Azithromycin Orifarm
PRODUKTRESUMÉ
1. LÄKEMEDLETS NAMN
Azithromycin Orifarm 250 mg filmdragerade tabletter
Azithromycin Orifarm 500 mg filmdragerade tabletter
2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
Azithromycin Orifarm 250 mg filmdragerade tabletter:
En tablett innehåller azitromycindihydrat motsvarande 250 mg azitromycin.
Hjälpämne med känd effekt: Laktosmonohydrat.En tablett innehåller 4,08 mg laktosmonohydrat.
Azithromycin Orifarm 500 mg filmdragerade tabletter:
En tablett innehåller azitromycindihydrat motsvarande 500 mg azitromycin.
Hjälpämne med känd effekt: Laktosmonohydrat.En tablett innehåller 8,16 mg laktosmonohydrat.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
3. LÄKEMEDELSFORM
Filmdragerad tablett.
Azithromycin Orifarm 250 mg filmdragerade tabletter:
Vita, ovala, bikonvexa, filmdragerade tabletter med inskriptionen APO på ena sidan och AZ250 på den andra.
Azithromycin Orifarm 500 mg filmdragerade tabletter:
Vita, ovala, bikonvexa, filmdragerade tabletter med inskriptionen APO på ena sidan och AZ500 på den andra.
4. KLINISKA UPPGIFTER
4.1 Terapeutiska indikationer
Azithromycin Orifarm är avsett att användas för följande bakteriella infektioner orsakade av mikroorganismer som är känsliga för azitromycin (se avsnitt 4.4 och 5.1):
- infektioner i de nedre luftvägarna:akut bronkit och lindrig till måttlig samhällsförvärvad lunginflammation,
- infektioner i de övre luftvägarna: sinuit och faryngit/tonsillit,
- akut otitis media,
- lindriga till måttliga infektioner i hud och mjukvävnader, till exempel follikulit, celluliter, erysipelas,
- okomplicerad uretrit eller cervicit orsakad av Chlamydia trachomatis.
Officiella riktlinjer för användning av antibiotika ska tas i beaktande.
Azithromycin Orifarm är inte förstahandsvalet för empirisk behandling av infektioner i områden där prevalensen resistenta isolat är 10 % eller mer (se avsnitt 5.1).
4.2 Dosering och administreringssätt
Azithromycin Orifarm ska tas i singeldos dagligen.Tabletterna ska sväljas hela och kan tas med eller utan mat.Nedan anges behandlingstiden för olika infektionssjukdomar.
Vuxna och ungdomar med en kroppsvikt över 45 kg, vuxna och äldre:
Vanlig dos av azitromycin är 1 500 mg, under tre dagar (500 mg en gång dagligen).Dosen kan även ges under fem dagar (500 mg som singeldos dag 1 och därefter 250 mg en gång dagligen).
Vid okomplicerad uretrit eller cervicit orsakad av Chlamydia trachomatisär dosen 1 000 mg som singeldos oralt.
Genitala infektioner orsakade av Neisseria gonorrhoeae:Dessa infektioner bör behandlas av eller i samråd med specialist enligt lokala behandlingsrekommendationer. Antibiotikaval och dosregimer bör baseras på resistensmönstret för den orsakande patogenen.
Barn och ungdomar med en kroppsvikt under 45 kg:
Tabletterna är inte avsedda för dessa patienter.Andra farmaceutiska former av azitromycin kan användas, till exempel suspensioner.
Äldre patienter:
Det krävs inte någon dosjustering för äldre personer. Eftersom äldre patienter kan vara patienter med pågående proarytmiska tillstånd, rekommenderas en särskild försiktighet på grund av risken för att utveckla hjärtarytmi och torsades de pointes. (se avsnitt 4.4).
Patienter med nedsatt njurfunktion:
Det krävs inte någon dosjustering för patienter med lindrigt till måttligt nedsatt njurfunktion (GFR 10–80 ml/min) (se avsnitt 4.4).
Patienter med nedsatt leverfunktion:
Det krävs inte någon dosjustering för patienter med lindrigt till måttligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.4).
4.3 Kontraindikationer
Överkänslighet mot den aktiva substansen, erytromycin, något annat makrolid- eller ketolidantibiotika eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
4.4 Varningar och försiktighet
Allergiska reaktioner:
I sällsynta fall har azitromycin rapporterats orsaka allvarliga (i sällsynta fall dödliga) allergiska reaktioner, till exempel angioneurotiskt ödem eller anafylaxi.En del av dessa reaktioner har medfört återkommande symtom och krävt längre observation och behandling.
