Azathioprine Medac
PRODUKTRESUMÉ
1. LÄKEMEDLETS NAMN
Azathioprine medac 50 mg filmdragerade tabletter
2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
En filmdragerad tablett innehåller 50 mg azatioprin.
Hjälpämne med känd effekt: laktos (68,72–70,50 mg)
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
3. LÄKEMEDELSFORM
Filmdragerad tablett.
Ljusgula, filmdragerade, runda, bikonvexa tabletter med ”AZ50” präglat på ena sidan och en brytskårapå andra sidan.
Tabletten kan delas i två lika stora doser.
Tjocklek: (3,0–3,6 mm)
Diameter: 8,0 mm
4. KLINISKA UPPGIFTER
4.1 Terapeutiska indikationer
Azatioprin är indicerat vid immunsuppressiva behandlingsregimer som ett komplement till behandlingens huvudsakliga immunsuppressiva medel (basal immunsuppression)
Azatioprin är indicerat i kombination med andra immunsuppressiva medel för att förebygga transplantatavstötning hos patienter som genomgår allogen njur-, lever-, hjärt-, lung- eller pankreastransplantation.
Azatioprin används som en immunsuppressiv antimetabolit antingen som monoterapi eller, oftast, i kombination med andra immunmodulerande läkemedel (vanligtvis kortikosteroider) och förfaranden. Terapeutisk effekt kan ses först efter veckor eller månader och kan minska behovet av steroider, och därmed minska den toxicitet som åtföljer hög dosering och långvarig användning av kortikosteroider.
Azatioprin är indicerat antingen som monoterapi eller i kombination med kortikosteroider och/eller andra läkemedel och behandlingar i svåra fall av följande sjukdomar, hos patienter med intolerans mot steroider eller som är beroende av steroider men där det terapeutiska svaret är otillräckligt trots höga steroiddoser:
• svår aktiv reumatoid artrit som inte kan kontrolleras med mindre toxiska läkemedel (sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel, DMARD)
• svåra till måttligt svåra inflammatoriska tarmsjukdomar (Crohns sjukdom eller ulcerös kolit)
• systemisk lupus erythematosus
• dermatomyosit och polymyosit
• autoimmun kronisk aktiv hepatit
• polyarteritis nodosa
• autoimmun hemolytisk anemi
• kronisk refraktär idiopatisk trombocytopen purpura.
4.2 Dosering och administreringssätt
Det kan ta flera veckors eller månaders behandling innan den terapeutiska effekten av azatioprin ses.
Dosering
För oralt bruk.
Tabletten ska tas med minst ett glas vätska (200 ml).
Tabletterna ska tas i samband med måltid för att minska risken för illamående.
Transplantation
Beroende på vald immunsuppressiv behandlingsregim kan en dos på upp till 5 mg/kg kroppsvikt/dag ges på första behandlingsdagen. Underhållsdosen kan variera från 1–4 mg/kg kroppsvikt per dag och måste justeras efter kliniskt behov och hematologisk tolerans.
Tillgängliga data tyder på att behandling med azatioprin ska vara kronisk, även om endast låga doser krävs, på grund av risken för transplantatavstötning.
Övriga sjukdomar
I allmänhet är startdosen 1–3 mg/kg kroppsvikt/dag och måste justeras i enlighet med kliniskt svar (vilket kan visa sig efter veckor eller månader) och hematologisk tolerans.
Om terapisvar uppnås bör man överväga att reducera underhållsdosen till den lägsta nivå som behövs för att upprätthålla effekten. Om ingen förbättring av patientens tillstånd sker inom tre till sex månader efter behandlingsstart, bör man överväga utsättande av läkemedlet.
Underhållsdosen kan variera från mindre än 1 mg/kg kroppsvikt/dag till 3 mg/kg kroppsvikt/dag, beroende på sjukdom och den enskilda patientens svar, inklusive hematologisk tolerans.
För behandling av kronisk aktiv hepatit är den normala dosen 1,0–1,5 mg/kg kroppsvikt/dag.
Patienter med nedsatt njur- och/eller leverfunktion
Patienter med njur- och/eller leverinsufficiens bör få doser vid den nedre gränsen av det normala intervallet. Azatioprin är kontraindicerat vid svårt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.3).
Pediatrisk population
Det finns inte tillräckliga data för att rekommendera användning av azatioprin i den pediatriska populationen för indikationerna juvenil kronisk artrit, systemisk lupus erythematosus, dermatomyosit eller polyarteritis nodosa.
För övriga indikationer gäller samma dosrekommendationer för barn och ungdomar som för vuxna.
Äldre patienter
Det finns ingen särskild information om hur äldre patienter tolererar azatioprin. Doser vid den nedre gränsen av det normala intervallet rekommenderas (för kontroll av blodvärde se avsnitt 4.4).
