iMeds.se

Azithromycin Mylan

Läkemedelsverket 2014-01-14 [Skriv text]


PRODUKTRESUMÉ


1. LÄKEMEDLETS NAMN


Azithromycin Mylan 250 mg filmdragerade tabletter

Azithromycin Mylan 500 mg filmdragerade tabletter


2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING


250 mg filmdragerad tablett:

En filmdragerad tablett innehåller azitromycinmonohydrat motsvarande 250 mg azitromycin.


500 mg filmdragerad tablett:

En filmdragerad tablett innehåller azitromycinmonohydrat motsvarande 500 mg azitromycin.


Hjälpämnen:

250 mg filmdragerad tablett: En filmdragerad tablett innehåller 0,18 mg sojalecitin

500 mg filmdragerad tablett: En filmdragerad tablett innehåller 0,36 mg sojalecitin


För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.


3. LÄKEMEDELSFORM


Filmdragerad tablett.


250 mg filmdragerad tablett:

Vit till benvit, oval, slät yta på båda sidor.


500 mg filmdragerad tablett:

Vit till benvit, oval, brytskåra på ena sidan och skårad linje på den andra sidan.


Endast 500 mg filmdragerad tablett: Tabletten kan delas i två lika stora delar.


4. KLINISKA UPPGIFTER


4.1 Terapeutiska indikationer


För behandling av följande infektioner orsakade av mikroorganismer som är känsliga för azitromycin (se avsnitt 4.4 och 5.1):



Officiella riktlinjer för användning av antibiotika bör beaktas.


4.2 Dosering och administreringssätt


Oral användning.


Azithromycin Mylan bör ges som en engångsdos per dag. Tabletterna kan intas med eller utan föda. Behandlingslängd för olika slags infektioner visas nedan.


Vuxna, äldre, barn och ungdomar som väger mer än 45 kg

Totala dosen azitromycin är 1500 mg, givet som 500 mg per dag under tre dagar. Som ett alternativ kan dosen ges under en tidsperiod på fem dagar (500 mg engångsdos första dagen och därefter 250 mg engångsdos per dag under 4 dagar.)


Vid okomplicerad uretrit och cervicit orsakad av Chlamydia trachomatis är dosen 1000 mg , givet som en peroral engångsdos.


Sinuit: Indicerat för behandling av vuxna och ungdomar över 16 år.


Barn och ungdomar som väger mindre än 45 kg

Tabletter bör ej ges till dessa patienter. Andra beredningsformer av azitromycin, t.ex. suspension, kan användas.


Äldre

Dosjustering är ej nödvändig för äldre patienter. Eftersom äldre patienter kan vara patienter med pågående proarytmiska tillstånd, rekommenderas en viss försiktighet på grund av risken för att utveckla hjärtarytmi och torsades de pointes (se avsnitt 4.4).


Patienter med nedsatt njurfunktion

Dosjustering är inte nödvändig till patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion (GFR 30-80 ml/min/1,73 m2) (se avsnitt 4.4).


Patienter med nedsatt leverfunktion

Dosjustering är inte nödvändig till patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass A eller B)(se avsnitt 4.4).


4.3 Kontraindikationer


Användning av detta läkemedel är kontraindicerat hos patienter som är överkänsliga mot azitromycin, erytromycin, mot andra makrolid- eller ketolidantibiotika eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1 (Förteckning över hjälpämnen).


Azitromycin innehåller sojalecitin. Använd inte detta läkemedel om du är allergisk mot jordnötter eller soja.


4.4 Varningar och försiktighet


Allergiska reaktioner


Som med erytromycin och andra makrolider så har sällsynta allvarliga allergiska reaktioner inklusive angioödem och anafylaxi (sällan med dödlig utgång) har rapporterats. Vissa av dessa reaktioner på azitromycin resulterade i återkommande symtom och krävde en längre period av observation och behandling.


Nedsatt njurfunktion


Dosjustering är inte nödvändig hos patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion (GFR 30-80 ml/min/ 1,73 m2). Försiktighet rekommenderas hos patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion (GFR <30 ml/min/ 1,73 m2) eftersom den systemiska exponeringen då kan öka (se avsnitt 5.2).


Nedsatt leverfunktion


Eftersom levern är den huvudsakliga eliminationsvägen för azitromycin bör azitromycin användas

med försiktighet hos patienter med signifikant leversjukdom. Fall av fulminant hepatit som eventuellt

kan leda till livshotande leversvikt har rapporterats med azitromycin (se avsnitt 4.8). Vissa patienter

kan ha haft tidigare leversjukdom eller kan ha tagit andra hepatotoxiska läkemedel.