Njursvikt:
Det krävs inte någon dosjustering för patienter med lindrigt till måttligt nedsatt njurfunktion (GFR 10–80 ml/min).Försiktighet rekommenderas vid behandling av patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion (GFR < 10 ml/min) eftersom en 33% ökning av den systemiska exponeringen för azitromycin observerades (se avsnitt 5.2).
Leversvikt:
Eftersom levern är den huvudsakliga eliminationsvägen för
azitromycin bör azitromycin användas med försiktighet hos patienter
med signifikant leversjukdom. Fall av fulminant hepatit som
eventuellt kan leda till livshotande leversvikt har rapporterats
med azitromycin (se avsnitt 4.8). Vissa patienter kan ha haft
tidigare leversjukdom eller kan ha tagit andra hepatotoxiska
läkemedel.
I händelse av tecken och symtom på leverdysfunktion, såsom snabb
utveckling av asteni med gulsot, mörk urin, blödningsbenägenhet
eller hepatisk encefalopati bör leverfunktionstester /
undersökningar genomföras omedelbart. Azitromycinbehandling ska
avbrytas om leverdysfunktion uppstått.
Ergotalkaloider och Azithromycin Orifarm:
Samtidig användning av ergotalkaloider och makrolidantibiotika kan påskynda utvecklingen av ergotism.Interaktionerna mellan ergotalkaloider och azitromycin har inte studerats.På grund av den teoretiska risken för ergotism bör dock inte azitromycin samadministreras med ergotalkaloidderivat (se avsnitt 4.5).
QT-förlängning:
Förlängd hjärtrepolarisation och förlängt QT-intervall, vilket medför risk för utveckling av hjärtarytmi och torsades de pointes, har observerats vid behandling med andra makrolider (se avsnitt 4.8).Därför som följande situationer kan leda till en ökad risk för ventrikulär arytmi (inklusive torsade de pointes), som kan leda till hjärtstopp, bör azitromycin användas med försiktighet hos patienter med pågående proarytmiska tillstånd (särskilt kvinnor och äldre patienter). Därför ska Azithromycin Orifarm inte användas
- för patienter med medfödd eller dokumenterad förvärvad QT-förlängning.
- samtidigt som andra aktiva substanser som förlänger QT-intervallet, till exempel antiarytmika av klass IA eller III, cisaprid eller terfenadin.
- för patienter med elektrolytstörningar, i synnerhet vid hypokalemi eller hypomagnesemi.
- för patienter med kliniskt relevan bradykardi, hjärtarytmi eller svår hjärtinsufficiens.
Faryngit/tonsillit:
Azitromycin är inte förstahandsvalet av substans vid behandling av faryngit och tonsillit som orsakas av Streptococcus pyogenes.För detta och som profylax mot akut reumatisk feber är förstahandsvalet penicillin.
Akut otitis media:
Ofta är azitromycin inte förstahandsvalet av substans för behandling av akut otitis media.
Sinusit:
Ofta är azitromycin inte förstahandsvalet av substans för behandling av sinusit.
Azitromycin indiceras inte för behandling av infekterade brännskador.
Vid sexuellt överförda sjukdomar bör en samtidig infektion orsakad av T. pallidium uteslutas.
Pneumokockinfektioner:
Som för andra makrolider har en hög resistensgrad rapporterats hos Streptococcus pneumoniae (> 30 %) för azitromycin i vissa europeiska länder (se avsnitt 5.1).Detta bör beaktas när infektioner orsakade av Streptococcus pneumoniae behandlas.
På grund av korsresistensen hos makrolider är det särskilt viktigt att beakta utvecklingen av känslighetsmönster för azitromycin och andra antibiotika i områden med hög förekomst av erytromycinresistens (se avsnitt 5.1).
Superinfektioner:
Eventuella symtom på superinfektioner orsakade av icke-känsliga organismer, till exempel svamp bör uppmärksammas.En superinfektion kan kräva att behandlingen med azitromycin avbryts så att lämpliga åtgärder kan vidtas.
Clostridium difficile-associerad diarré (CDAD) har rapporterats i samband med användning av så gott som alla antibakteriella läkemedel, inklusive azitromycin, och i svårighetsgraden kan variera från lindrig diarré till livshotande kolit. Behandling med antibakteriella läkemedel påverkar den normala tjocktarmsfloran, vilket leder till överväxt av C. difficile.