Vid samtidig behandling med allopurinol, oxipurinol eller tiopurinol måste dosen för azatioprin minskas till en fjärdedel av den ursprungliga dosen (se avsnitt 4.4 och 4.5).
Det kan ta veckor eller månader innan någon terapeutisk effekt kan ses.
Läkemedlet kan ges under lång tid om patienten tolererar det.
Utsättande av azatioprin ska alltid ske gradvis under noggrann övervakning.
Om tabletter med styrkan 50 mg behöver halveras, bör kontaminering av huden samt inhalering av partiklar från tabletterna undvikas (se avsnitt 4.4 och 6.6).
För lämplig långtidsdosering bör, vid behov, andra läkemedel innehållande 25 mg användas.
Kontraindikationer
• Överkänslighet mot den aktiva substansen, 6-merkaptopurin (metabolit av azatioprin) eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
• Svåra infektioner
• Svårt nedsatt lever- eller benmärgsfunktion
• Pankreatit
• Alla levande vaccin, särskilt BCG, smittkoppor, gula febern
• Graviditet, såvida inte nyttan överväger riskerna (se avsnitt 4.6).
• Amning (se avsnitt 4.6).
4.4 Varningar och försiktighet
Det finns potentiella risker med användning av Azathioprine medac 50 mg filmdragerade tabletter. De bör därför inte förskrivas såvida inte patienten kan kontrolleras för toxiska effekter på ett adekvat sätt under hela behandlingstiden.
Övervakning:
Under de första åtta veckorna av behandlingen måste fullständigt blodstatus, inklusive trombocytantal, tas minst en gång per vecka. Det bör kontrolleras oftare:
• vid höga doser
• hos äldre patienter
• vid nedsatt njurfunktion
• vid lindrigt till måttligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2 och 5.2)
• vid lindrigt till måttligt nedsatt benmärgsfunktion (se även avsnitt 4.2)
• hos patienter med hypersplenism
• om patienten samtidigt behandlas med ACE-hämmare, trimetoprim/sulfametoxazol (cotrimoxazol), cimetidin eller indometacin (se även avsnitt 4.5).
Frekvensen för kontroller av blodvärdet kan minskas efter 8 veckor. Det rekommenderas att fullständig blodstatus upprepas varje månad eller i intervall om högst 3 månader.
Patienten måste rådas att omedelbart informera sin läkare vid sår i halsen, feber, infektioner, blåmärken, blödning eller andra tecken på myelosuppression.
• I synnerhet hos patienter med leverdysfunktion bör leverfunktionen kontrolleras regelbundet.
• Det finns människor med en ärftlig brist på enzymet tiopurinmetyltransferas (TPMT) som kan vara särskilt känsliga för den myelosuppressiva effekten av azatioprin och benägna att utveckla snabb benmärgsdepression efter påbörjad behandling med azatioprin. Detta besvär kan försämras vid samtidig administrering av läkemedel som hämmar TPMT, t.ex. olsalazin, mesalazin eller sulfasalazin. Det har även rapporterats att minskad TPMT-aktivitet ökar risken för sekundära leukemier och myelodysplasi hos patienter som behandlas med 6-merkaptopurin (den aktiva metaboliten av azatioprin) i kombination med andra cytostatika (se avsnitt 4.8).
• Koagulationen bör kontrolleras noggrant när antikoagulantia av kumarintyp ges samtidigt med azatioprin (se avsnitt 4.5).
• Utsättande av azatioprin kan leda till svår försämring av sjukdomen, t.ex. vid systemisk lupus erythematosus med nefrit, dermatomyosit och polymyosit, Chrons sjukdom, ulcerös kolit, polyarteritis nodosa, kronisk refraktär idiopatisk trombocytopen purpura, autoimmun hemolytisk anemi, svår aktiv reumatoid artrit eller autoimmun hepatit.
• Utsättande av azatioprin ska alltid ske gradvis under noggrann övervakning.
• Om avdödade eller toxoidvacciner används tillsammans med azatioprin bör immunsvaret alltid kontrolleras med titerbestämning.
• Särskild försiktighet bör iakttas hos patienter med obehandlade akuta infektioner (se även avsnitt 4.3).
• Patienter som samtidigt behandlas med cytostatika får endast behandlas med azatioprin under övervakning.
Infektioner
Patienter som behandlas med azatioprin, som monoterapi eller i kombination med andra immunsuppressiva medel, särskilt kortikosteroider, har visat ökad känslighet för virus-, svamp- och bakterieinfektioner, inklusive allvarliga eller atypiska infektioner med varicella zoster virus (VZV) och andra smittämnen. I sådana fall bör dosen av azatioprin minskas eller behandlingen avbrytas och effektiv behandling av infektionen påbörjas omedelbart.