I händelse av tecken och symtom på leverdysfunktion, såsom snabb utveckling av asteni med gulsot,

mörk urin, blödningsbenägenhet eller hepatisk encefalopati bör leverfunktionstester / undersökningar

genomföras omedelbart. Azitromycinbehandling ska avbrytas om leverdysfunktion uppstått.


Ergotalkaloider och azitromycin


Ergotism kan induceras genom samtidig användning av ergotalkaloider och makrolidantibiotika. Det finns inga kända data angående risken för interaktion mellan ergotaminderivat och azitromycin. På grund av risken för utveckling av ergotism, bör inte azitromycin och ergotaminderivat kombineras.


Förlängt QT-intervall


Förlängd hjärtrepolarisation och förlängt QT-intervall, som medför risk för utveckling av hjärtarytmi och torsades de pointes, har setts vid behandling med andra makrolider inklusive azitromycin (se avsnitt 4.8). kan inte uteslutas helt och hållet hos patienter med ökad risk för

hjärtrepolarisation. Därför bör inte azitromycin ges:


Då följande situationer kan leda till en ökad risk för ventrikulär arytmi (inklusive torsade de pointes), som kan leda till hjärtstillestånd, bör azitromycin användas med försiktighet hos patienter med pågående proarytmiska tillstånd (särskilt kvinnor och äldre patienter) såsom patienter:



Myasthenia gravis och azitromycin

Symtomexacerbation av myasthenia gravis och insjuknande i myasthenia gravis har rapporterats hos patienter som har fått behandling med azitromycin (se avsnitt 4.8).


Superinfektioner

Man bör vara uppmärksam på eventuella tecken på superinfektioner orsakade av icke-känsliga mikroorganismer såsom svampar.


Clostridium difficile associerad diarré

Clostridium difficile-associerad diarré (CDAD) har rapporterats i samband med användning av så gott som alla antibakteriella läkemedel, inklusive azitromycin, och kan variera i svårighetsgrad från lindrig diarré till livshotande kolit. Behandling med antibakteriella läkemedel påverkar den normala tjocktarmsfloran, vilket leder till överväxt av C. difficile.


C. difficile syntetiserar toxin A och toxin B vilka bidrar till uppkomsten av CDAD. Stammar av C. difficile som syntetiserar hypertoxin leder till ökad dödlighet och sjuklighet, då dessa infektioner kan vara refraktära mot antimikrobiell behandling; kolektomi kan vara indicerad. Diagnosen CDAD måste övervägas hos alla patienter som får diarré efter användningen av antibiotika. En omsorgsfull anamnes är nödvändig, då CDAD har förekommit ännu efter mer än två månader efter administrering av antimikrobiella läkemedel.


Följande bör beaktas innan förskrivning av azitromycin:


Azitromycin filmdragerade tabletter är inte lämpliga för behandling av allvarliga infektioner där det snabbt behövs hög koncentration av ett antibiotikum i blodet.


Som med andra makrolider, har det rapporterats en hög resistensgrad hos Streptococcus pneumoniae för azitromycin i vissa Europeiska länder (se avsnitt 5.1). Detta bör tas i beaktning när infektioner orsakade av Streptococcus pneumoniae behandlas.


Den vanligaste smittoorsaken vid infektioner i mjukdelar är Staphylococcus aureus. Dessa är ofta resistenta mot azitromycin. Därför bör resistensbestämning utföras före behandling av mjukdelsinfektioner med azitromycin .


Faryngit/ tonsillit

Azitromycin är inte förstahandsval vid behandling av faryngit och tonsillit orsakade av Streptococcus pyogenes. För detta och som profylax mot akut reumatisk feber är förstahandsvalet penicillin.


Sinuit

Azitromycin är oftast inte förstahandsval vid behandling av sinuit.

Akut otitis media

Azitromycin är oftast inte förstahandsvalet vid behandling akut otitis media.


Infekterade brännskador

Azitromycin är inte indicerat för behandling av infekterade brännskador.


Sexuellt överförda sjukdomar

Vid sexuellt överförda sjukdomar bör en samtidig infektion orsakad av T. palladium uteslutas.


Neurologiska eller psykiska störningar

Azitromycin bör administreras med försiktighet till patienter med neurologiska eller psykiska störningar.


Långtidsbehandling

Det finns ingen erfarenhet angående säkerhet och effekt vid långvarig användning av azitromycin vid ovan nämnda indikationer. I händelse av snabbt återkommande infektioner bör behandling med annat antibakteriellt preparat övervägas.


På grund av korsresistens, som finns bland makrolider i områden med hög förekomst av erytromycin resistens, är det särskilt viktigt att beakta utvecklingen av känslighetsmönster för azitromycin och andra makrolider (se avsnitt 5.1).