C. difficilesyntetiserar toxin A och toxin B vilka bidrar till uppkomsten av CDAD. Stammar av C. difficilesom syntetiserar hypertoxin leder till ökad dödlighet och sjuklighet, då dessa infektioner kan vara refraktära mot antimikrobiell behandling; kolektomi kan vara indicerad. Diagnosen CDAD måste övervägas hos alla patienter som får diarré efter användningen av antibiotika. En omsorgsfull anamnes är nödvändig, då CDAD har förekommit ännu efter mer än två månader efter administrering av antimikrobiella läkemedel.
Mycobacterium Avium komplex:
Säkerhet och effekt för prevention och behandling av MAC hos barn har inte fastställts.
Myasthenia gravis:
Symtomexacerbation av myasthenia gravis och insjuknande i myasthenia gravis har rapporterats hos patienter som har fått behandling med azitromycin (se avsnitt 4.8).
Neurologisk eller psykisk sjukdom:
Azitromycin bör administreras med försiktighet till patienter med neurologisk eller psykisk sjukdom.
Pseudomembranös kolit:
Pseudomembranös kolit har rapporterats vid användning av makrolidantibiotika.Denna diagnos bör därför övervägas hos patienter som får diarré efter påbörjad behandling med azitromycin.Vid pseudomembranös kolit orsakad av azitromycin är antiperistaltika kontraindicerade.
Långtidsbehandling:
Det finns ingen erfarenhet angående säkerhet och effekt vid långvarig användning av azitromycin vid ovan nämnda indikationer.I händelse av snabbt återkommande infektioner bör behandling med annat antibiotikum övervägas.
Azithromycin Orifarm är inte lämpliga för behandling av svåra infektioner där höga blodkoncentrationer av antibiotikum krävs snabbt.
Patienter som har sällsynta medfödda problem med galaktosintolerans, Lapp-laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption ska inte ta detta läkemedel.
4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner
Effekt av andra läkemedel på azitromycin
Antacida:
I en farmakokinetisk studie angående effekten av samtidig administrering av antacida och azitromycin sågs ingen effekt på den totala biotillgängligheten även om de maximala plasmakoncentrationerna av azitromycin minskades med 30 %.Azitromycin ska tas minst en timme före eller två timmar efter antacida läkemedel.
Effekt av azitromycin på andra läkemedel
Ergotamin:
Kombinerad användning av ergotaminalkaloidderivat (som ergotamin) och azitromycin kan teoretiskt ge upphov till ergotism och därför rekommenderas inte denna kombination (se även avsnitt 4.4).
Läkemedel som kan förlänga QT-intervallet:
Långvarig hjärt repolariseringen och QT-intervall, förmedla en risk att utveckla hjärtarytmi och torsades de pointes, har setts vid behandling med andra makrolider inklusive azitromycin. Därför bör inte azitromycin användas med andra aktiva substanser som förlänger QT-intervallet, såsom cisaprid, citalopram, fluroquinolones såsom moxifloxacin och levofloxacin, pimozid och terfenadin (se avsnitt 4.4).
Astemizol, alfentanil:
Det finns inga tillgängliga uppgifter om interaktion med astemizol eller alfentanil.Försiktighet bör iakttas vid samtidig användning av dessa läkemedel och azitromycin eftersom ökad effekt har påvisats vid samtidig användning av makrolidantibiotikumet erytromycin.
Cetirizin:
Hos friska frivilliga resulterade inte samtidig administrering av en 5-dagarskur av azitromycin vid uppnått steady-state av cetirizin 20 mg i några farmakokinetiska interaktioner eller i en betydande förändring av QT-intervallet.
Cisaprid:
Cisaprid metaboliseras i levern av enzym CYP 3A4.Eftersom makrolider hämmar detta enzym kan samtidig administrering av cisaprid orsaka ökad förlängning av QT-intervallet,ventrikulära arytmier och torsades de pointes.
Terfenadin:
Vid farmakokinetiska studier har inga interaktioner mellan azitromycin och terfenadin rapporterats.
Sällsynta fall har rapporterats där en möjlig sådan interaktion inte kunnat uteslutas fullständigt. Dock fanns heller ingen specifik bevisning för att sådan interaktion förekommit.Azitromycin ska administreras med försiktighet i kombination med terfenadin.
Digoxin (P-gp substrat):
Samtidig administrering av makrolidantibiotika, inklusive azitromycin, med P-glykoprotein substrat så som digoxin, har rapporterats resultera i ökade serumnivåer av P-glykoprotein substrat.. Hos patienter som samtidigt behandlas med azitromycin och P-gp substrat såsom digoxin, bör man beakta risken för ökade digoxinnivåer samt kontrollera digoxinnivåerna..
