (se Överkänslighetsreaktioner). Normalt är dessa reversibla vid utsättning av azatioprinbehandlingen.

Benigna och maligna neoplasier

Det finns en ökad risk för utveckling av tumörer både vid användning efter transplantation och för andra indikationer.De högsta doserna används dock vanligtvis i samband med transplantationer.Därför är risken för utveckling av tumörer större vid användning i samband med en transplantation än vid användning för andra indikationer.Tumörtyperna är dock inte olika vid olika indikationer.Tumörerna uppstår vanligtvis vid immunsuppression (framkallad av onkovirus eller naturlig bestrålning).

Hud och subkutan vävnad

Håravfall har beskrivits ett antal gånger hos patienter som fått azatioprin ensamt eller i kombination med andra immunsuppressiva medel.I många fall försvann detta symtom spontant trots fortsatt behandling.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

Den mest sannolika effekten vid överdosering är benmärgshämning, vanligen med maximal effekt 9–19 dagar efter administreringstillfället.De huvudsakliga tecknen på benmärgshämning är sår i halsen, feber och infektioner.Blåmärken, blödningar och utmattning kan också uppträda.Det är mindre sannolikt att en enstaka stor dos av azatioprin har en toxisk effekt än en kronisk, mindre överdosering (t.ex. enligt ordination).Även om förbättringen kan vara fördröjd sker den oftast från den tolfte dagen efter överdosering, förutsatt att patienten inte har tagit någon hög dos under tiden.

Det finns ingen specifik antidot för azatioprin.Vid överdosering ska i synnerhet blodstatus och leverfunktion övervakas.Azatioprin kan dialyseras ut och dialys kan användas i svåra fall.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1. Farmakodynamiska egenskaper

ATC-kod:Övriga immunsuppressiva medel, L04A X01

Azatioprin används som en immunsuppressiv antimetabolit antingen ensamt eller som regel i kombination med andra medel (vanligtvis kortikosteroider) som påverkar immunsvaret.

Azatioprin är ett imidazolderivat av 6-merkaptopurin (6-MP).Det bryts snabbt ner in vivo till 6-MP och 1-metyl-4-nitro-5-tioimidazol.

6-MP passerar cellmembran och konverteras intracellulärt till ett antal purintioanaloger, inklusive den mest aktiva nukleotiden, tioinosinsyra.Betydelsen av metylnitroimidazoldelen är inte klarlagd,men i flera olika system verkar den modifiera aktiviteten hos azatioprin jämfört med aktiviteten hos 6-MP.

Azatioprin har effekt både på immunologisk reaktion och tumörväxt.Det har huvudsakligen använts som immunsuppressivt medel.Den exakta verkningsmekanismen för denna effekt är okänd.Följande mekanismer har dock föreslagits:

Skada på deoxiribonukleinsyra (DNA) genom inkorporering av purintioanaloger.

5.2. Farmakokinetiska egenskaper

Azatioprin absorberas väl efter oral administrering.Maximala plasmakoncentrationer uppnås 1–2 timmar efter intagen dos.Azatioprin distribueras snabbt i kroppen.Plasmahalveringstiden är 1–2 timmar.Endast 30 % av läkemedlet binds till plasmaproteiner.12,5 % passerar över till cerebrospinalvätskan.

Azatioprin metaboliseras i stor omfattning till 6-tioinosinsyra och metylmerkaptopurinribonukleotid, som delvis ansvarar för läkemedlets effekt.

Effekten in vivo kompliceras av effekten av metylnitromidazol, vilken också påvisats.

Upp till 50 % av dosen utsöndras i urin under de första 24 timmarna efter administrering varav cirka 10 % som oförändrad substans.Endast 12,6 % av dosen utsöndras via faeces under 48 timmar.Enterohepatisk cirkulation har inte påvisats.

Det kan vara nödvändigt att ge lägre doser till patienter med nedsatt njurfunktion, troligtvis pga minskad eliminering av azatioprins aktiva metaboliter.

Azatioprins metabolism är förändrad även hos patienter med nedsatt leverfunktion.Omvandlingen till aktiv form är reducerad och speciellt nedbrytningen till eliminerbara metaboliter är minskad (se avsnitt 4.2 och 4.4).

Merkaptopurin, en metabolit till azatioprin, har identifierats i kolostrum och bröstmjölk hos kvinnor som får azatioprinbehandling.

5.3. Prekliniska säkerhetsuppgifter

Toxikologiska djurstudier har visat att det hematopoetiska systemet påverkas mest, med hämning framför allt av granulopoes. Megakaryocyter och därmed trombocytbildning påverkas i något mindre utsträckning.

Hos hundar orsakade en azatioprindos på 10 mg/kg kroppsvikt under 10 dagar död på grund av av agranulocytos.Relaterad till effekten på hematopoesen är effekten på lymfsystemet med atrofi av lymfvävnaden, som observerats hos rhesusapor vid doseringen 1 mg/kg kroppsvikt per dag.

I likhet med 6-merkaptopurin kan azatioprin skada levern.Reversibel levertoxicitet sågs hos hundar.Hundar är mycket känsliga för denna reaktion, levertoxicitet ses vid en dos på endast 5 mg/kg kroppsvikt per dag.

Teratogenicitet har påvisats hos ett antal djurarter med en varierande grad av känslighet.

Hos kaniner orsakade en daglig dos på 5–15 mg/kg kroppsvikt under dag 6–14 i dräktighetsperioden skeletala abnormaliteter; hos möss och råtta var doser på 1–2 mg/kg kroppsvikt dagligen under dag 3–12 dödliga för fostren.

En dos på 50 mikrogram/ml azatioprin orsakade cytogenetiska skador i humana lymfocyter in vitro, och cytogenetiska förändringar sågs i lymfocyter hos kaniner, som fått 5–20 mg/kg kroppsvikt azatioprin dagligen. Azatioprin var även mutagent i Ames test.Karcinogenicitetsstudier i Wellcomes forskningslaboratorier utfördes på 100 han- och 100 honmöss (samtliga CDI-möss), som gavs 0; 0,3 och 10 mg/kg kroppsvikt azatioprin dagligen under 18 månader.Möss som gavs den högre dosen fick inte azatioprin under vecka 21–38.En dosrelaterad ökning av antal lymfosarkom sågs hos både hanar och honor.En liknande studie hos råttor orsakade karcinom hos behandlade djur, men incidensen var inte dosrelaterad.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

Mikrokristallin cellulosa.

Mannitol.

Majsstärkelse.

Povidon.

Kroskarmellosnatrium.

Natriumstearylfumarat.

Opadry Clear OY-7240: Hypromellos

Makrogol 4000

Ej relevant

3 år

Förvaras i originalförpackningen.Ljuskänsligt.

PVC/PVDC/aluminiumblisterförpackningar.

Förpackningsstorlekar:14, 20, 28, 30, 50, 56, 98,100 tabletter i blisterförpackning.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Såväl överblivet läkemedel som kontaminerad utrustning ska temporärt förvaras i tydligt märkta behållare och därefter kasseras på säkert sätt.Förbränning vid hög temperatur rekommenderas.

Orifarm Generics A/S

Energivej 15

DK-5260 Odense S

Danmark

22455

16.12.2005 / 15.12.2008

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN
2016-02-29