Azitromycin är inte förstahandsval vid empirisk behandling av infektioner i områden som prevalens för resistens är 10 % eller mer (se avsnitt 5.1).


Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för förebyggande eller behandling av MAC (Mycobacterium Avium Complex) hos barn har inte fastställts.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner


Antacida

I en farmakokinetisk studie angående effekten av samtidig administrering av antacida och azitromycin sågs ingen effekt på den totala biotillgängligheten även om maximala serumnivåer minskades med cirka 25 %. Patienter som behandlas med både azitromycin och antacida ska inte ta läkemedlen vid samma tillfälle. Azitromycin bör tas minst en timme före eller två timmar efter ett antacidum.


Cetirizin

Hos friska frivilliga resulterade inte samtidig administrering av en 5-dagarskur av azitromycin vid uppnått steady-state av cetirizin 20 mg i några farmakokinetiska interaktioner eller i en betydande förändring av QT-intervallet.


Didanosin (Dideoxyinosin)

Jämfört med placebo verkade inte samtidig administrering av 1200 mg azitromycin dagligen och 400 mg didanosin dagligen till 6 HIV-positiva patienter ge någon effekt på farmakokinetiken vid steady-state för didanosin.


Digoxin (P-gp substrat)

Det finns rapporter om att vissa makrolidantibiotika kan försämra den mikrobiella metabolismen av digoxin i tarmen hos vissa patienter. Risken för förhöjda digoxinvärden bör beaktas hos patienter som behandlas med azitromycin, som är ett azalidantibiotikum, samtidigt med digoxin.

Samtidig administrering av makrolidantibiotika, inklusive azitromycin, med P-glykoprotein substrat såsom digoxin, har rapporterats resultera i förhöjda serumnivåer av P-glykoprotein substrat. Därför bör risken för förhöjda serumkoncentrationer av substratet övervägas om azitromycin och P-gp substrat såsom digoxin administreras samtidigt.


Zidovudin

Engångsadministrering av 1000 mg azitromycin och upprepad administrering av 600 mg eller 1200 mg azitromycin hade endast liten effekt på plasmakinetiken eller den renala utsöndringen av zidovudin eller dess glukuronidmetabolit. Administrering av azitromycin ökade emellertid koncentrationerna av fosforylerad zidovudin, den kliniskt aktiva metaboliten, i perifera mononukleära blodceller. Den kliniska betydelsen av denna upptäckt är oklar, men det kan vara till fördel för patienterna.


Azitromycin har inga signifikanta samverkningar med cytokrom P450-systemet i levern. Man anser att azitromycin inte har samma farmakokinetiska läkemedelssamverkningar som erytromycin och andra makrolidantibiotika. Komplex som bildas mellan cytokromet och azitromycinmetaboliterna varken inducerar eller inaktiverar det hepatiska cytokrom P450-systemet.


Ergotaminderivat

Samtidig användning av azitromycin och ergotaminderivat rekommenderas inte, då det finns en teoretisk möjlighet för ergotism (se avsnitt 4.4).


Farmakokinetiska studier har utförts mellan azitromycin och följande läkemedel kända för att genomgå betydande cytokrom P450-medierad metabolism.


Astemizol, alfentanil

Det finns inga kända data avseende interaktion med astemizol eller alfentanil. Försiktighet krävs vid samtidig användning av dessa läkemedel och azitromycin eftersom ökad effekt vid samtidig användning av makrolidantibiotikumet erytromycin har beskrivits.


Atorvastatin

Samtidig administrering av atorvastatin (10 mg dagligen) och azitromycin (500 mg dagligen) påverkade inte plasmakoncentrationen av atorvastatin (baserat på ett HMG-CoA-reduktas inhibitionstest). Fall av rabdomyolys hos patienter som får azitromycin med statiner har rapporterats efter marknadsföring.

Karbamazepin

I en farmakokinetisk interaktionsstudie på friska frivilliga sågs ingen signifikant effekt på plasmanivåerna av karbamazepin eller dess aktiva metabolit hos patienter som samtidigt får azitromycin.

Cisaprid

Cisaprid metaboliseras i levern av enzym CYP3A4. Eftersom makrolider hämmar detta enzym kan samtidig administrering av cisaprid orsaka ökad förlängning av QT-intervallet, ventrikulära arytmier och torsades de pointes.


Cimetidin

I en farmakokinetisk studie för att undersöka effekterna på farmakokinetiken för azitromycin av en engångsdos av cimetidin (given 2 timmar före azitromycin), sågs ingen förändring av farmakokinetiken för azitromycin.


