iMeds.se

Azithromycin Krka

Läkemedelsverket 2015-07-24

PRODUKTRESUMÉ


1. LÄKEMEDLETS NAMN


Azithromycin Krka 250 mg filmdragerade tabletter

Azithromycin Krka 500 mg filmdragerade tabletter


2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING


Azithromycin Krka 250 mg filmdragerade tabletter:

Varje filmdragerad tablett innehåller 250 mg azitromycin (som azitromycindihydrat).


Azithromycin Krka 500 mg filmdragerade tabletter:

Varje filmdragerad tablett innehåller 500 mg azitromycin (som azitromycindihydrat).


För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.


3. LÄKEMEDELSFORM


Filmdragerad tablett


250 mg: Vita till benvita, kapselformade filmdragerade tabletter (längd: 13,8-14,2 mm, bredd: 6,3-6,7 mm, höjd: 4,4-5,3 mm), märkta med ”S19” på ena sidan och utan märkning på andra sidan.

500 mg: Vita till benvita, kapselformade filmdragerade tabletter (längd: 16,7-17,3 mm, bredd: 8,2-8,8 mm, höjd: 6,0-6,8 mm), märkta med ”S5” på ena sidan och skåra på andra sidan. Tabletten kan delas i två lika stora doser.


4. KLINISKA UPPGIFTER


4.1 Terapeutiska indikationer


Azithromycin Krka är indicerat för följande bakterieinfektioner orsakade av mikroorganismer som är känsliga för azitromycin (se avsnitt 4.4 och 5.1):

erysipelas

okomplicerad uretrit och cervicit orsakad av Chlamydia trachomatis


Officiella riktlinjer för användning av antibiotika ska tas i beaktande.


4.2 Dosering och administreringssätt


Dosering

Azithromycin Krka ska ges som en engångsdos dagligen. Behandlingslängden för de olika infektionssjukdomarna anges nedan.



Barn och ungdomar som väger mer än 45 kg, vuxna och äldre:

Den totala dosen är 1500 mg, administrerat som 500 mg en gång dagligen i 3 dagar. Alternativt kan samma totaldos (1500 mg) administreras under 5 dagar med 500 mg som engångsdos dag 1 och 250 mg en gång dagligen dag 2 till 5.


Vid okomplicerad uretrit och cervicit orsakad av Chlamydia trachomatis är dosen 1000 mg som en peroral engångsdos.


Barn och ungdomar som väger mindre än 45 kg:

Azithromycin Krka tabletter är inte lämpliga för patienter som väger mindre än 45 kg. Det finns andra doseringsformer för den här patientgruppen.


Äldre:

Äldre kan ta samma dos som vuxna. Eftersom äldre patienter kan vara patienter med pågående proarytmiska tillstånd, rekommenderas en viss försiktighet på grund av risken för att utveckla hjärtarytmi och torsades de pointes (se avsnitt 4.4).


Patienter med nedsatt njurfunktion:

Dosjustering är inte nödvändig till patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion (GFR 10–80 ml/min) (se avsnitt 4.4).

Försiktighet ska iakttas då azitromycin administreras till patienter med svår njurinsufficiens (GFR < 10 ml/min) (se avsnitt 4.4 och 5.2).


Patienter med nedsatt leverfunktion:

Dosjustering är inte nödvändig till patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass A eller B). Eftersom azitromycin metaboliseras i levern och utsöndras i gallan, bör azitromycin användas med försiktighet hos patienter med signifikant leversjukdom. Inga studier på behandling av sådana patienter med azitromycin har utförts (se avsnitt 4.4).


Administreringssätt

Tabletterna kan tas med eller utan mat. Tabletterna ska tas med vatten.


4.3 Kontraindikationer


Överkänslighet mot azitromycin, erytromycin, annan makrolid eller ketolidantibiotika eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.


4.4 Varningar och försiktighet


Som med erytromycin och andra makrolider så har sällsynta allvarliga allergiska reaktioner inklusive angioödem och anafylaxi (sällan med dödlig utgång) rapporterats. Vissa av dessa reaktioner på azitromycin resulterade i återkommande symtom och krävde en längre period av observation och behandling.