Infektion med varicella zoster-virus(se även avsnitt 4.8)
Infektion med varicella zoster-virus (VZV; vattkoppor och herpes zoster) kan bli allvarlig under administrering av immunsuppressiva medel. Försiktighet bör iakttas, särskilt vad gäller följande:
Innan administrering av immunsuppressiva medel inleds ska förskrivande läkare kontrollera om patienten har VZV i anamnesen. Serologiska tester kan vara användbara för att fastställa tidigare exponering. Patienter utan exponering i anamnesen ska undvika kontakt med personer som har vattkoppor eller herpes zoster.
Om patienten exponeras för VZV måste särskild försiktighet iakttas för att undvika att patienten utvecklar vattkoppor eller herpes zoster, och passiv immunisering med varicella‑zosterimmunglobulin (VZIG) kan övervägas.
Om patienten blir infekterad med VZV bör lämpliga åtgärder sättas in, vilka kan inbegripa antivirusbehandling och stödjande vård.
Progressiv multifokal leukoencefalopati (PML)
PML, en opportunistisk infektion som orsakas av JC-virus, har rapporterats hos patienter som får azatioprin tillsammans med andra immunsuppressiva medel. Immunsuppressiv behandling bör avbrytas vid första tecken eller symptom på PML ocn lämplig utvärdering göras för att ställa en diagnos (se avsnitt 4.8).
Lesch‑Nyhans syndrom
Begränsade data tyder på att azatioprin inte är effektivt hos patienter med medfödd brist på hypoxantin-guanin-fosforibosyltransferas (Lesch‑Nyhans syndrom). Azatioprin ska därför inte användas hos dessa patienter.
Mutagenicitet
Kromosomavvikelser har påvisats hos både manliga och kvinnliga patienter som behandlats med azatioprin. Det är svårt att bedöma vilken roll azatioprinhar i utvecklingen av dessa avvikelser.
Karcinogenicitet (se även avsnitt 4.8)
Patienter som genomgår immunsuppressiv behandling, inräknat azatioprin, löper högre risk för att utveckla lymfoproliferativa störningar och andra maligniteter, särskilt hudcancer (melanom och icke‑melanom), sarkom (Kaposis och icke‑Kaposis) och uterin livmodershalscancer in situ. Den högre risken verkar vara relaterad till immunsuppressionens grad och duration. Det har rapporterats att avbrott av immunsuppressionen kan ge partiell regression av den lymfoproliferativa störningen.
En behandlingskur med flera immunsuppressiva medel (inräknat tiopuriner) bör därför användas med försiktighet eftersom den kan leda till lymfoproliferativa störningar, där dödsfall i vissa fall har rapporterats. En kombination av flera och samtidigt administrerade immunsuppressiva läkemedel ökar risken för Epstein-Barr virus (EBV)‑associerade lymfoproliferativa störningar.
Immunsuppression
Immunsuppression är den avsedda behandlingseffekten av azatioprin. Under behandling med azatioprin uppstår lymfocytopeni, vilket är den önskvärda behandlingseffekten. I kombination med andra immunsuppressiva medel kan denna lymfocytopeni bli så uttalad att antalet T-hjälparceller minskar till under 200/µl, vilket leder till immunbrist. Därför ska differential blodkroppsräkning utföras emellanåt för att uppskatta antalet T-hjälparceller. Det totala antalet leukocyter är inte användbart eftersom det kan ligga inom normalområdet på grund av en hög andel neutrofiler trots signifikant lymfocytopeni.
Patienter som får flera immunsuppressiva medel kan löpa risk för överimmunsuppression, och därför ska sådan behandling hållas på lägsta effektiva nivå.
Potential att förvärra immunsuppression
Pancytopeni och benmärgssuppression har i litteraturen rapporterats inträffa 3 till 7 veckor efter administrering av peginterferon och ribavirin samtidigt med azatioprin. Denna myelotoxicitet var reversibel inom 4 till 6veckor efter utsättande av HCV-antivirusbehandling och samtidig behandling med azatioprin, och återkom inte efter återinsättande av enbart en av dessa behandlingar (se avsnitt 4.5).
Makrofagaktiveringssyndrom
Makrofagaktiveringssyndrom (MAS) är en känd, livshotande sjukdom som kan utvecklas hos patienter med autoimmuna sjukdomar, särskilt vid inflammatorisk tarmsjukdom (IBD), och det kan potentiellt finnas en ökad mottaglighet för utveckling av sjukdomen när azatioprin används. Om MAS inträffar, eller misstänks, bör utvärdering och behandling inledas så tidigt som möjligt, och behandling med azatioprin avbrytas. Läkare bör vara uppmärksamma på symtom på infektion såsom EBV och cytomegalovirus (CMV), eftersom dessa är kända utlösande faktorer för MAS.