Orala antikoagulantia av kumarintyp

I en farmakokinetisk interaktionsstudie ändrade azitromycin inte den antikoagulerande effekten av en 15 mg engångsdos av warfarin administrerat till friska frivilliga. Det finns rapporter mottagna efter lansering om förstärkt antikoagulationseffekt efter samtidig administrering av azitromycin och orala antikoagulantia av kumarintyp. Trots att inget orsakssamband har fastställts bör noggrann kontroll av protrombintiden övervägas när azitromycin ges till patienter som får antikoagulantia av kumarintyp


Ciklosporin

I en farmakokinetisk studie med friska frivilliga som var administrerade en peroral dos på 500 mg/dag azitromycin i 3 dagar och därefter administrerade en peroral engångsdos på 10 mg/kg ciklosporin, var de resulterande Cmax och AUC0-5 för ciklosporin signifikant förhöjda. Följaktligen bör försiktighet iakttas innan man överväger samtidig administrering av dessa läkemedel. Om kombinationsbehandling av dessa läkemedel anses nödvändig ska nivåerna av ciklosporin kontrolleras noggrant och dosen justeras i enlighet med detta.

Efavirenz

Samtidig administrering av en engångsdos på 600 mg azitromycin och 400 mg efavirenz dagligen i 7 dagar resulterade inte i några kliniskt betydelsefulla farmakokinetiska interaktioner.


Flukonazol

Samtidig administrering av en engångsdos på 1200 mg azitromycin förändrade inte farmakokinetiken för en engångsdos på 800 mg flukonazol. Total exponering och halveringstid för azitromycin var oförändrade vid samtidig administrering av flukonazol även om en kliniskt icke-signifikant minskning i Cmax (18%) för azitromycin observerades.


Indinavir

Samtidig administrering av en engångsdos på 1200 mg azitromycin hade ingen statistiskt signifikant effekt på farmakokinetiken för indinavir, när 800 mg indinavir gavs tre gånger dagligen under 5 dagar.

Metylprednisolon

I en farmakokinetisk interaktionsstudie på friska frivilliga hade azitromycin ingen signifikant effekt på farmakokinetiken för metylprednisolon.



Midazolam

Hos friska frivilliga har samtidig administrering av 500 mg/dag azitromycin under 3 dagar inte orsakat kliniskt signifikanta förändringar i farmakokinetiken och farmakodynamiken för en engångsdos på 15 mg midazolam.

Nelfinavir

Samtidig administrering av 1200 mg azitromycin och steady-state nelfinavir (750 mg 3 gånger dagligen) resulterade i ökad koncentration av azitromycin. Inga kliniskt relevanta biverkningar observerades och ingen dosjustering krävs.

Rifabutin

Samtidig administrering av azitromycin och rifabutin påverkade inte serumkoncentrationerna för någon av de aktiva substanserna.


Neutropeni observerades hos de personer som erhöll samtidig behandling med azitromycin och rifabutin. Även om neutropeni har förknippats med användning av rifabutin har ett orsakssamband till kombinationen med azitromycin inte fastställts (se avsnitt 4.8).


Sildenafil

Hos normala friska frivilliga män fanns det inga tecken på effekt av azitromycin (500 mg dagligen under 3 dagar) på AUC och Cmax för sildenafil eller dess huvudsakliga cirkulerande metabolit.

Terfenadin

Farmakokinetiska studier har inte rapporterat några belägg för någon interaktion mellan azitromycin och terfenadin. Ett fåtal fall har rapporterats där risken för en sådan interaktion inte helt kunnat uteslutas men några bevis föreligger inte.


Teofyllin

Farmakokinetiska studier på friska frivilliga uppvisade inte någon interaktion mellan azitromycin och teofyllin vid samtidig administrering.

Triazolam

Samtidig administrering av 500 mg azitromycin dag 1 och 250 mg dag 2 med 0,125 mg triazolam dag 2 till 14 friska frivilliga, hade ingen signifikant effekt på någon av de farmakokinetiska parametrarna för triazolam jämfört med triazolam och placebo.


Trimetoprim/sulfametoxazol

Samtidig administrering av trimetoprim/sulfametoxazol (160 mg/800 mg) under 7 dagar med 1200 mg azitromycin på dag 7 hade ingen signifikant effekt på maximala koncentrationer, total exponering eller urinutsöndring, vare sig för trimetoprim eller för sulfametoxazol. Serumkoncentrationerna av azitromycin var liknande de som setts i andra studier


4.6 Fertilitet, graviditet och amning


Graviditet

Det finns inga adekvata data från användning av azithromycin på gravida kvinnor. Reproduktions toxikologi studier på djur visar passage genom placenta men inga teratogena effekter observerades. Säkerheten vid behandling med azitromycin under graviditet har inte fastställts. Därför bör azitromycin endast användas under graviditet om nyttan övervägen riskerna.