Eftersom levern är den huvudsakliga eliminationsvägen för azitromycin bör azitromycin användas med försiktighet hos patienter med signifikant leversjukdom. Fall av fulminant hepatit som eventuellt kan leda till livshotande leversvikt har rapporterats med azitromycin (se avsnitt 4.8). Vissa patienter kan ha haft tidigare leversjukdom eller kan ha tagit andra hepatotoxiska läkemedel. I händelse av tecken och symtom på leverdysfunktion, såsom snabb utveckling av asteni med gulsot, mörk urin, blödningsbenägenhet eller hepatisk encefalopati bör leverfunktionstester/undersökningar genomföras omedelbart. Azitromycinbehandling ska avbrytas om leverdysfunktion uppstått.


Ergotism kan induceras genom samtidig användning av ergotalkaloider och makrolidantibiotika. Det finns inga kända data angående risken för interaktion mellan ergotamin och azitromycin. På grund av risken för utveckling av ergotism, bör inte azitromycin och ergotaminderivat kombineras.


Som för alla antibiotika, bör man vara uppmärksam på eventuella tecken på superinfektioner orsakade av icke-känsliga mikroorganismer, inklusive svampar.


Clostridium difficile-associerad diarré (CDAD) har rapporterats i samband med användning av så gott som alla antibakteriella läkemedel, inklusive azitromycin, och kan variera i svårighetsgrad från lindrig diarré till livshotande kolit. Behandling med antibakteriella läkemedel påverkar den normala tjocktarmsfloran, vilket leder till överväxt av C. difficile.


C. difficile syntetiserar toxin A och toxin B vilka bidrar till uppkomsten av CDAD. Stammar av C. difficile som syntetiserar hypertoxin leder till ökad dödlighet och sjuklighet, då dessa infektioner kan vara refraktära mot antimikrobiell behandling; kolektomi kan vara indicerad. Diagnosen CDAD måste övervägas hos alla patienter som får diarré efter användningen av antibiotika. En omsorgsfull anamnes är nödvändig, då CDAD har förekommit ännu efter mer än två månader efter administrering av antimikrobiella läkemedel.


Dosjustering är inte nödvändig hos patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion (GFR 10-80 ml/min). Hos patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion (GFR <10 ml/min) har en 33 % ökning av den systemiska exponeringen av azitromycin observerats (se avsnitt 5.2).


Förlängd hjärtrepolarisation och QT-intervall, som medför risk för utveckling av hjärtarytmi och torsades de pointes, har setts vid behandling med andra makrolider inklusive azitromycin (se avsnitt 4.8). Därför, då följande situationer kan leda till en ökad risk för ventrikulär arytmi (inklusive torsade de pointes), som kan leda till hjärtstillestånd, bör azitromycin användas med försiktighet hos patienter med pågående proarytmiska tillstånd (särskilt kvinnor och äldre patienter) såsom patienter:


Symtomexacerbation av myasthenia gravis och insjuknande i myasthenia gravis har rapporterats hos patienter som har fått behandling med azitromycin (se avsnitt 4.8).


Streptokockinfektion: Penicillin är ofta förstahandsval för behandling av faryngit/tonsillit orsakade av Streptococcus pyogenes och även som profylax mot akut reumatisk feber. Azitromycin är generellt sett effektivt mot streptokocker i orofarynx, men det finns inga tillgängliga data som påvisar effekten av azitromycin som profylax mot akut reumatisk feber.


Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för förebyggande eller behandling av MAC (Mycobacterium Avium Complex) hos barn har inte fastställts.


Azitromycin är inte lämplig för behandling av allvarliga infektioner där det snabbt behövs hög koncentration av ett antibiotikum i blodet.


Följande bör beaktas innan förskrivning av azitromycin:

Vid val av azitromycin som behandling av en enskild patient bör man ta hänsyn till lämpligheten av att använda makrolid antibiotika baserat på korrekt diagnos för att säkerställa infektionens bakteriella etiologi i de godkända indikationerna och prevalensen av resistens mot azitromycin eller andra makrolider.


I områden med hög förekomst av erytromycin A-resistens, är det särskilt viktigt att ta i beaktande utvecklingen av känslighetsmönster för azitromycin och andra antibiotika.

Som med andra makrolider, har det rapporterats en hög resistensgrad hos Streptococcus pneumoniaeför azitromycin i vissa europeiska länder (se avsnitt 5.1). Detta bör tas i beaktning när infektioner orsakade av Streptococcus pneumoniaebehandlas.


Vid bakteriell faryngit rekommenderas användning av azitromycin endast i de fall där förstahandsbehandling med betalaktamer inte är möjlig.