Läkemedelsinducerad fototoxicitet
Ett ökat antal hudtumörer har förekommit hos patienter under behandling med azatioprin. Dessa har i huvudsak förekommit på hudområden som exponerats för solen. Patienter ska varnas för överdriven exponering för solen eller UV-strålning, och huden bör undersökas med jämna mellanrum (se även avsnitt 4.8).
Anmärkning om hantering av läkemedlet:
Azatioprin är mutagent och potentiellt karcinogent. Vid hantering av denna substans måste lämpliga försiktighetsåtgärder vidtagas. Detta ska särskilt beaktas av gravid sjukvårdspersonal (se avsnitt 6.6).
Om den filmdragerade tabletten måste delas, ska man undvika att damm från tabletten eller det brutna området kommer i kontakt med huden (se avsnitt 4.2 och 6.6).
Laktos
Patienter med sällsynta ärftliga besvär av galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption ska inte ta detta läkemedel.
4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner
Allopurinol, oxipurinol och tiopurinol
Allopurinol, oxipurinol och tiopurinol har en hämmande effekt på metabolismen av azatioprin genom att blockera enzymet xantinoxidas. Om allopurinol, oxipurinol och/eller tiopurinol ges samtidigt med azatioprin måste dosen azatioprin minskas till en fjärdedel av den ursprungliga dosen (se avsnitt 4.2 och 4.4).
Neuromuskulärt blockerande medel
Det finns klinisk evidens på att azatioprin motverkar effekten av icke-depolariserande muskelavslappande medel som curare, d-tubokurarin och pankuronium. Experimentella data bekräftar att azatioprin upphäver den neuromuskulära blockad som bildas av d-tubokurarin och visar att azatioprin potentierar den neuromuskulära blockad som bildas av suxameton (succinylkolin) (se avsnitt 4.4). Patienten bör rådas att informera narkosläkaren om sin behandling med Azathioprine medac före operationen.
Immunsuppressiva medel
Om azatioprin kombineras med andra immunsuppressiva medel, t.ex. ciklosporin eller takrolimus, måste hänsyn tas till den ökade risken för omfattande immunsuppression.
Infliximab
Interaktioner har observerats mellan azatioprin och infliximab vid behandling av Crohns sjukdom. Patienter som behandlas tills vidare med azatioprin upplevde övergående ökningar i nivåerna av 6-TGN (6-tioguaninnukleotid, en aktiv metabolit av azatioprin) och minskningar i det genomsnittliga antalet leukocyter under de första veckorna efter infusion av infliximab, vilka återgick till tidigare nivåer efter 3 månader.
Aminosalicylater
Det finns en risk för en ökad myelosuppressiv effekt av azatioprin som ett resultat av hämning av dess levermetabolism, om azatioprin administreras samtidigt med derivat av aminosalicylsyra, t.ex. olsalazin, mesalazin och sulfasalazin (se avsnitt 4.4).
Antikoagulantia
Hämning av den antikoagulerande effekten av warfarin och fenprokumon har rapporterats vid samtidig administrering med azatioprin och därför bör koagulationen kontrolleras noggrant (se avsnitt 4.4).
Cytostatika/myelosuppressiva medel
Samtidig behandling med azatioprin och medel med myelosuppressiva/cytotoxiska egenskaper kan förstärka de myelotoxiska effekterna. Detta gäller även myelosuppressiva behandlingar som slutförts först strax innan insättandet av behandling med azatioprin (se avsnitt 4.4).
Samtidig behandling med azatioprin och ACE-hämmare, trimetoprim/sulfametoxazol, cimetidin eller indometacin ökar risken för myelosuppression (se avsnitt 4.4).
Ribavirin
Ribavirin hämmar enzymet inosinmonofosfatdehydrogenas (IMPDH), vilket leder till lägre produktion av aktiva 6-tioguaninnukleotider. Allvarlig myelosuppression har rapporterats efter samtidig administrering av azatioprin och ribavirin. Därför rekommenderas inte samtidig administrering.
Furosemid
Det har påvisats att furosemid minskar metabolismen av azatioprin genom human levervävnad in vitro. Den kliniska betydelsen är inte känd.
Vacciner
Azatioprins immunsuppressiva aktivitet kan leda till ett atypiskt och möjligen skadligt svar på levande vacciner och därför är administrering av levande vacciner till patienter som behandlas med azatioprin av teoretiska skäl kontraindicerat (se avsnitt 4.3).
Ett minskat
svar på avdödade vacciner är sannolikt och ett sådant svar på
hepatit B-vaccin har observerats hos patienter som behandlats med
en kombination av azatioprin och kortikosteroider.