Amning

Azitromycin passerar över i human bröstmjölk. Det finns dock inga adekvata och välkontrollerade studier på ammande kvinnor som fastställer farmakokinetiken när azitromycin utsöndras i bröstmjölk. Eftersom det inte är känt om azitromycin kan ha skadliga effekter på det ammade barnet bör amningen avbrytas under behandling med azitromycin. Diarré, svampinfektion i mukösa membran liksom överkänslighet är exempel på möjliga effekter hos det ammade barnet. Rekommendationen är att kassera bröstmjölken under behandlingen och upp till 2 dagar efter avslutad behandling. Efter detta kan amningen återupptas.


Fertilitet


I studier på råtta noterades nedsatt fertilitet efter administrering av azitromycin. Relevansen av dessa fynd för människa är okänd.


4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner


Inga studier har utförts. Risken för biverkningar som yrsel och kramper bör emellertid tas i beaktande när man framför fordon och använder maskiner.


4.8 Biverkningar


Tabellen nedan listar biverkningar som identifierats genom erfarenhet från kliniska prövningar och efter marknadsintroduktion, efter organsystem och frekvens. Biverkningar rapporterade efter lansering är inkluderade i kursiv stil. Frekvensen definieras enligt följande konvention: Mycket vanliga (≥1/10), Vanliga (≥1/100 till <1/10), Mindre vanliga (≥1/1 000 till <1/100), Sällsynta (≥1/10 000 till <1/1 000), Mycket sällsynta (<1/10 000), och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Inom varje frekvensgrupp är biverkningarna presenterade i fallande allvarlighetsgrad.


Biverkningar, möjligen eller troligen relaterade till azitromycin, baserat på erfarenhet från kliniska prövningar och efter marknadsföring:


Systemorganklass

Mycket vanliga

(≥1/10)

Vanliga

(≥1/100 to

<1/10)

Mindre vanliga

(≥1/1000 to < 1/100)

Sällsynta

(≥ 1/10,000 to

<1/1,000)

Ingen känd frekvens

Infektioner och infestationer

Candidiasis, vaginal infektion ,

lunginflammation, svampinfektion, bakterieinfektion, faryngit, gastroenterit, andningsbesvär, rinit, oral candidainfektion

Pseudomembranös kolit (se avsnitt 4.4)

Blodet och lymfsystemet

Leukopeni, neutropeni

eosinofili

Trombocytopeni, hemolytisk anemi

Immunsystemet

Angioödem, överkänslig-het

Anafylaktisk reaktion (se avsnitt 4.4)

Metabolism och nutrition

Anorexi

Psykiska störningar

Nervositet

insomni

Agitation

Aggression, ångest, delirium, hallucinationer

Centrala och perifera nervsystemet

Huvudvärk

Yrsel, somnolens, dysgeusi, parestesi

Synkope, krampanfall, hypoestesi, psykomotorisk hyperaktivitet, anosmi, ageusi, parosmi, myasthenia gravis (se avsnitt 4.4)

Ögon

Synnedsättning

Öron och balansorgan

Öronsjukdomar, vertigo

Hörselnedsättning inkluderande dövhet och/eller tinnitus

Hjärtat

Hjärtklappningar

Torsades de pointes (se avsnitt 4.4), arrytmier (se avsnitt 4.4) inklusive ventrikulär takykardi, Elektrokardiogram QT-förlängning (se avsnitt 4.4)

Blodkärl

Värmevallningar

Hypotension

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Dyspné, näsblod

Magtarmkanalen

Diarré,

Kräkningar, buksmärta, illamående,

Förstoppning, flatulens, dyspepsi, gastrit, dysfagi, utspänd buk, muntorrhet, rapningar, munsår, hypersekretion

Pankreatit, missfärgning av tungan

Lever och gallvägar

Hepatit

Onormal leverfunktion, kolestatisk gulsot

Leversvikt (som i sällsynta fall har lett till döden) (se avsnitt 4.4), fulminant hepatit, levernekros

Hud och subkutan vävnad

Hudutslag, pruritus, urtikaria, dermatit, torr hud, hyperhidros

Ljuskänslighetsreaktion

Stevens-Johnsons syndrom, Toxisk epidermal nekrolys, erytema multiforme

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Artros, myalgi, ryggsmärta, nacksmärta

Artralgi

Njurar och urinvägar

Dysuri, njursmärta

Akut njursvikt, interstitiell nefrit

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

Metrorragi, testikulär dysfunktion

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Ödem, asteni, sjukdomskänsla, trötthet, ansiktsödem, bröstsmärta, feber, smärta, perifert ödem

Undersökningar

Minskat lymfocyttal, ökat antal eosinofiler, sänkt bikarbonathalt i blodet, ökat antal basofiler, ökat antal monocyter, ökat antal neutrofiler