CYP3A4-substrat:
Även om azitromycin inte verkar hämma enzym CYP3A4 bör försiktighet iakttas när läkemedelsprodukten kombineras med kinidin, ergotalkaloider eller andra läkemedel med smalt terapeutiskt index som främst metaboliseras av CYP3A4.
Azitromycin har inga signifikanta samverkningar med cytokrom P450-systemet i levern. Man anser att azitromycin inte har samma farmakokinetiska läkemedelssamverkningar som erytromycin och andra makrolidantibiotika. Komplex som bildas mellan cytokromet och azitromycinmetaboliterna varken inducerar eller inaktiverar det hepatiska cytokrom P450-systemet. Farmakokinetiska studier har utförts mellan azitromycin och följande läkemedel kända för att genomgå betydande cytokrom P450-medierad metabolism.
Atorvastatin:
Samtidig administrering av atorvastatin (10 mg dagligen) och azitromycin (500 mg dagligen) inverkade inte på halten av atorvastatin i plasmat (enligt en metod som baserar sig på hämning av HMG CoA-reduktas). Men, har efter marknadsföring rapporterats händelse av rabdomyolys hos patienter som får azitromycin med statiner.
Karbamazepin:
I en farmakokinetisk interaktionsstudie med friska frivilliga sågs ingen signifikant effekt på farmakokinetiken för karbamazepin eller för dess aktiva metabolit hos patienter som samtidigt fick azitromycin.
Cimetidin:
I en farmakokinetisk studie, där effekten av en engångsdos cimetidin 2 timmar före administrering av azitromycin undersöktes, konstaterades ingen förändring i farmakokinetiken för azitromycin.
Orala antikoagulationsmedel av kumarintyp:
Azitromycin påverkade inte antikoagulationseffekten av en engångsdos på 15 mg av warfarin hos friska frivilliga. Sedan azitromycin kommit ut på marknaden har man rapporterat större antikoagulationseffekt som en följd av samtidig administrering av azitromycin och orala antikoagulationsmedel av kumarintyp. Trots att något kausalsamband inte konstaterats, ska man överväga frekvensen av bestämningarna av protrombintiden då azitromycin används av patienter som får orala antikoagulationsmedel av kumarintyp.
Ciklosporin:
I en farmakokinetisk studie fick friska frivilliga under 3 dagar en dos på 500 mg/dag av azitromycin, varefter följde en oral engångsdos på 10 mg/kg av ciklosporin. Detta ledde till en signifikant ökning av Cmaxoch AUC0-5för ciklosporin. Därför ska försiktighet iakttas, om samtidig användning av dessa läkemedel övervägs. Om kombinationsbehandling anses berättigat ska ciklosporinnivåerna kontrolleras noggrant och dosen justeras i enlighet med detta.
Efavirenz
Samtidig administrering av en 600 mg engångsdos av azitromycin och 400 mg efavirenz dagligen under 7 dagar resulterade inte i några kliniskt signifikanta farmakokinetiska interaktioner.
Flukonazol
Samtidig administrering av en engångsdos på 1200 mg azitromycin påverkade inte farmakokinetiken av en engångsdos på 800 mg flukonazol. Totalexpositionen och halveringstiden för azitromycin var oförändrade under samtidig administrering av flukonazol, men en klinisk insignifikant minskning av Cmax-värdet (på 18 %) för azitromycin konstaterades.
Indinavir:
Samtidig administrering av en singeldos på 1 200 mg azitromycin hade ingen statistiskt signifikant effekt på farmakokinetiken för indinavir, när 800 mg indinavir administrerades tre gånger dagligen under 5 dagar.
Metylprednisolon
I en farmakokinetisk interaktionsstudie med friska frivilliga hade azitromycin ingen signifikant inverkan på farmakokinetiken för metylprednisolon.
Midazolam
Samtidig administrering av azitromycin 500 mg/dygn under 3 dagar och en engångsdos av midazolam på 15 mg till friska frivilliga hade ingen kliniskt signifikant inverkan på varken farmakokinetiken eller farmakodynamiken för midazolam.
Nelfinavir:
Samtidig användning av 1 200 mg azitromycin vid steady-state av nelfinavir (750 mg 3 gånger dagligen) resulterade i en genomsnittlig 16-procentig minskning av AUC-värdet för nelfinavir och en ökning av AUC- och Cmax-värdena för azitromycin med 113 respektive 136 procent.Ingen dosjustering är nödvändig men patienterna bör övervakas med hänsyn till de kända biverkningarna av azitromycin.