En liten klinisk studie har visat att terapeutiska standarddoser
azatioprin inte på något skadligt sätt påverkar svaret på
polyvalent pneumokockvaccin, enligt bedömning på basis av
genomsnittlig koncentration av specifika antikapsulära antikroppar
(se avsnitt 4.4).
Metotrexat
En oral dos på 20 mg/m² ökade AUC för 6-merkaptopurin med cirka 31 %, medan intravenös administrering av 2 respektive 5 g/m² metotrexat ökade AUC för 6-merkaptopurin med 69 respektive 93 %. Vid samtidig användning av höga doser metotrexat ska azatioprindosen därför justeras för att behålla antalet vita blodkroppar på en adekvat nivå.
4.6 Fertilitet, graviditet och amning
Graviditet
Azathioprine medac får inte användas under graviditet utan noggrann bedömning av risker och nytta (se avsnitt 4.3).
I djurstudier var azatioprin teratogent och embryotoxiskt (se avsnitt 5.3).
Azatioprin och dess metaboliter har påvisats i låga koncentrationer i fosterblod och fostervatten efter administrering till modern. Leukopeni och/eller trombocytopeni har rapporterats hos ett antal nyfödda vars mödrar behandlats med azatioprin under graviditeten. En ökad noggrannhet vid hematologisk kontroll av modern samt dosreduktion vid leukopeni rekommenderas under graviditet.
Åtgärder gällande preventivmedel måste vidtagas av både manliga och kvinnliga patienter i fertil ålder under behandlingen samt under minst tre månader efter avslutad behandling med azatioprin. Detta gäller även patienter med nedsatt fertilitet på grund av kronisk uremi, eftersom denna vanligtvis återgår till det normala efter transplantation. Det har rapporterats att Azatioprin påverkar effekten av intrauterina preventivmedel. Därför rekommenderas användning av andra eller ytterligare preventivmedel.
Efter exponering för azatioprin in uteroi kombination med prednison ses en tillfällig minskning av immunförsvaret. Intrauterin tillväxthämning och prematur födsel har rapporterats vid behandling med azatioprin i kombination med prednisolon. De långsiktiga konsekvenserna av dessa egenskaper hos azatioprin är inte kända, men många barn som exponerats för substansen in uterohar nu uppnått tio års ålder utan att några besvär har rapporterats.
Fertilitet
Lindring av kronisk njurinsufficiens genom njurtransplantation innefattande administrering av azatioprin har medfört ökad fertilitet hos både manliga och kvinnliga mottagare av transplantat (se ovan för preventivmedelsåtgärder).
Amning
6-merkaptopurin, den aktiva metaboliten av azatioprin, har påvisats i kolostrum och bröstmjölk hos kvinnor som behandlats med azatioprin. Amning och samtidig behandling med azatioprin är kontraindicerat (se avsnitt 4.3).
4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
På grund av risken för biverkningar som yrsel och på grund av individuellt förekommande reaktioner av olika slag, kan förmågan att aktivt delta i trafiken eller använda maskiner påverkas negativt av azatioprinbehandling. Detta ska särskilt beaktas vid kombination med alkohol.
4.8 Biverkningar
Cirka 15 % av patienterna kan förväntas drabbas av biverkningar. Biverkningarnas typ, frekvens och svårighetsgrad kan vara beroende av azatioprindosen och behandlingens längd samt patientens bakomliggande sjukdom eller samtidiga behandlingar.
Den huvudsakliga biverkningen av azatioprin är en dosrelaterad, vanligen övergående benmärgsdepression uttryckt som leukopeni, trombocytopeni och anemi. Leukopeni kan förekomma hos fler än 50 % av alla patienter som behandlas med konventionella doser azatioprin.
Biverkningarnas frekvens klassificeras enligt följande:
Mycket vanliga (≥ 1/10)
Vanliga (≥ 1/100, < 1/10)
Mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100)
Sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000)
Mycket sällsynta (≤ 1/10 000)
Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).
Infektioner och infestationer
Mycket vanliga: Virus-, svamp-, bakterie- och protozoinfektioner hos transplanterade patienter som får azatioprin i kombination med andra immunsuppressiva medel.
Mindre vanliga: Virus-, svamp-, bakterie- och protozoinfektioner i andra patientpopulationer.
Patienter som behandlas med azatioprin som monoterapi eller i kombination med andra immunsuppressiva medel, särskilt kortikosteroider, har uppvisat ökad mottaglighet för virus-, svamp- och bakterieinfektioner, inklusive allvarliga eller atypiska infektioner med varicella zoster-virus (VZV) och andra smittämnen (se avsnitt 4.4).