Förhöjda blodnivåer av: ASAT, ALAT, bilirubin, urea, kreatinin; onormalt blodkalium, alkaliska fosfataser i blodet ökar, ökat klorid, ökat glukos, ökat antal trombocyter , sänkt hematokrit, ökat bikarbonat, onormalt natrium

Skador och förgiftningar och behandlingskomplikationer

Behandlingskomplikationer

* endast för pulver till infusionsvätska, lösning


Biverkningar som möjligen eller troligen relaterade till MAC (Mycobacterium Avium Complex) och behandling baserad på erfarenhet från kliniska prövningar och efter marknadsintroduktionen. Dessa biverkningar skiljer sig från de som rapporterats med omedelbar frisättning eller förlängd frisättning, med avseende på typ eller frekvens:


Systemorganklass

Mycket vanliga

(≥1/10)

Vanliga

(≥1/100 to

<1/10)

Mindre vanliga

(≥1/1000 to < 1/100)

Metabolism och nutrition

Anorexi

Centrala och perifera nervsystemet

Yrsel,huvudvärk, parestesi, dysgeusi,

Ögon

Synnedsättning

Öron och balansorgan

Dövhet

Hörselnedsättning, tinnitus

Hjärtat

Hjärtklappningar

Magtarmkanalen

Diarré, buksmärta, illamående, flatulens, magbesvär, lös avföring

Lever och gallvägar

Hepatit

Hud och subkutan vävnad

Hudutslag, pruritus

Stevens-Johnsons syndrom, ljuskänslighetsreaktion

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Artralgi

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Trötthet

Asteni, sjukdomskänsla,

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via Läkemedelsverket, Box 26, SE-751 03 Uppsala

Webbplats:www.lakemedelsverket.se


4.9 Överdosering


Biverkningar som upplevts vid högre doser än de som rekommenderats var liknande de som ses vid normala doser. I händelse av överdosering är generell symtomatisk behandling och stödjande åtgärder indicerade.


5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER


5.1 Farmakodynamiska egenskaper


Farmakoterapeutisk grupp: Antibakteriella medel för systemiskt bruk, makrolider.

ATC-kod: J01FA10


Azitromycin är en azalid, ett derivat av antibiotikaklassen makrolider.


Molekylen är uppbyggd genom tillägg av en kväveatom till laktonringen hos erytromycin A. Azitromycins kemiska namn är 9-deoxy-9a-aza-9a-metyl-9a-homo-erytromycin A. Molekylvikten är 749,0.


Verkningsmekanism

Azitromycins verkningsmekanism är hämning av proteinsyntesen hos bakterier genom bindning till ribosomens 50S-subenhet och därmed förhindrande av translokationen av peptider.


(Kors)-resistens

Generellt har tre olika mekanismer för bakteriearters resistens mot makrolider rapporterats: förändring av målområdet, förändring av antibiotikumet och förändring av antibiotikatransporten (efflux). Efflux av streptokocker är knutna till mef-gener och resulterar i en makrolidbegränsad resistens (M fenotyp). Förändring av målområdet styrs av erm-kodade metylaser.


Fullständig korsresistens existerar för Streptococcus pneumoniae, betahemolyserande

streptokocker grupp A, Enterocccus spp. och Staphylococcus aureus, inklusive

meticillinresistent S. aureus (MRSA) mot erytromycin, azitromycin, andra makrolider och

linkosamider.


Detär mer troligt att penicillin-känsliga S. pneumoniae också är känsliga för azitromycin än penicillin-resistenta stammar av S. pneumoniae. Det är mindre troligt att meticillinresistent S.aureus(MRSA) är känslig för azithromcyin än meticillinkänslig S.aureus(MSSA).


Både in vitrooch in vivo-modeller har visat att induktion av betydande resistens är <1 utspädning av MIC för S. pyogenes, H. influenzae och Enterobacterciaeefter nio subletala passager av den aktiva substansen. För Staphylococcus aureusär tre utspädningar nödvändiga för induktion. Utveckling av resistens in vitroorsakad av mutation är sällsynt.


Brytpunkter:

Brytpunkter för azitromycins känslighet hos typiska bakteriella patogener:


EUCAST (Europeiska kommittén för resistensbestämning, version 3.1, 2013/02/11)

MIC brytpunkt (mg/L)

Patogen

Motaglighet (mg/L)

Resistens (mg/L)

Staphylococcus spp.