Hud- och mjukdelsinfektioner:

Den vanligaste smittoorsaken vid infektioner i mjukdelar är Staphylococcus aureus. Dessa är ofta resistenta mot azitromycin. Därför bör resistensbestämning utföras före behandling av mjukdelsinfektioner med azitromycin.


Infekterade brännskador:

Azitromycin är inte indicerat för behandling av infekterade brännskador.


Sexuellt överförda sjukdomar:

Vid sexuellt överförda sjukdomar bör en samtidig infektion orsakad av T. palladium uteslutas.


Neurologiska eller psykiska störningar:

Azitromycin bör administreras med försiktighet till patienter med neurologiska eller psykiska störningar.


4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner


Antacida: I en farmakokinetisk studie angående effekten av samtidig administrering av antacida och azitromycin sågs ingen effekt på den totala biotillgängligheten även om maximala serumnivåer minskades med cirka 25 %. Patienter som behandlas med både azitromycin och antacida ska inte ta läkemedlen vid samma tillfälle. Samtidig administreringav azitromycin depotgranulatför oralsuspensionoch en 20 mg enkeldos av co-magaldrox (aluminiumhydroxid och magnesiumhydroxid) påverkade inte hastighet och omfattning av azitromycinabsorptionen.

Azitromycin bör tas minst en timme före eller två timmar efter ett antacidum.


Cetirizin: Hos friska frivilliga resulterade inte samtidig administrering av en 5-dagarskur av azitromycin vid uppnått steady-state av cetirizin 20 mg i några farmakokinetiska interaktioner eller i en betydande förändring av QT-intervallet.


Didanosin (Dideoxyinosin): Jämfört med placebo verkade inte samtidig administrering av 1200 mg azitromycin dagligen och 400 mg didanosin dagligen till 6 HIV-positiva patienter ge någon effekt på farmakokinetiken vid steady-state för didanosin.


Digoxin (P-gp substrat): Samtidig administrering av makrolidantibiotika, inklusive azitromycin, med P-glykoprotein substrat såsom digoxin, har rapporterats resultera i förhöjda serumnivåer av P-glykoprotein substrat. Därför bör risken för förhöjda serumkoncentrationer av substratet övervägas om azitromycin och P-gp substrat såsom digoxin administreras samtidigt.

Zidovudin: Engångsadministrering av 1000 mg azitromycin och upprepad administrering av 600 mg eller 1200 mg azitromycin hade endast liten effekt på plasmakinetiken eller den renala utsöndringen av zidovudin eller dess glukuronidmetabolit. Administrering av azitromycin ökade emellertid koncentrationerna av fosforylerad zidovudin, den kliniskt aktiva metaboliten, i perifera mononukleära blodceller. Den kliniska betydelsen av denna upptäckt är oklar, men det kan vara till fördel för patienterna.


Azitromycin har inga signifikanta samverkningar med cytokrom P450-systemet i levern. Man anser att azitromycin inte har samma farmakokinetiska läkemedelssamverkningar som erytromycin och andra makrolidantibiotika. Komplex som bildas mellan cytokromet och azitromycinmetaboliterna varken inducerar eller inaktiverar det hepatiska cytokrom P450-systemet.


Ergotaminderivat: Samtidig användning av azitromycin och ergotaminderivat rekommenderas inte, då det finns en teoretisk möjlighet för ergotism (se avsnitt 4.4).


Farmakokinetiska studier har utförts mellan azitromycin och följande läkemedel kända för att genomgå betydande cytokrom P450-medierad metabolism.


Astemizol, alfentanil: Det finns inga kända data avseende interaktion med astemizol eller alfentanil. Försiktighet krävs vid samtidig användning av dessa läkemedel och azitromycin eftersom ökad effekt vid samtidig användning av makrolidantibiotikumet erytromycin har beskrivits.


Atorvastatin: Samtidig administrering av atorvastatin (10 mg dagligen) och azitromycin (500 mg dagligen) påverkade inte plasmakoncentrationen av atorvastatin (baserat på ett HMG-CoA-reduktas inhibitionstest). Fall av rabdomyolys hos patienter som får azitromycin med statiner har rapporterats efter marknadsföring.

Karbamazepin: I en farmakokinetisk interaktionsstudie på friska frivilliga sågs ingen signifikant effekt på plasmanivåerna av karbamazepin eller dess aktiva metabolit hos patienter som samtidigt får azitromycin.

Cisaprid: Cisaprid metaboliseras i levern av enzym CYP3A4. Eftersom makrolider hämmar detta enzym kan samtidig administrering av cisaprid orsaka ökad förlängning av QT-intervallet, ventrikulära arytmier och torsades de pointes.