Ingen känd frekvens: Fall av JC-virusassocierad PML har rapporterats efter användning av azatioprin i kombination med andra immunsuppressiva medel (se avsnitt 4.4).
Infektion med Epstein-Barr-virus (EBV) (i de flesta fall återaktivering av tidigare infektion med detta virus, kan leda till utveckling av lymfproliferativa sjukdomar).
Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade (samt cystor och polyper)
Sällsynta: Neoplasier inräknat lymfoproliferativa störningar, bröstcaner, adenokarcinom, hudcancer (melanom och icke‑melanom), sarkom (Kaposis och icke‑Kaposis) och uterin livmodershalscancerin situ, akut myeloisk leukemi och myelodysplasi (se även avsnitt 4.4).
Mycket sällsynta: Melanocytiska nevi
Risken för att utveckla lymfoproliferativa störningar och andra maligniteter, i synnerhet hudcancer (melanom och icke‑melanom), sarkom (Kaposis och icke‑Kaposis) och uterin livmodershalscancer in situ, är förhöjd hos patienter som behandlas med immunsuppressiva läkemedel, särskilt hos mottagare av transplantat som får aggressiv behandling och sådan behandling bör underhållas vid lägsta effektiva nivå. Den förhöjda risken för att utveckla lymfoproliferativa störningar hos immunsupprimerade patienter med reumatoid artrit jämfört med den allmänna populationen tycks åtminstone delvis vara relaterad till själva sjukdomen.
Akut myeloisk leukemi och myelodysplasi har i sällsynta fall rapporterats (vissa i samband med kromosomavvikelser).
Blodet och lymfsystemet
Mycket vanliga: Benmärgsdepression, leukopeni
Vanliga: Trombocytopeni
Mindre vanliga: Anemi, leukocytos
Sällsynta: Agranulocytos, pancytopeni, neutropeni, aplastisk anemi, megaloblastisk anemi, erytroid hypoplasi
Mycket sällsynta: Hemolytisk anemi, eosinofili, fall av virusassocierad (CMV, EBV) hematofag histiocytos har rapporterats efter användning av azatioprin
Azatioprin kan vara förenat med en dosrelaterad, vanligen övergående benmärgsdepression, vanligen uttryckt som leukopeni, men ibland även som anemi och trombocytopeni samt i sällsynta fall som agranulocytos, pancytopeni och aplastisk anemi. Dessa förekommer särskilt hos patienter med benägenhet för myelotoxicitet, t.ex. patienter med TPMT-brist och njur- eller leverinsufficiens samt hos patienter som inte kan minska dosen azatioprin vid samtidig behandling med allopurinol.
Övergående, dosrelaterade ökningar i medelcellvolym samt hemoglobininnehåll i röda blodkroppar har förekommit i samband med behandling med azatioprin. Förändringar i megaloblastisk benmärg har även observerats men svår megaloblastisk anemi och erytroid hypoplasi är sällsynt.
Immunsystemet
Mindre vanliga: Överkänslighetsreaktioner
Mycket sällsynta: Stevens-Johnsons syndrom och toxisk epidermal nekrolys, anafylaktisk reaktion, Sweets syndrom (akut febril neutrofil dermatos)
Flera olika kliniska syndrom som tycks vara idiosynkratiska manifestationer av överkänslighet har i enstaka fall rapporterats efter administrering av azatioprin. Kliniska egenskaper inkluderar allmän sjukdomskänsla, yrsel, illamående, kräkningar, diarré, feber, stelhet, exantem, utslag, vaskulit, myalgi, artralgi, hypotoni, nedsatt njurfunktion, nedsatt leverfunktion och kolestas (se Lever och gallvägar).
I många fall har återinsättande bekräftat ett samband med azatioprin. Omedelbart utsättande av azatioprin och insättande av cirkulationsstöd där tillämpligt har i de flesta fall lett till återhämtning. Annan märkt bakomliggande patologi har bidragit till de mycket sällsynta dödsfall som rapporterats.
Efter en överkänslighetsreaktion mot azatioprin ska behovet av fortsatt administrering av azatioprin noggrant övervägas i det enskilda fallet.
Centrala och perifera nervsystemet
Mycket sällsynta: Förvärrad myastenia gravis (upp till myasten kris), parestesi, polyneurit
Hjärtat
Mycket sällsynta: Förmaksflimmer
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum
Mycket sällsynta: Reversibel pneumonit, alveolit
Magtarmkanalen
Mycket vanliga: Illamående och anorexi med enstaka kräkningar
Mindre vanliga: Pankreatit, diarré
Sällsynta: Kolit, divertikulit och tarmperforation har rapporterats hos transplanterade patienter, svår diarré hos patienter med inflammatorisk tarmsjukdom.
Ett litet antal patienter upplever illamående när de får azatioprin första gången. Detta tycks lindras genom att administrera tabletterna efter måltid.
