iMeds.se

Azithromycin Stada

Läkemedelsverket 2013-09-13

PRODUKTRESUMÉ


1. LÄKEMEDLETS NAMN


Azithromycin STADA 250 och 500 mg filmdragerade tabletter.


2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING


1 filmdragerad tablett innehåller azitromycinmonohydrat motsvarande 250 eller 500 mg azitromycin.


Hjälpämne med känd effekt: innehåller sojalecitin.


För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.


3. LÄKEMEDELSFORM


Filmdragerade tabletter.


250 mg filmdragerade tabletter: vita till benvita avlånga filmdragerade släta tabletter.


500 mg filmdragerade tabletter: vita till benvita avlånga filmdragerade tabletter med en djup skåra på ena sidan och en normal skåra på den andra sidan.

Tabletten kan delas i två lika stora doser.


4. KLINISKA UPPGIFTER


4.1 Terapeutiska indikationer


Azithromycin Stada är indicerat för behandling av infektioner orsakade av mikroorganismer känsliga för azitromycin (se avsnitt 4.4 och 5.1):



Officiella riktlinjer för användning av antibiotika bör beaktas.


4.2 Dosering och administreringssätt


Azitromycin Stada ska ges en gång om dagen. Tabletterna kan tas med föda.


Dosering


Vuxna

Vid okomplicerad uretrit och cervicit orsakad av Chlamydia trachomatis är dosen 1000 mg som en engångsdos.


För alla andra indikationer är dosen 1500 mg, givet som 500 mg per dag tre dagar i sträck. Som ett alternativ kan samma totaldos (1500 mg) istället ges under en period på fem dagar med 500 mg dag ett och 250 mg dag två till fem.


Äldre

Samma doser som till vuxna patienter kan användas till äldre patienter. Eftersom äldre patienter kan vara patienter med pågående proarytmiska tillstånd, rekommenderas en viss försiktighet på grund av risken för att utveckla hjärtarytmi och torsades de pointes. (se avsnitt 4.4).


Pediatrisk population

Azithromycin Stada tabletter ska endast ges till barn som väger mer än 45 kg, då normal vuxendos kan användas. För barn som väger mindre än 45 kg kan andra beredningsformer av azitromycin användas, t.ex. suspension.


Patienter med nedsatt njurfunktion: Dosjustering är inte nödvändig till patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion (GFR 10-80 ml/min) (se avsnitt 4.4).


Patienter med nedsatt leverfunktion: Dosjustering är inte nödvändig till patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.4).


4.3 Kontraindikationer


Överkänslighet mot den aktiva substansen, erytromycin, något annat makrolid- eller ketolidantibiotika, soja eller jordnötter eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.


4.4 Varningar och försiktighet


Som med erytromycin och andra makrolider så har sällsynta allvarliga allergiska reaktioner inklusive angioödem och anafylaxi (sällan med dödlig utgång) rapporterats. Vissa av dessa reaktioner på azitromycin resulterade i återkommande symtom och krävde en längre period av observation och behandling.


Eftersom levern är den huvudsakliga eliminationsvägen för azitromycin bör användning av azitromycin ske med försiktighet hos patienter med signifikant nedsatt leverfunktion. Fall av fulminant hepatit, vilket kan leda till livshotande leversvikt, har rapporterats med azitromycin (se avsnitt 4.8). Vissa patienter kan ha haft redan existerande leversjukdom eller kan ha tagit andra hepatotoxiska läkemedel.


Vid tecken och symtom på leverdysfunktion, t.ex. snabb utveckling av asteni associerad med gulsot, mörk urin, blödningsbenägenhet eller hepatisk encefalopati, ska leverfunktionstest/undersökningar genomföras omedelbart. Administrering av azitromycin bör avbrytas om leverdysfunktion har uppstått.


Hos patienter som får ergotaminderivat har ergotism inducerats vid samtidig administrering av vissa makrolidantibiotika. Det finns inga uppgifter om risken för interaktion mellan ergotaminderivat och azitromycin. Azitromycin och ergotaminderivat bör dock inte administreras samtidigt på grund av den teoretiska risken för ergotism.


Som med alla antibiotiska beredningar, rekommenderas övervakning med avseende på tecken på superinfektion med icke-känsliga mikroorganismer, inklusive svamp.


Clostridium difficile-associerad diarré (CDAD) har rapporterats vid användning av nästan alla antibakteriella medel, inklusive azitromycin, och kan variera i svårighetsgrad från mild diarré till livshotande kolit. Behandling med antibakteriella medel förändrar normalfloran i kolon vilket leder till överväxt av C. difficile.