Cimetidin: I en farmakokinetisk studie för att undersöka effekterna på farmakokinetiken för azitromycin av en engångsdos av cimetidin (given 2 timmar före azitromycin), sågs ingen förändring av farmakokinetiken för azitromycin.


Orala antikoagulantia av kumarintyp: I en farmakokinetisk interaktionsstudie ändrade azitromycin inte den antikoagulerande effekten av en 15 mg engångsdos av warfarin administrerat till friska frivilliga. Det finns rapporter mottagna efter lansering om förstärkt antikoagulationseffekt efter samtidig administrering av azitromycin och orala antikoagulantia av kumarintyp. Trots att inget orsakssamband har fastställts bör noggrann kontroll av protrombintiden övervägas när azitromycin ges till patienter som får antikoagulantia av kumarintyp


Ciklosporin: I en farmakokinetisk studie med friska frivilliga som var administrerade en peroral dos på 500 mg/dag azitromycin i 3 dagar och därefter administrerade en peroral engångsdos på 10 mg/kg ciklosporin, var de resulterande Cmax och AUC0-5 för ciklosporin signifikant förhöjda. Följaktligen bör försiktighet iakttas innan man överväger samtidig administrering av dessa läkemedel. Om kombinationsbehandling av dessa läkemedel anses nödvändig ska nivåerna av ciklosporin kontrolleras noggrant och dosen justeras i enlighet med detta.

Efavirenz:Samtidig administrering av en engångsdos på 600 mg azitromycin och 400 mg efavirenz dagligen i 7 dagar resulterade inte i några kliniskt betydelsefulla farmakokinetiska interaktioner.


Flukonazol: Samtidig administrering av en engångsdos på 1200 mg azitromycin förändrade inte farmakokinetiken för en engångsdos på 800 mg flukonazol. Total exponering och halveringstid för azitromycin var oförändrade vid samtidig administrering av flukonazol även om en kliniskt icke-signifikant minskning i Cmax (18%) för azitromycin observerades.


Indinavir: Samtidig administrering av en engångsdos på 1200 mg azitromycin hade ingen statistiskt signifikant effekt på farmakokinetiken för indinavir, när 800 mg indinavir gavs tre gånger dagligen under 5 dagar.

Metylprednisolon: I en farmakokinetisk interaktionsstudie på friska frivilliga hade azitromycin ingen signifikant effekt på farmakokinetiken för metylprednisolon.


Midazolam: Hos friska frivilliga har samtidig administrering av 500 mg/dag azitromycin under 3 dagar inte orsakat kliniskt signifikanta förändringar i farmakokinetiken och farmakodynamiken för en engångsdos på 15 mg midazolam.

Nelfinavir: Samtidig administrering av 1200 mg azitromycin och steady-state nelfinavir (750 mg 3 gånger dagligen) resulterade i ökad koncentration av azitromycin. Inga kliniskt relevanta biverkningar observerades och ingen dosjustering krävs.

Rifabutin: Samtidig administrering av azitromycin och rifabutin påverkade inte serumkoncentrationerna för någon av de aktiva substanserna.


Neutropeni observerades hos de personer som erhöll samtidig behandling med azitromycin och rifabutin. Även om neutropeni har förknippats med användning av rifabutin har ett orsakssamband till kombinationen med azitromycin inte fastställts (se avsnitt 4.8).


Sildenafil: Hos normala friska frivilliga män fanns det inga tecken på effekt av azitromycin (500 mg dagligen under 3 dagar) på AUC och Cmax för sildenafil eller dess huvudsakliga cirkulerande metabolit.

Terfenadin: Farmakokinetiska studier har inte rapporterat några belägg för någon interaktion mellan azitromycin och terfenadin. Ett fåtal fall har rapporterats där risken för en sådan interaktion inte helt kunnat uteslutas men några bevis föreligger inte.


Teofyllin: Det finns inga belägg för någon klinisk signifikant farmakokinetisk interaktion mellan azitromycin och teofyllin vid samtidig administrering till friska frivilliga. Eftersom interaktioner mellan andra makrolider och teofyllin rapporterats, ska man vara uppmärksam på tecken på ökade teofyllinnivåer.


Triazolam: Samtidig administrering av 500 mg azitromycin dag 1 och 250 mg dag 2 med 0,125 mg triazolam dag 2 till 14 friska frivilliga, hade ingen signifikant effekt på någon av de farmakokinetiska parametrarna för triazolam jämfört med triazolam och placebo.