≤ 1

> 2

Streptococcus spp. (Group A, B, C, G)

≤ 0.25

> 0.5

Streptococcus pneumoniae

≤ 0.25

> 0.5

Haemophilus influenzae

≤ 0.12

> 4

Moraxella catarrhalis

≤ 0.25

> 0.5

Neisseria gonorrhoeae

≤ 0.25

> 0.5

-


Mottaglighet

Prevalensen av förvärvad resistens kan variera geografiskt och över tiden för vissa arter och lokal information angående resistens är önskvärd, i synnerhet vid behandling av allvarliga infektioner. Om nödvändigt bör expertråd inhämtas då den lokala prevalensen för resistens är sådan att användbarheten av läkemedlet kan ifrågasättas för vissa typer av infektioner.


Patogener för vilka resistens kan bli ett problem: prevalens för resistens är lika med eller större än 10 % i åtminstone ett land i EU.


Tabell 1: Azitromycins antibakteriella spektrum


Arter

Vanligtvis känsliga arter

Aeroba grampositiva mikroorganismer

Corynebacterium diphteriae

Streptococcus pneumoniae

Erytromycin-känsliga

Penicillin- känsliga

Streptococcus pyogenes

Aeroba gramnegativa mikroorganismer

Bordetella pertussis

Escherichia coli-ETEC

Escherichia coli-EAEC

Haemophilus influenzae

Haemophilus ducreyi

Legionella spp.

Moraxella catarrhalis

Erytromycin-känsliga

Erytromycin- intermediär känslighet

Pasteurella multocida

Anaeroba

Fusobacterium nucleatum

Fusobacterium necrophorum

Prevotella spp.

Porphyromonas spp.

Propionibacterium spp.

Övriga mikroorganismer

Chlamydia pneumoniae

Chlamydia trachomatis

Listeria spp.

Mycobacterium avium komplex

Mycoplasma pneumoniae

Arter där förvärvad resistens kan vara ett problem

Aeroba Gram-positiva

Staphylococcus aureus

Meticillin-känsliga

Coagulase-neg. staphylococci

Meticillin- känsliga +

Streptococcus pneumoniae

Penicillin - intermediär känslighet

Penicillin-resistenta

Erythromycin- intermediär känslighet

Streptococcus pyogenes

Erythromycin- intermediär känslighet

Streptococci viridans group

Penicillin- intermediär känslighet

Aeroba Gram-negativa

Moraxella catarrhalis

Erythromycin-resistenta

Anaeroba

Peptostreptococcus spp.

Inherently resistant organisms

Aeroba Gram positiva

Corynebacterium spp.

Enterococcus spp.

Staphylococci MRSA, MRSE

Streptococcus pneumoniae

Erytromycin-resistenta

Penicillin och Erytromycin resistenta

Streptococcus pyogenes

Erytromycin-resistenta

Streptococci viridans group

Penicillin- resistenta

Erytromycin- resistenta

Aeroba Gram-negativa

Pseudomonas aeruginosa

Anaeroba

Bacteroides fragilis gruppen

+Resistensen är större än 50 %.


5.2 Farmakokinetiska egenskaper


Absorption

Efter peroral administrering är biotillgängligheten för azitromycin ca 37 %. Maximala

plasmanivåer uppnås efter 2-3 tim. Cmax efter en peroral engångsdos på 500 mg var ca 0,4

mg/l.


Distribution

Efter oral administrering distribueras azitromycin i hela kroppen. Farmakokinetiska studier har visat klart högre azitromycinhalter i vävnaderna än i plasma (upp till 50 gånger den maximala observerade koncentrationen i plasma). Detta indikerar att substansen är bunden till vävnad i avsevärda kvantiteter. (Steady-state distributionsvolymen är 31,1 L/kg.) Det sker ingen ackumulering i serum/plasma vid rekommenderade doser. Ackumulering förekommer i vävnader då nivåer är mycket högre än i serum/plasma. Koncentrationer i infekterade vävnader, som lungor, tonsiller och prostata är högre än MIC90 av de vanligaste förekommande patogenerna efter en enkeldos på 500 mg.


I experimentella in vitro och in vivo studier ackumuleras azitromycin i fagocyterna. Frisläppandet stimuleras av aktiv fagocytos. I djurstudier verkar denna process bidra till ackumulering av azitromycin i vävnad.


Proteinbindningen av azitromycin i serum är variabel och varierar beroende på serumkoncentration, från 52 % vid 0,005 μg/ml till 12 % vid 0,5 μg/ml.


Metabolism and utsöndring

Terminal halveringstid för elimination i plasma följer halveringstiden i vävnad, 2 till 4 dagar. Ca 12 % av en intravenöst given dos utsöndras i urinen i oförändrad form under en period på 3 dagar; merparten under de första 24 timmarna. Två dagar efter en femdagars behandling har koncentrationer upp till 237 μg/ml azitromycin visats i human galla, tillsammans med 10 metaboliter (bildade genom N- och O-demetylering, genom hydroxylering av desosamin- och aglykonringarna och genom delning av kladinoskonjugat). Undersökningar tyder på att metaboliterna saknar betydelse för azitromycins mikrobiologiska aktivitet.