Rifabutin:
Samtidig administrering av azitromycin och rifabutin påverkade inte serumkoncentrationerna för någon av de aktiva substanserna.Neutropeni observerades hos de försökspersoner som erhöll samtidig behandling med azitromycin och rifabutin. Även om neutropeni har förknippats med användning av rifabutin har inget orsakssamband till kombinationen med azitromycin inte fastställts.
Sildenafil
Hos normala, friska frivilliga män sågs inga tecken på att azitromycin (500 mg dagligen i 3 dagar) skulle påverka AUC- och Cmax-värdet för sildenafil eller dess viktigaste metabolit i blodet.
Teofyllin:
Azitromycin påverkade inte farmakokinetiken hos teofyllin vid samadministrering av azitromycin och teofyllin till friska försökspersoner.Teofyllinnivåerna kan öka hos patienter som tar azitromycin.
Triazolam
Samtidig administrering av 500 mg azitromycin dag 1 och 250 mg azitromycin dag 2 tillsammans med 0,125 mg triazolam dag 2 till 14 friska frivilliga visade ingen signifikant inverkan på någon av de farmakokinetiska variablerna för triazolam jämfört med triazolam och placebo.
Trimetoprim/sulfametoxazol
Samtidig administrering av trimetoprim/sulfametoxazol (dubbel styrka) (160 mg/800 mg) under 7 dagar tillsammans med azitromycin 1200 mg dag 7 inverkade inte signifikant på maximalkoncentrationerna, den totala läkemedelsexpositionen eller på utsöndringen med urinen för varken trimetoprim eller sulfametoxazol. Koncentrationen av azitromycin i serum liknade motsvarande koncentrationer i andra studier.
Didanosin:
Samtidig administrering av 1200 mg/dag azitromycin och 400 mg/dag didanosin till 6 hiv-positiva patienter föreföll inte påverka steady-state farmakokinetiken för didanosin jämfört med placebo.
Zidovudin:
Singeldos om 1 000 mg azitromycin och upprepade doser om 1 200 mg eller 600 mg azitromycin hade liten effekt på farmakokinetiken av zidovudin eller dess glukuronidmetabolit i plasma vid utsöndring i urinen.Administrering av azitromycin ökade emellertid koncentrationerna av fosforylerad zidovudin, den kliniskt aktiva metaboliten i mononukleära celler i de perifera blodkärlen.Den kliniska betydelsen av denna upptäckt är oklar men det kan vara till fördel för patienterna.
4.6 Fertilitet, graviditet och amning
Graviditet:
Det finns inga adekvata och välkontrollerade studier på gravida kvinnor.Reproduktionsstudier på djur visar att läkemedlet passerar placenta.Inga teratogena effekter observerades vid reproduktionsstudier på råtta (se avsnitt 5.3). Säkerheten vid behandling med azitromycin under graviditet har inte fastställts.Därför bör azitromycin endast användas under graviditet om det är absolut nödvändigt och inga andra lämpliga alternativ finns att tillgå.
Amning:
Azithromycin Orifarm passerar över i bröstmjölk.Eftersom det inte är känt om azitromycin kan ha skadliga effekter på det ammade barnet bör amningen avbrytas under behandling med azitromycin.Diarré, svampinfektion i mukösa membran liksom överkänslighet är exempel på effekter som kan förekomma hos det ammade barnet.
Fertilitet:
I fertilitets studier på råtta, observerade minskade graviditetsfrekvenser efter administrering
av azitromycin. Relevansen av dessa fynd för människa är okänd.
4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
Inga studier har utförts.
Risken för biverkningar som yrsel och kramper bör emellertid tas i beaktande när man framför fordon och använder maskiner.
Biverkningar
Cirka 13 % av de patienter som medverkade vid de kliniska studierna rapporterade biverkningar, vanligen mag-/tarmproblem.
Biverkningar där fler än enstaka fall (som har identifierats genom klinisk erfarenhet och erfarenhet efter att preparatet kommit ut på marknaden) har rapporterats anges nedan efter organsystem och frekvens.Frekvensen definieras som:
mycket vanliga (≥ 1/10)
vanliga (≥ 1/100 till < 1/10)
mindre vanliga (≥ 1/1 000 till < 1/100)
sällsynta (≥ 1/10 000 till <1/1 000)
mycket sällsynta (< 1/10 000),
ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)
Biverkningar som möjligen eller troligen är relaterade till azitromycin enligt klinisk erfarenhet och erfarenhet efter att preparatet kommit ut på marknaden.