Allvarliga komplikationer, inklusive kolit, divertikulit och tarmperforation, har rapporterats hos mottagare av transplantat som behandlats med immunsuppressiva medel. Etiologin är dock inte helt klarlagd och höga doser kortikosteroider kan påverka. Svår diarré som återkommer vid återinsättande har rapporterats hos patienter som behandlats med azatioprin för inflammatorisk tarmsjukdom.
Pankreatit har rapporterats hos en liten andel patienter som behandlas med azatioprin, särskilt hos njurtransplanterade patienter och patienter som diagnostiserats med inflammatorisk tarmsjukdom. Det är svårt att relatera pankreatiten till administrering av ett särskilt läkemedel, men återinsättande har i vissa fall bekräftat ett samband med azatioprin.
Lever och gallvägar
Mindre vanliga: Kolestas och försämrade leverfunktionsprover (förhöjt bilirubin, alkaliskt fosfatas, och transaminas)
Sällsynta: Livshotande leverskador
Kolestas och försämrad leverfunktion har i enstaka fall rapporterats i samband med azatioprinbehandling och är vanligtvis övergående vid utsättande av behandling. Detta kan ha ett samband med symtom på en överkänslighetsreaktion (se Immunsystemet).
Sällsynta men livshotande leverskador i samband med kronisk administrering av azatioprin har rapporterats i huvudsak hos transplanterade patienter. Histologiska fynd inkluderar sinusoidal dilatation, peliosis hepatis, venös ocklusiv sjukdom och nodulär regenerativ hyperplasi. Vid klinisk misstanke om venös ocklusiv sjukdom ska azatioprin sättas ut permanent. I vissa fall har utsättande av azatioprin resulterat i antingen en tillfällig eller permanent förbättring i leverhistologi och symtom.
Hud och subkutan vävnad
Sällsynta: Alopeci
Håravfall har rapporterats i flera fall hos patienter som behandlats med azatioprin och andra immunsuppressiva medel. I många fall har tillståndet försvunnit spontant trots fortsatt behandling. Förhållandet mellan alopeci och azatioprinbehandling är inte klart.
Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning (se detaljer nedan).
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Webbplats: www.lakemedelsverket.se.
4.9 Överdosering
Symtom och tecken
Oförklarlig infektion, sår i halsen, blåmärken och blödning är de huvudsakliga tecknen på överdosering av Azathioprine medac och är ett resultat av benmärgsdepression som är maximal efter 9 till 14 dagar. Dessa tecken yttrar sig mer sannolikt efter kronisk överdosering, snarare än efter en enskild akut överdos. Det har i ett fall rapporterats om en patient som intagit en enskild överdos på 7,5 g azatioprin. Den omedelbara toxiska effekten av denna överdos var illamående, kräkningar och diarré, följt av lindrig leukopeni och lindriga avvikelser i leverfunktionen. Tillfrisknandet var odramatiskt.
Behandling
Det finns ingen specifik antidot. Magsköljning har använts. Efterföljande övervakning, inklusive hematologisk övervakning, är nödvändig för att tillåta snabb behandling av eventuella biverkningar som kan utvecklas. Värdet av dialys hos patienter som har tagit en överdos av azatioprin är inte känt, även om azatioprin delvis är dialyserbart.
5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
5.1 Farmakodynamiska egenskaper
Farmakoterapeutisk grupp: Övriga immunsuppressiva medel, ATC-kod: L04AX01
Azatioprin är ett imidazolderivat av 6-merkaptopurin (6-MP). Det bryts snabbt ned in vivo till 6-MP och 1-metyl-4-nitro-5-tioimidazol.
6-MP passerar snabbt cellmembranen och omvandlas intracellulärt till ett antal purintioanaloger, vilka inkluderar den huvudsakliga aktiva nukleotiden tioinosinsyra. Omvandlingshastigheten varierar från person till person. Nukleotider passerar inte cellmembran och cirkulerar därför inte i kroppsvätskor. Oavsett om det ges direkt eller härstammar in vivofrån azatioprin, elimineras 6-MP i huvudsak som den inaktiva oxiderade metaboliten tiourinsyra. Denna oxidering framkallas av xantinoxidas, ett enzym som hämmas av allopurinol. Metylnitroimidazoldelens aktivitet har inte klarlagts helt. I flera system tycks den dock modifiera azatioprins aktivitet jämfört med den hos 6-MP. Bestämning av plasmakoncentrationerna av azatioprin eller 6-MP har inget prognostiskt värde vad gäller dessa substansers effektivitet eller toxicitet.