Farmakokinetik hos specifika populationer


Njurinsufficiens

Efter en peroralt given engångsdos på 1 g azitromycin ökade genomsnittligt Cmaxoch AUC0-120med 5,1 % respektive 4,2 % hos personer med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion (glomerulär filtreringshastighet 30-80 ml/min/1.73m2) jämfört med normal njurfunktion (GFR >80 ml/min). Hos personer med kraftigt nedsatt njurfunktion (GFR < 30 ml/min /1.73m2), ökade genomsnittligt Cmax och AUC0-120 med 61 % respektive 35 % jämfört med normala värden.


Leverinsufficiens

Hos patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion finns det inga tecken på någon tydlig förändring i serumfarmakokinetik för azitromycin jämfört med normal leverfunktion. Data saknas för patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion.


Äldre

Farmakokinetiken för azitromycin hos äldre liknade den för yngre vuxna. Även om högre maximala koncentrationer (ökning med 30-50 %) observerades hos äldre kvinnor, inträffade ingen signifikant ackumulering.


Hos äldre frivilla försökspersoner (> 65 år) observerades alltid högre AUC-värden (29 %) efter en 5-dagars behandling än hos yngre frivilliga(< 45år). Dessa skillnader bedöms inte som kliniskt relevanta och dosjustering rekommenderas ej.


Pediatrisk population
Farmakokinetiken har studerats hos barn mellan 4 månader och 15 år vilka intagit kapslar, granulat eller suspension. Vid 10 mg/kg på dag 1, följt av 5 mg/kg på dag 2-5, var Cmax något lägre än hos vuxna, med 224 μg/l hos barn mellan 0,6 och 5 år efter 3 dagars dosering och 383 μg/l hos barn mellan 6 och 15 år. Halveringstiden 36 timmar, som uppmättes hos de äldre barnen, låg inom det förväntade intervallet för vuxna.


5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter


I djurstudier, där man givit den aktiva substansen i koncentrationer som var 40 gånger högre än de som förväntas i klinisk verksamhet, har azitromycin noterats orsaka reversibel fosfolipidos, men i allmänhet utan märkbara toxikologiska följder. Det finns inga belägg för att detta är relevant vid normal användning av azitromycin hos människa.


Elektrofysiologiska studier har visat att azitromycin förlänger QT-intervallet.


Karcinogenicitet

Långtidsstudier på djur har inte genomförts för att utvärdera karcinogeniciteten.


Mutagenicitet

Azitromycin har inte visat någon potential för gen- eller kromosommutationer i in vivo och in vitro modeller.


Reproduktionseffekter

Inga teratogena effekter observerades i embryotoxicitetsstudier på råtta efter oral administrering av azitromycin. Hos råtta ledde azitromycindoser på 100 och 200 mg/kg kroppsvikt/dag till lätta retardationer i fetal benbildning och i viktökning hos moderdjuret. I peri- och postnatala studier på råtta observerades lätta retardationer efter behandling med azitromycin 50 mg/kg kroppsvikt/dag och mer.



6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER


6.1 Förteckning över hjälpämnen


Tablettkärna:

Mikrokristallin cellulosa (E460)

Pregelatiniserad stärkelse

Natriumstärkelseglykolat (Typ A)

Kolloidal, vattenfri kiseldioxid (E551)

Natriumlaurilsulfat

Magnesiumstearat (E470b)


Filmöverdrag:

Polyvinylalkohol (delvis hydrolyserad)

Titandioxid (E 171)

Talk (E553b)

Sojalecitin

Xantangummi (E415).


6.2 Inkompatibiliteter


Ej relevant.


6.3 Hållbarhet


3 år


6.4 Särskilda förvaringsanvisningar


Inga särskilda förvaringsanvisningar.


6.5 Förpackningstyp och innehåll


PVC/PVDC/aluminium blisterförpackning.


Förpackningsstorlekar:

250 mg: 4, 6, 12, 24, 50 och 100 filmdragerade tabletter.

500 mg: 2, 3, 6, 12, 24, 30, 50 och 100 filmdragerade tabletter.


Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.


6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering


Inga särskilda anvisningar.

Ej använt läkemedel och avfall skall hanteras enligt gällande anvisningar.


7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING


Mylan AB

Box 23033

104 35 Stockholm

Sverige



8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING


250 mg: 42597

500 mg: 42598


9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE


2010-02-26/ 2012-01-01


10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN


2014-01-14

16