Trimetoprim/sulfametoxazol: Samtidig administrering av trimetoprim/sulfametoxazol (160 mg/800 mg) under 7 dagar med 1200 mg azitromycin på dag 7 hade ingen signifikant effekt på maximala koncentrationer, total exponering eller urinutsöndring, vare sig för trimetoprim eller för sulfametoxazol. Serumkoncentrationerna av azitromycin var liknande de som setts i andra studier


4.6 Fertilitet, graviditet och amning


Graviditet

Det finns inga adekvata data från användning av azitromycin på gravida kvinnor. Reproduktionstoxikologistudier på djur visar passage genom placenta men inga teratogena effekter observerades. Säkerheten vid behandling med azitromycin under graviditet har inte fastställts. Därför bör azitromycin endast användas under graviditet om nyttan överväger riskerna.


Amning

Azitromycin passerar över i human bröstmjölk. Det finns dock inga adekvata och välkontrollerade studier på ammande kvinnor som fastställer farmakokinetiken när azitromycin utsöndras i bröstmjölk. Eftersom det inte är känt om azitromycin kan ha skadliga effekter på det ammade barnet bör amningen avbrytas under behandling med azitromycin. Diarré, svampinfektion i mukösa membran liksom överkänslighet är exempel på möjliga effekter hos det ammade barnet. Rekommendationen är att kassera bröstmjölken under behandlingen och upp till 2 dagar efter avslutad behandling. Efter detta kan amningen återupptas.


Fertilitet

I studier på råtta noterades nedsatt fertilitet efter administrering av azitromycin. Relevansen av dessa fynd för människa är okänd.


4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner


Inget tyder på att azitromycin skulle påverka patienters förmåga att framföra fordon och använda maskiner.


4.8 Biverkningar


Tabellen nedan listar biverkningar som identifierats genom erfarenhet från kliniska prövningar och efter marknadsintroduktion, efter organsystem och frekvens. Frekvensen definieras enligt följande konvention:

Inom varje frekvensgrupp är biverkningarna presenterade i fallande allvarlighetsgrad.


Biverkningar, möjligen eller troligen relaterade till azitromycin, baserat på erfarenhet från kliniska prövningar och efter marknadsintroduktion:

Mycket vanliga

Vanliga

Mindre vanliga

Sällsynta

Ingen känd frekvens

Infektioner och infestationer

Candidiasis, vaginal infektion,

lung­inflammation, svampinfektion, bakterie­infektion, faryngit, gastroenterit, andningsbesvär, rinit, oral candida­infektion

Pseudo­membranös kolit (se avsnitt 4.4)

Blodet och lymfsystemet

Leukopeni, neutropeni

eosinofili

Trombo­cytopeni, hemolytisk anemi

Immun­systemet

Angioödem, överkänslighet

Anafylaktisk reaktion (se avsnitt 4.4)

Metabolism och nutrition

Anorexi

Psykiska störningar

Nervositet,

insomni

Agitation

Aggression, ångest, delirium, hallucinationer

Centrala och perifera nervsystemet

Huvudvärk

Yrsel, somnolens, dysgeusi, parestesi

Synkope, krampanfall, hypoestesi, psykomotorisk hyperaktivitet, anosmi, ageusi, parosmi, myasthenia gravis (se avsnitt 4.4)

Ögon

Synnedsättning

Öron och balansorgan

Öronsjukdomar, vertigo

Hörsel­nedsättning inkluderande dövhet och/eller tinnitus

Hjärtat

Hjärt­klappningar

Torsades de pointes (se avsnitt 4.4), arytmier (se avsnitt 4.4) inklusive ventrikulär takykardi, elektro­kardiogram QT-förlängning (se avsnitt 4.4)

Blodkärl

Värme­vallningar

Hypotension

Andnings­vägar, bröstkorg och mediastinum

Dyspné, näsblod

Magtarm­kanalen

Diarré

Kräkningar, buksmärta, illamående

Förstoppning, flatulens, dyspepsi, gastrit, dysfagi, utspänd buk, muntorrhet, rapningar, munsår, hypersalivation

Pankreatit, missfärgning av tungan

Lever och gallvägar


Onormal lever­funktion, kolestatisk gulsot

Leversvikt (som i sällsynta fall har lett till döden) (se avsnitt 4.4), fulminant hepatit, levernekros