C. difficile producerar toxin A och B vilka bidrar till utvecklingen av CDAD. Hypertoxin-producerande stammar av C. difficileorsakar ökad sjuklighet och dödlighet eftersom dessa infektioner kan vara behandlingsresistenta mot antimikrobiell behandling och kan kräva kolektomi. CDAD måste beaktas hos alla patienter som får diarré efter användning av antibiotika. Noggrann medicinsk uppföljning är nödvändig eftersom CDAD har rapporterats förekomma under två månader efter behandling med antibakteriella medel.


Pseudomembranös kolit har rapporterats vid användning av makrolidantibiotika. Denna diagnos bör därför övervägas hos patienter som får diarré efter påbörjad behandling med azitromycin. Vid pseudomambranös kolit inducerad av azitromycin är antiperistaltika kontraindicerade.


Det finns ingen erfarenhet angående säkerhet och effekt vid långvarig användning av azitromycin vid ovan nämnda indikationer. I händelse av snabbt återkommande infektioner bör behandling med annat antibakteriellt preparat övervägas.


Användning vid nedsatt njurfunktion:Ingen dosjustering är nödvändig hos patienter med mild till måttligt nedsatt njurfunktion (GFR 10-80 ml/min). Försiktighet rekommenderas hos patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion (GFR <10 ml/min); en 33 %-ig ökning i den systemiska exponeringen av azitromycin observerades (se avsnitt 5.2).


Förlängd hjärtrepolarisation och förlängt QT-intervall, som medför risk för utveckling av hjärtarytmi och torsades de pointes, har setts vid behandling med andra makrolider inklusiv azitromycin (se avsnitt 4.8). Eftersom följande situationer kan leda till en ökad risk för ventrikulär arytmi (inklusive torsade de pointes) som kan leda till hjärtstillestånd, bör azitromycin ges med försiktighet till patienter med pågående proarytmiska tillstånd (särskilt kvinnor och äldre patienter) och till patienter:



Försämring av symtom vid myastenia gravis och debut av myasthenia-syndrom har rapporterats hos patienter som får behandling med azitromycin (se avsnitt 4.8).

Säkerhet och effekt för förebyggande eller behandling av MAC (Mycobacterium Avium Complex) hos barn har inte fastställts.

Pneumoni
På grund av den framväxande resistensen hos Streptococcus pneumoniae mot makrolider så är inte azitromycin förstahandsval vid samhällsförvärvad pneumoni. Vid sjukhusförvärvad pneumoni bör azitromycin endast användas i kombination med ytterligare lämpliga antibiotika.

Sinuit
Azitromycin är oftast inte förstahandsval vid behandling av sinuit.

Faryngit och tonsillit

Azitromycin är inte förstahandsval vid behandling av faryngit och tonsillit orsakade av Streptococcus pyogenes. För detta och som profylax mot akut reumatisk feber är förstahandsvalet penicillin.


Hud-och mjukdelsinfektioner
Staphylococcus aureus (den mikroorganism som huvudsakligen orsakar mjukdelsinfektioner), är ofta resistent mot azitromycin. Därför anses resistensbestämning vara en förutsättning inför behandling av mjukdelsinfektioner med azitromycin.


Vid sexuellt överförda sjukdomar bör en samtidig infektion orsakad av T. pallidum uteslutas.


Azitromycin bör administreras med försiktighet till patienter med neurologiska eller psykiska störningar.


Azitromycin är inte indicerat för behandling av infekterade brännskador.


Azitromycin filmdragerade tabletter är inte lämpliga för behandling av allvarliga infektioner där det snabbt behövs hög koncentration av ett antibiotikum i blodet.


4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner


Antacida

I en farmakokinetisk studie av effekten av samtidig administrering av antacida och azitromycin sågs ingen effekt på den totala biotillgängligheten även om maximala serumnivåer minskades med cirka 25 %. Patienter som behandlas med både azitromycin och antacida ska inte ta läkemedlen vid samma tillfälle. Azitromycin bör tas minst en timme före eller två timmar efter ett antacidium.


Cetirizin

Samtidig administrering av en 5-dagars behandling med azitromycin och cetirizin 20 mg vid steady-state hos friska frivilliga, gav ingen farmakokinetisk interaktion och inga betydande förändringar i QT-intervallet.

Didanosin (Dideoxyinosin)

Samtidig administrering av 1200 mg/dag azitromycin och 400 mg/dag didanosin till 6 hiv-positiva patienter föreföll inte påverka steady-state farmakokinetiken för didanosin jämfört med placebo.