Biverkningar som möjligen eller troligen relaterade till Mycobacterium avium profylax och behandling baserad på erfarenhet från kliniska prövningar och efter att preparatet kommit ut på marknaden. Dessa biverkningar skiljer sig från de som rapporterats med omedelbar frisättning eller förlängd frisättning, antingen in natura eller i frekvens:
|
Organklass |
Frekvens |
Biverkningar |
|
Metabolism och nutrition |
Vanlig |
Aptitlöshet |
|
Centrala och perifera nervsystemet |
Vanlig |
Yrsel, huvudvärk, dysgeusi, parestesi |
|
Mindre vanlig |
Hypoestesi |
|
|
Ögon |
Vanlig |
Synstörningar |
|
Öron och balansorgan |
Vanlig |
Hörselbortfall |
|
Mindre vanlig |
Nedsatt hörsel, tinnitus |
|
|
Hjärtat |
Mindre vanlig |
Palpitationer |
|
Magtarmkanalen |
Mycket vanlig |
Diarré, magsmärta, illamående, väderspänningar, obehag i buken, lös avföring |
|
Lever och gallvägar |
Mindre vanlig |
Hepatit |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Hud och subkutan vävnad |
Vanlig |
Utslag, klåda |
|
Mindre vanlig |
Stevens-Johnsons syndrom och ljuskänslighet |
|
|
Muskuloskeletala systemet och bindväv |
Vanlig |
Ledsmärta |
|
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället |
Vanlig |
Trötthet |
Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via Läkemedelsverket, Box 26, 751 03 Uppsala eller
webbplats: www.lakemedelsverket.se.
4.9 Överdosering
Biverkningar som upplevts vid högre doser än de som rekommenderas liknade de som ses vid normala doser.Karaktäristiska symtom på en överdos av makrolidantibiotika var: övergående hörselbortfall, kraftigt illamående, kräkningar och diarré.I händelse av överdosering ska medicinskt kol administreras och symtomen behandlas. Vid behov indiceras även åtgärder för att upprätthålla de vitala funktionerna.
5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
Farmakodynamiska egenskaper
Farmakoterapeutisk grupp: Antibakteriella medel för systemiskt bruk, makrolider
ATC-kod: J01FA10
Azitromycin är ett makrolidantibiotikum som tillhör azalidgruppen.Molekylen konstrueras genom att en kväveatom läggs till i laktonringen hos erytromycin A.
Verkningssätt:
Verkningssättet hos azitromycin bygger på att hämma proteinproduktionen hos bakterierna genom att binda till de ribosomala 50S-subenhet och därmed förhindra translokationen av peptider.
PK/PD-samband:
För azitromycin är AUC/MIC den PK-/PD -parameter som korrelerar bäst med effekten av azitromycin.
Resistensmekanism:
Generellt finns det tre huvudsakliga resistensmekanismer mot makrolider för olika typer av bakterier: förändring av målområdet, förändring av antibiotikumet och förändring av antibiotikatransporten (efflux).Efflux i streptokockerna överförs av MEF-gener och resulterar i en makrolidbegränsad resistens (M-fenotyp).Förändringen av målområdet styrs av erm-kodade metylaser.
Fullständig korsresistens förekommer för Streptococcus pneumoniae, betahemolyserande streptokocker grupp A, Enteroccus spp. och Staphylococcus aureus, inklusive meticillinresistent Staphylococcus aureus (MRSA) mot erytromycin, azitromycin, andra makrolider och linkosamider.
Penicillinkänsliga Streptococcus pneumoniae är sannolikt även känsligare mot azitromycin än penicillinresistenta stammar av Streptococcus pneumoniae. Meticillinresistenta Streptococcus aureus (MRSA) är sannolikt även mindre känsliga mot azitromycin än meticillinrkänsliga Streptococcus aureus (MRSA).
Induktionen av signifikant resistens vid både in vitro- och in vivo-modeller är < 1 spädningsökning i MIC för Streptococcus pyogenes, Haemophilus influenzae och Enterobacteriaceae efter nio subletala passager av aktive substans och tre spädningsökningar för Staphylococcus aureus och utvecklingen av in vitro-resistens på grund av mutation är sällsynt.
Brytpunkter
Brytpunkter för azitromycinkänsligheten för typiska bakteriella patogener:
EUCAST:
- Staphylococcusspp.:känslighet ≤ 1 mg/l, resistens > 2 mg/l
- Haemophilus spp.: känslighet ≤ 0,12 mg/l, resistens > 4 mg/l
- Streptococcus pneumoniae och Streptococcus A, B, C, G:känslighet ≤ 0,25 mg/l, resistens ≥ 0,5 mg/l
- Moraxella catarrhalis:≤ 0,5 mg/l, resistens > 0,5 mg/l
- Neisseria gonorrhoeae:≤ 0,25 mg/l, resistens > 0,5 mg/l
För närvarande finns inga rekommenderade EUCAST-brytpunkter för de atypiska patogener som azitromycin har demonstrerat kliniskt signifikant aktivitet mot, till exempel Chlamydia spp., Mycobacterium avium complex, Mycoplasma spp., Borrelia spp. och Helicobacter pylori.