Hud och subkutan vävnad

Hudutslag, pruritus, urtikaria, dermatit, torr hud, hyperhidros

Ljus­känslighets­reaktion

Stevens-Johnsons syndrom, Toxisk epidermal nekrolys, erytema multiforme

Muskulo­skeletala systemet och bindväv

Artros, myalgi, ryggsmärta, nacksmärta

Artralgi

Njurar och urinvägar

Dysuri, njursmärta

Akut njursvikt, interstitiell nefrit

Reproduktions­organ och bröstkörtel

Metrorragi, testikulär dysfunktion

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Ödem, asteni, sjukdoms­känsla, trötthet, ansiktsödem, bröstsmärta, feber, smärta, perifert ödem

Under­sökningar

Minskat lymfocyttal, ökat antal eosinofiler, sänkt bikarbonat­halt i blodet, ökat antal basofiler, ökat antal monocyter, ökat antal neutrofiler

Förhöjda blodnivåer av: ASAT, ALAT, bilirubin, urea, kreatinin; onormalt blodkalium, alkaliska fosfataser i blodet ökar, ökat klorid, ökat glukos, ökat antal trombocyter, sänkt hematokrit, ökat bikarbonat, onormalt natrium


Biverkningar med möjligt eller sannolikt samband med profylax och behandling mot Mycobacterium aviumbaseras på erfarenhet från kliniska prövningar samt uppföljningsstudier efter marknadsintroduktion. Dessa biverkningar skiljer sig från de som rapporterats för formuleringar med direkt frisättning eller formuleringar med förlängd frisättning, antingen i typ eller i frekvens:

Mycket vanliga

(≥1/10)

Vanliga

(≥1/100 till <1/10)

Mindre vanliga

(≥1/1000 till < 1/100)

Metabolism och nutrition

Anorexi

Centrala och perifera nervsystemet

Yrsel, huvudvärk, parestesi, dysgeusi

Hypoestesi

Ögon

Synnedsättning

Öron och balansorgan

Dövhet

Försämrad hörsel, tinnitus

Hjärtat

Hjärtklappning

Magtarmkanalen

Diarré, buksmärtor, illamående, flatulens, bukbesvär, lös avföring

Lever och gallvägar

Hepatit

Hud och subkutan vävnad

Hudutslag, klåda

Stevens-Johnsons syndrom, fotosensitivitets­reaktion

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Artralgi

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Trötthet

Asteni, sjukdomskänsla,

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till;

Läkemedelsverket,
Box 26, 751 03 Uppsala, Webbplats: www.lakemedelsverket.se

4.9 Överdosering


Symtom

Biverkningar som upplevts vid högre doser än de som rekommenderats var liknande de som ses vid normala doser. Typiska symtom vid överdos av makrolidantibiotika inkluderar reversibel hörselnedsättning, kraftigt illamående, kräkningar och diarré.


Behandling

I händelse av överdosering är generell symtomatisk behandling och stödjande åtgärder indicerade.


5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER


5.1 Farmakodynamiska egenskaper


Farmakoterapeutisk grupp: Antibakteriella medel för systemiskt bruk, makrolider, ATC-kod: J01FA10


Verkningsmekanism

Azitromycin Krka är ett makrolidantibiotikum som tillhör gruppen azalider. Molekylen är uppbyggd genom tillägg av en kväveatom till laktonringen hos erytromycin A. Azitromycins verkningsmekanism är hämning av proteinsyntesen hos bakterier genom bindning till ribosomens 50S-subenhet och därmed förhindrande av translokationen av peptider.


Farmakokinetiskt/farmakodynamiskt samband:

För azitromycin är AUC/MIC den PK/PD-parameter som korrelerar bäst med effekten av azitromycin.

Resistensmekanism:

Resistens hos grampositiva organismer mot makrolider uppstår vanligtvis till följd av en modifiering av det antimikrobiella bindningsstället. Resistenstypen m1SB (se nedan), som kan vara konstitutiv hos stafylokocker eller inducerad hos stafylokocker och streptokocker efter exponering av vissa makrolider, är medierad av olika förvärvade gener (erm familjen) som kodar för metylaser riktade mot peptidyltransferascentret på 23S ribosomalt RNA.


Metylering hämmar bindning av antibiotika till ribosomen och ger upphov till korsresistens för makrolider (alla makrolider om konstitutiva), linkosamider och typ B streptograminer men inte typ A streptograminer. Mindre vanliga resistensmekanismer inkluderar förändring av antibiotikumet genom inaktivering av enzymer såsom esteraser och aktiv efflux av antibiotikumet från bakterien.