Digoxin (P-gp substrat)

Samtidig administrering av makrolidantibiotika, inklusive azitromycin, med P-glykoprotein substrat så som digoxin, har rapporterats resultera i ökade serumnivåer av P-glykoprotein substrat.. Hos patienter som samtidigt behandlas med azitromycin och P-gp substrat såsom digoxin, bör man beakta risken för ökade digoxinnivåer samt kontrollera digoxinnivåerna.


Zidovudin

Engångsadministrering av 1000 mg azitromycin och upprepad administrering av 600 mg eller 1200 mg azitromycin hade ingen effekt på plasmakinetiken eller den renala utsöndringen av zidovudin eller dess glukuronidmetabolit. Administrering av azitromycin ökade emellertid koncentrationerna av fosforylerad zidovudin, den kliniskt aktiva metaboliten, i perifera mononukleära blodceller. Den kliniska betydelsen av denna upptäckt är oklar men det kan vara till fördel för patienterna.


Azitromycin interagerar inte signifikant med det hepatiska cytokrom P450-systemet. Det tros inte genomgå farmakokinetiska läkemedelsinteraktioner som ses med erytromycin och andra makrolider. Hepatisk cytokrom P450-induktion eller inaktivering via cytokrom-metabolitkomplex uppstår inte med azitromycin.
Emellertid bör försiktighet ändå iakttas vid kombination av azitromycin med läkemedel med ett snävt terapeutiskt index som huvudsakligen metaboliseras av CYP3A4 (t.ex. kinidin, pimozid).


Ergotaminderivat

Hos patienter som behandlas med ergotaminderivat kan ergotism induceras genom samtidig administrering av vissa makrolidantibiotika. Det finns inga kända data angående risken för interaktion mellan ergotaminderivat och azitromycin. På grund av den teoretiska risken för ergotism bör inte azitromycin och ergotaminderivat kombineras.


Farmakokinetiska studier har utförts mellan azitromycin och följande läkemedel kända för att genomgå betydande cytokrom P450-medierad metabolism.

Atorvastatin

Samtidig administrering av atorvastatin (10 mg dagligen) och azitromycin (500 mg dagligen) påverkade inte plasmakoncentrationen av atorvastatin (baserat på ett HMG-CoA-reduktas inhibitionstest).

Karbamazepin

I en farmakokinetisk interaktionsstudie på friska frivilliga sågs ingen signifikant effekt på plasmanivåerna av karbamazepin eller dess aktiva metabolit hos patienter som samtidigt får azitromycin.

Emellertid, har fall av rabdomyolys hos patienter som får azitromycin samtidig med statiner rapporterats efter marknadsföring.

Cimetidin

I en farmakokinetisk studie för att undersöka effekterna på farmakokinetiken för azitromycin av en engångsdos av cimetidin (given 2 timmar före azitromycin), sågs ingen förändring av farmakokinetiken för azitromycin.

Orala antikoagulantia av kumarintyp

I en farmakokinetisk interaktionsstudie ändrade azitromycin inte den antikoagulerande effekten av en 15 mg engångsdos av warfarin administrerat till friska frivilliga. Det finns rapporter mottagna efter lansering om förstärkt antikoagulationseffekt efter samtidig administrering av azitromycin och orala antikoagulantia av kumarintyp. Trots att inget orsakssamband har fastställts bör noggrann kontroll av protrombintiden övervägas när azitromycin ges till patienter som får antikoagulantia av kumarintyp.

Ciklosporin

I en farmakokinetisk studie med friska frivilliga som var administrerade en peroral dos på 500 mg/dag azitromycin i 3 dagar och därefter administrerade en peroral engångsdos på 10 mg/kg ciklosporin, var de resulterande Cmax och AUC0-5 för ciklosporin signifikant förhöjda. Följaktligen bör försiktighet iakttas innan man överväger samtidig administrering av dessa läkemedel. Om kombinationsbehandling av dessa läkemedel anses nödvändig ska nivåerna av ciklosporin kontrolleras noggrant och dosen justeras i enlighet med detta.

Efavirenz

Samtidig administrering av en engångsdos på 600 mg azitromycin och 400 mg efavirenz dagligen i 7 dagar resulterade inte i några kliniskt betydelsefulla farmakokinetiska interaktioner.


Flukonazol

Samtidig administrering av en engångsdos på 1200 mg azitromycin förändrade inte farmakokinetiken för en engångsdos på 800 mg flukonazol. Total exponering och halveringstid för azitromycin var oförändrade vid samtidig administrering av flukonazol även om en kliniskt icke-signifikant minskning i Cmax (18 %) för azitromycin observerades.