Prevalensen av förvärvad resistens kan variera geografiskt och över tiden för vissa arter och lokal information angående resistens är önskvärd, i synnerhet vid behandling av allvarliga infektioner.Den här informationen är endast avsedd som riktlinjer för hur troligt det är att en organism är känslig för azitromycin.
Tabell:Antibakteriellt spektrum för azitromycin
|
Vanligtvis känsliga arter |
|
|
|
Aeroba, gramnegativa mikroorganismer |
|
Haemophilus influenzae |
|
Moraxella catarrhalis |
|
Neisseria gonorrhoeae |
|
Övriga mikroorganismer |
|
Chlamydophila pneumoniae |
|
Chlamydia trachomatis |
|
Legionella spp. |
|
Mycobacterium avium |
|
Mycoplasma pneumoniae |
|
|
|
Arter där förvärvad resistens kan medföra problem |
|
|
|
Aeroba, grampositiva mikroorganismer |
|
Staphylococcus aureus (meticillinkänslig) |
|
Streptococcus pneumoniae |
|
Streptococcus pyogenes (erytromycinintermediat) |
|
Övriga |
|
Ureaplasma urealyticum |
|
Naturligt resistenta organismer |
|
|
|
Aeroba, grampositiva mikroorganismer |
|
Staphylococci MRSA, MRSE |
|
Aeroba, gramnegativa mikroorganismer |
|
Escherichia coli |
|
Klebsiella spp. |
|
Pseudomonas aeruginosa |
|
Anaeroba mikroorganismer |
|
Gruppen Bacteroides fragilis |
° Vid tiden för publicering fanns inga aktuella uppgifter.I primärlitteratur, standardarbeten och behandlingsriktlinjer är känsligheten antagen.
1 Resistensfrekvensen är i en del studier ≥ 10 %
5.2 Farmakokinetiska egenskaper
Absorption:
Efter peroral administrering är biotillgängligheten för azitromycin ca 37 %. Maximala plasmanivåer uppnås efter 2-3 tim.Den genomsnittliga maximala observerade koncentrationen (Cmax) efter en peroral engångsdos på 500 mg är ca 0,4 mg/l.
Distribution:
Oralt administrerad azitromycin distribueras jämnt i hela kroppen.
Farmakokinetiska studier har visat markant högre azitromycinkoncentrationer i vävnad än i plasma (upp till 50 gånger den maximala observerade koncentrationen i plasma).Detta tyder på att den aktiva substansen är starkt bunden till vävnad (steady-state distributionsvolym på ca 31 l/kg).
Vid den rekommenderade dosen sker ingen ackumulering av serum/plasma.Ackumulering sker i de vävnader där nivåerna är betydligt högre än i serum/plasma. Koncentrationen i målvävnaderna, till exempel lungor, tonsiller och prostata överskrider MIC90för troliga patogener efter en singeldos om 500 mg.
Vid experimentella in-vitro- och in-vivo-studier ackumulerades azitromycin i fagocyter och frisläppandet stimuleras av aktiv fagocytos. I djurstudier verkar denna process bidra till ackumulering av azitromycin i vävnad. Bindningen av azitromycin till plasmaproteiner varierar beroende på serumkoncentrationen mellan 52 % vid 0,05 µg/ml och 18 % vid 0,5 µg/ml.
Metabolism och eliminering:
Terminal halveringstid för elimination i plasma återspeglar halveringstiden i vävnad, 2 till 4 dagar.
Cirka 12 % av en intravenöst administrerad dos utsöndras i urinen i oförändrad form under en period på 3 dagar – merparten under de första 24 timmarna.Azitromycinkoncentrationer på upp till 237 μg/ml 2 dagar efter en 5-dagarsbehandling har påträffats i galla hos människa. Tio metaboliter har identifierats (bildade genom N- och O-demetylation, genom hydroxylation av desosamin- och aglykonringar samt genom delning av kladinoskonjugat).Undersökningar visar att metaboliterna inte spelar någon roll i den mikrobiologiska aktiviteten för azitromycin.