Verkningsmekanism
Azatioprin har effekt på både immunologisk reaktion och tumörväxt. Det har i huvudsak använts som immunsuppressivt medel. Den exakta mekanismen med vilken denna effekt uppnås är inte känd. Följande verkningsmekanismer har dock föreslagits:
a) Effekten av frisatt 6-MP som en purinantimetabolit.
b) Möjlig blockering av -SH-grupper genom alkylering.
c) Hämning av flera vägar i biosyntesen av nukleinsyra vilket följaktligen förhindrar proliferation och aktivitet hos immunkompetenta celler (B- och T-lymfocyter).
d) Skada på deoxiribonukleinsyra (DNA) genom inkorporering av purintioanaloger.
5.2 Farmakokinetiska egenskaper
Azatioprin absorberas väl efter oral administrering. Maximala plasmakoncentrationer uppnås 1–2 timmar efter intagen dos. Azatioprin distribueras snabbt i kroppen. Plasmahalveringstiden är 3–5 timmar. Endast 30 % av läkemedlet binds till plasmaproteiner. 12,5 % passerar över till cerebrospinalvätskan.
Azatioprin metaboliseras i stor omfattning till 6-tioinosinsyra och metylmerkaptopurinribonukleotid, som delvis ansvarar för läkemedlets effekt.
Effekten in vivokompliceras av metylnitroimidazols effekt, vilken också har påvisats.
Upp till 50 % av dosen utsöndras i urinen under de första 24 timmarna efter administrering, varav cirka 10 % som oförändrad substans. Endast 12,6 % av dosen utsöndras under 48 timmar med feces. Det finns ingen evidens för enterohepatisk cirkulation.
Det kan vara nödvändigt att minska dosen till patienter med nedsatt njurfunktion, troligen som ett resultat av minskad eliminering av azatioprins aktiva metaboliter.
Azatioprins metabolism är förändrad även hos patienter med nedsatt leverfunktion. Omvandlingen till den aktiva formen är reducerad och särskilt nedbrytningen till eliminerbara metaboliter är förminskad (se avsnitt 4.2 och 4.4).
Merkaptopurin, en aktiv metabolit av azatioprin, har påvisats i kolostrum och bröstmjölk hos kvinnor som behandlats med azatioprin.
5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter
Teratogenicitet eller embryodödlighet har påvisats hos ett antal djurarter med varierande grad av mottaglighet. Hos kanin gav en dos på 5–15 mg/kg kroppsvikt dagligen på dag 6–14 av graviditeten skelettmissbildningar. Hos mus och råtta var doser på 1–2 mg/kg kroppsvikt dagligen på dag 3–12 dödliga för embryon.
Azatioprin var mutagent i ett antal genotoxicitetsanalyser in-vitrooch in-vivo.
I långtidsstudier av azatioprins karcinogenicitet hos mus och råtta observerades en ökad incidens av lymfosarkom (mus) och epiteltumörer samt karcinom (råtta) vid doser upp till två gånger den terapeutiska dosen för människa.
6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER
6.1 Förteckning över hjälpämnen
Tablettkärna:
laktosmonohydrat
mikrokristallin cellulosa
natriumstärkelseglykolat (typ A)
pregelatiniserad stärkelse (källa: majsstärkelse)
polysorbat 80
polyvinylpyrrolidon
magnesiumstearat
Filmdragering:
Opadry YS-1R-7006 Färglös:
HPMC 2910/hypromellos 5 cP (E464)
makrogol/PEG 400
makrogol/PEG 6000
6.2 Inkompatibiliteter
Inga kända.
6.3 Hållbarhet
3 år
6.4 Särskilda förvaringsanvisningar
Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.
Inga särskilda temperaturanvisningar.
6.5 Förpackningstyp och innehåll
De filmdragerade tabletterna är förpackade i blisterförpackning (klar-färglös PVC-PVdC-film och hård förslutbar aluminiumfolie med VMCH värmeförslutningslack) i en kartong.
Förpackningsstorlekar:28, 30, 50, 56, 90 och 100filmdragerade tabletter
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering
Förutsatt att filmdrageringen är intakt föreligger ingen risk vid hantering av filmdragerade azatioprintabletter och inga ytterligare försiktighetsåtgärder krävs.
Azathioprine medac filmdragerade tabletter bör dock hanteras i strikt enlighet med riktlinjer gällande hantering av cytostatika om de filmdragerade tabletterna har krossats (se avsnitt 4.4).
Läkemedelsrester samt kontaminerad utrustning ska förvaras tillfälligt i tydligt märkta behållare och därefter kasseras på ett säkert sätt. Förbränning i hög temperatur rekommenderas.
7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
medac
Gesellschaft für klinische
Spezialpräparate mbH
Theaterstr. 6
22880 Wedel
Tyskland
8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
45353
9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE
2013-10-10
10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN
2016-10-21