Resistens mot makrolider hos gramnegativa organismer kan bero på dålig penetration av cellväggen för antibiotikumet. Gramnegativa organismer kan vara känsliga mot makrolider med bättre penetrationsförmåga.


Gramnegativa organismer kan även producera ribosomalt metylas eller makrolid-inaktiverande enzymer.



Brytpunkter

Brytpunkter för azitromycins känslighet hos typiska bakteriella patogener:

EUCAST (Europeiska kommittén för resistensbestämning)

MIC brytpunkt (mg/L)

Patogen

Mottaglighet (mg/L)

Resistens (mg/L)

Staphylococcus spp.

≤ 1

> 2

Streptococcus spp. (Grupp A, B, C, G)

≤ 0.25

> 0.5

Streptococcus pneumoniae

≤ 0.25

> 0.5

Haemophilus influenzae

≤ 0.12

> 4

Moraxella catarrhalis

≤ 0.25

> 0.5

Neisseria gonorrhoeae

≤ 0.25

> 0.5

Känslighet

Prevalensen av förvärvad resistens kan variera geografiskt och över tiden för vissa arter och lokal information angående resistens är önskvärd, i synnerhet vid behandling av allvarliga infektioner. Om nödvändigt bör expertråd inhämtas då den lokala prevalensen för resistens är sådan att användbarheten av läkemedlet kan ifrågasättas för vissa typer av infektioner.





















Känslighetstabell

Vanligtvis känsliga arter

Aeroba grampositiva

Mycobacterium avium°

Streptococcus pyogenes1

Aeroba gramnegativa

Haemophilus influenzae$

Moraxella catarrhalis°

Neisseria gonorrhoeae

Övriga mikroorganismer

Chlamydia pneumoniae°

Chlamydia trachomatis°

Legionella spp.°

Mycoplasma pneumoniae°

Arter där förvärvad resistens kan vara ett problem

Aeroba grampositiva

Staphylococcus aureus (meticillinkänsliga)

Staphylococcus aureus (meticillinresistent)+

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus agalactiae

Naturligt resistenta arter

Aeroba gramnegativa

Escherichia coli.

Klebsiella spp.

Pseudomonas aeruginosa

°Inga uppdaterade data fanns tillgängliga vid publicering av tabell. Primär litteratur, vetenskaplig standardlitteratur och terapeutiska rekommendationer antar känslighet.

1Resistensnivå ≥10% i vissa studier.

$Arter som visar naturlig intermediär känslighet (vid avsaknad av förvärvad resistensmekanism).

+ Resistensnivåer högre än 50 % har observerats i minst en region inom EU.


5.2 Farmakokinetiska egenskaper


Absorption

Efter peroral administrering är biotillgängligheten för azitromycin ca 37 %. Maximala plasmanivåer uppnås efter 2-3 tim. Cmax efter en engångsdos på 500 mg var ca 0,4 μg/l.


Distribution

Efter oral administrering distribueras azitromycin i hela kroppen. Farmakokinetiska studier har visat klart högre azitromycinhalter i vävnaderna än i plasma (upp till 50 gånger den maximala observerade koncentrationen i plasma). Detta indikerar att substansen är bunden till vävnad i avsevärda kvantiteter. Koncentrationer i målvävnad, som lungor, tonsiller och prostata är högre än MIC90 av de vanligaste förekommande patogenerna efter en enkeldos på 500 mg.

I experimentella in vitro och in vivo studier ackumuleras azitromycin i fagocyterna. Frisläppandet stimuleras av aktiv fagocytos. I djurstudier verkar denna process bidra till ackumulering av azitromycin i vävnad.

Proteinbindningen av azitromycin i serum varierar beroende på koncentration, från 12 % vid 0,5 μg/ml upp till 52 % vid 0,05 μg/ml. Distributionsvolymen vid steady-state (VVss) är 31,1 L/kg.


Metabolism och eliminering

Terminal halveringstid för elimination i plasma följer halveringstiden i vävnad, 2-4 dagar. Ca 12 % av en intravenöst given dos utsöndras i urinen i oförändrad form under en period på 3 dagar. Utsöndring av azitromycin via gallan, huvudsakligen i oförändrad form, är en betydande elimineringsväg. Tio metaboliter identifierades i galla, bildade genom N- och O-demetylering, hydroxylering av desosamin- och aglykonringarna och genom delning av kladinoskonjugat. Jämförelser av resultat från vätskekromatografi och mikrobiella analyser har visat att metaboliterna är mikrobiologiskt inaktiva.