Farmakokinetik hos specifika populationer:
Njurinsufficiens:
Efter en peroralt given engångsdos på 1 g azitromycin ökade genomsnittligt Cmaxoch AUC0-120med 5,1 % respektive 4,2 % hos personer med lindrigt till måttligt nedsatt njurfunktion (glomerulär filtreringshastighet på 10–80 ml/min) jämfört med normal njurfunktion (GFR>80 ml/min). Hos personer med kraftigt nedsatt njurfunktion ökade genomsnittligt Cmaxoch AUC0-120med 61 % respektive 35 % jämfört med normala värden.
Leverinsufficiens:
Hos patienter med lindrigt till måttligt nedsatt leverfunktion finns det inga tecken på någon tydlig förändring i serumfarmakokinetik för azitromycin jämfört med normal leverfunktion.Hos dessa patienter verkar utsöndringen av azitromycin i urinen öka, kanske för att kompensera för minskad leverclearance.
Äldre:
Farmakokinetiken för azitromycin hos äldre liknar den för yngre vuxna. Även om högre maximala koncentrationer (ökning med 30–50 %) observerades hos äldre kvinnor, medförde det ingen signifikant ackumulering.
Hos äldre försökspersoner (> 65 år) observerades alltid högre (29 %) AUC-värden efter 5 dagars behandling än hos de yngre försökspersonerna (< 45 år).Dessa skillnader bedöms dock sakna klinisk relevans och därför är ingen dosjustering nödvändig.
Spädbarn, småbarn, barn och ungdomar:
Farmakokinetiken har studerats hos barn mellan 4 månader och 15 år som givits kapslar, granulat eller suspension.Vid 10 mg/kg på dag 1, följt av 5 mg/kg på dag 2–5, var Cmaxnågot lägre än hos vuxna, med 224 µg/l hos barn mellan 0,6 och 5 år efter 3 dagars dosering och 383 µg/l hos dem mellan 6 och 15 år. Halveringstiden 36 timmar som uppmättes hos de äldre barnen låg inom det förväntade intervallet för vuxna.
5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter
I djurstudier med doser i koncentrationer som var 40 gånger högre än de kliniska terapeutiska doserna, orsakade azitromycin reversibel fosfolipidos, i allmänhet utan märkbara toxikologiska följder.Det finns inga belägg för att detta är relevant vid normal användning av azitromycin hos människa.
Elektrofysiologiska undersökningar har visat att azitromycin förlänger QT-intervallet.
Karcinogenicitet:
Långtidsstudier på djur har inte genomförts för att utvärdera karcinogeniciteten.
Mutagenicitet:
Inga tecken på genetiska förändringar eller muterade kromosomer påvisades vid studier in-vivo och in-vitro.
Reproduktionstoxikologiska effekter:
Inga tetratogena effekter har observerats vid embryotoxicitetsstudier av råtta efter oral administration av azitromycin.Hos råtta ledde azitromycindoser om 100 och 200 mg/kg kroppsvikt/dag till lindriga hämningar av fostrets förbening och moderns viktökning.Vid peri- och postnatala studier av råtta observerades lindriga retardationer efter behandling med 50 mg azitromycin/kg/dag eller mer.
6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER
6.1 Förteckning över hjälpämnen
Tablettkärna:
Kalciumvätefosfat, dihydrat
Hydroxipropylcellulosa (E463)
Kroskarmellosnatrium
Magnesiumstearat (E572)
Tablettdragering:
Hypromellos (E464)
Laktosmonohydrat
Titandioxid (E171)
Triacetin
6.2 Inkompatibiliteter
Ej relevant.
6.3 Hållbarhet
3 år.
6.4 Särskilda förvaringsanvisningar
Förvaras vid högst 25 °C.
Förpackningstyp och innehåll
Vita, ogenomskinliga PVC-/aluminiumblister.
Vita, runda HDPE-burkar med blå försegling.
Azithromycin Orifarm 250 mg filmdragerade tabletter:
Blister: 2, 3, 4, 6, 7, 9, 10, 12, 14, 20, 24, 28, 30, 35, 98, 99, 100 tabletter
Flaska:30 tabletter
Azithromycin Orifarm 500 mg filmdragerade tabletter:
Blisterförpackning:2, 3, 4, 6, 7, 10, 28, 30, 35 tabletter
Flaska:30 tabletter
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
6.6 Särskilda anvisningar för destruktion
Inga särskilda anvisningar.
7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
Orifarm Generics A/S
Energivej 15
5260 Odense S
Danmark
8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
Azithromycin Orifarm 250 mg: 26395
Azithromycin Orifarm 500 mg: 26396
9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE
Datum för det första godkännandet: 2009-11-13
Datum för den senaste förnyelsen: 2011-12-30
10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN
2016-09-08