Farmakokinetik hos specifika populationer



Njurinsufficiens

Efter en peroralt given engångsdos på 1 g azitromycin ökade genomsnittligt Cmaxoch AUC0-120med 5,1 % respektive 4,2 % hos personer med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion (glomerulär filtreringshastighet 10-80 ml/min) jämfört med normal njurfunktion (GFR >80 ml/min). Hos personer med kraftigt nedsatt njurfunktion, ökade genomsnittligt Cmax och AUC0-120 med 61 % respektive 35 % jämfört med normala värden.


Leverinsufficiens

Hos patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion finns det inga tecken på någon tydlig förändring i serumfarmakokinetik för azitromycin jämfört med normal leverfunktion. Hos dessa patienter verkar utsöndring av azitromycin i urinen öka, kanske för att kompensera för minskad leverclearance.

Äldre

Farmakokinetiken för azitromycin hos äldre liknade den för yngre vuxna. Även om högre maximala koncentrationer (ökning med 30-50 %) observerades hos äldre kvinnor, inträffade ingen signifikant ackumulering.


Hos äldre frivilliga försökspersoner (> 65 år) observerades alltid högre AUC-värden (29 %) efter en 5-dagars behandling än hos yngre frivilliga(< 40 år). Dessa skillnader bedöms inte som kliniskt relevanta och dosjustering rekommenderas ej.


Pediatrisk population
Farmakokinetiken har studerats hos barn mellan 4 månader och 15 år vilka intagit kapslar, granulat eller suspension. Vid 10 mg/kg på dag 1, följt av 5 mg/kg på dag 2-5, var Cmax något lägre än hos vuxna, med 224 μg/l hos barn mellan 0,6 och 5 år efter 3 dagars dosering och 383 μg/l hos barn mellan 6 och 15 år. Halveringstiden 36 timmar, som uppmättes hos de äldre barnen, låg inom det förväntade intervallet för vuxna.


5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter


I djurstudier, där man givit den aktiva substansen i doser som var 40 gånger högre än terapeutiska doser, har azitromycin noterats orsaka reversibel fosfolipidos, men i allmänhet utan märkbara toxikologiska följder.


Elektrofysiologiska studier har visat att azitromycin förlänger QT-intervallet.


Karcinogenicitet:

Långtidsstudier på djur har inte genomförts för att utvärdera karcinogeniciteten eftersom läkemedlet endast är avsett för korttidsbehandling. Inga tecken på karcinogen aktivitet har observerats i andra studier.


Mutagenicitet:

Azitromycin har inte visat någon potential för gen- eller kromosommutationer i in vivo och in vitro modeller.


Reproduktionseffekter:

Inga teratogena effekter observerades i embryotoxicitetsstudier på möss och råttor efter oral administrering av azitromycin. Hos råtta ledde azitromycindoser på 100 och 200 mg/kg kroppsvikt/dag till lätta retardationer i fetal benbildning och viktökning hos moderdjuret. I peri- och postnatala studier på råtta observerades lätta retardationer efter behandling med azitromycin 50 mg/kg kroppsvikt/dag och mer.


6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER


6.1 Förteckning över hjälpämnen


Tablettkärna

Cellulosa, mikrokristallin (E460)

Stärkelse, pregelatiniserad (potatisstärkelse)

Natriumlaurilsulfat

Hypromellos (E464)

Kroskarmellosnatrium (E468)

Kiseldioxid, kolloidal vattenfri (E551)

Magnesiumstearat (E470b)


Filmdragering

Hypromellos 5 cP (E464)

Titandioxid (E171)

Makrogol 400


6.2 Inkompatibiliteter


Ej relevant.


6.3 Hållbarhet


3 år


6.4 Särskilda förvaringsanvisningar


Inga särskilda förvaringsanvisningar.


6.5 Förpackningstyp och innehåll


250 mg:

Blister (opak vit PVC/PVdC-film, Alu-folie): 4 och 6 filmdragerade tabletter i en kartong.

500 mg:

Blister (opak vit PVC/PVdC-film, Alu-folie): 2, 3 och 30 filmdragerade tabletter i en kartong.


Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.


6.6 Särskilda anvisningar för destruktion


Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.


7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING


KRKA, d. d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenien



8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING


250 mg:49480

500 mg:49481


9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE


Datum för det första godkännandet: 2014-04-24


10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN


2015-07-24


14