Indinavir

Samtidig administrering av en engångsdos på 1200 mg azitromycin hade ingen statistiskt signifikant effekt på farmakokinetiken för indinavir, när 800 mg indinavir gavs tre gånger dagligen under 5 dagar.

Metylprednisolon

I en farmakokinetisk interaktionsstudie på friska frivilliga hade azitromycin ingen signifikant effekt på farmakokinetiken för metylprednisolon.

Midazolam

Hos friska frivilliga har samtidig administrering av 500 mg/dag azitromycin under 3 dagar inte orsakat kliniskt signifikanta förändringar i farmakokinetiken och farmakodynamiken för en engångsdos på 15 mg midazolam.

Nelfinavir

Samtidig administrering av 1200 mg azitromycin och steady-state nelfinavir (750 mg 3 gånger dagligen) resulterade i en 16 %-ig genomsnittlig minskning av AUC för nelfinavir, en ökning med 113 % av AUC för azitromycin och en ökning av Cmax med 136 %. Dosjustering är inte nödvändig, men patienter bör övervakas med avseende på kända biverkningar av azitromycin.


Rifabutin

Samtidig administrering av azitromycin och rifabutin påverkade inte serumkoncentrationerna för någon av de aktiva substanserna. Neutropeni observerades hos de personer som erhöll samtidig behandling med azitromycin och rifabutin. Även om neutropeni har förknippats med användning av rifabutin har ett orsakssamband till kombinationen med azitromycin inte fastställts (se avsnitt 4.8).


Sildenafil

Hos normala friska frivilliga män fanns det inga tecken på effekt av azitromycin (500 mg dagligen under 3 dagar) på AUC och Cmax för sildenafil eller dess huvudsakliga cirkulerande metabolit.

Terfenadin

Farmakokinetiska studier har inte rapporterat några belägg för någon interaktion mellan azitromycin och terfenadin. Ett fåtal fall har rapporterats där risken för en sådan interaktion inte helt kunnat uteslutas men några bevis föreligger inte.


Teofyllin

Farmakokinetiska studier på friska frivilliga uppvisade inte någon interaktion mellan azitromycin och teofyllin vid samtidig administrering. Eftersom interaktioner mellan andra makrolider och teofyllin rapporterats, ska man vara uppmärksam på tecken på ökade teofyllinhalter.


Triazolam

Samtidig administrering av 500 mg azitromycin dag 1 och 250 mg dag 2 med 0,125 mg triazolam dag 2 till 14 friska frivilliga, hade ingen signifikant effekt på någon av de farmakokinetiska parametrarna för triazolam jämfört med triazolam och placebo.


Trimetoprim/sulfametoxazol

Samtidig administrering av trimetoprim/sulfametoxazol (160 mg/800 mg) under 7 dagar med 1200 mg azitromycin på dag 7 hade ingen signifikant effekt på maximala koncentrationer, total exponering eller urinutsöndring, vare sig för trimetoprim eller för sulfametoxazol. Serumkoncentrationerna av azitromycin var liknande de som setts i andra studier.


Cisaprid

Cisaprid metaboliseras i levern av enzym CYP3A4. Eftersom makrolider hämmar detta enzym kan samtidig administrering av cisaprid orsaka ökad förlängning av QT-intervallet, ventrikulära arytmier och torsades de pointes.


Astemizol, alfentanil

Det finns inga kända data avseende interaktion med astemizol eller alfentanil. Försiktighet krävs vid samtidig användning av dessa läkemedel och azitromycin eftersom ökad effekt vid samtidig användning av makrolidantibiotikumet erytromycin har beskrivits.


Proteashämmare

Samtidig administrering av en engångsdos på 1200 mg azitromycin hade ingen statistiskt signifikant

effekt på farmakokinetiken för indinavir administrerat som 800 mg tre gånger dagligen under 5 dagar.


4.6 Fertilitet, graviditet och amning


Graviditet

Det finns inga adekvata data gällande användning av azitromycin hos gravida kvinnor. Reproduktionsstudier med djur visar passage genom placenta, men inga teratogena effekter observerades (se avsnitt 5.3). Säkerheten vid behandling med azitromycin under graviditet har inte fastställts. Därför bör azitromycin endast användas under graviditet om nyttan överväger risken.


Amning

Azitromycin har rapporterats att utsöndras i bröstmjölk, men det finns inga adekvata och välkontrollerade kliniska studier på ammande kvinnor som präglat farmakokinetiken för azitromycin utsöndras i bröstmjölk. Eftersom det inte är känt om azitromycin kan ha skadliga effekter på det ammade barnet ska amningen avbrytas under behandling med azitromycin. Diarré, svampinfektion i slemhinnor liksom överkänslighet är t.ex. möjliga biverkningar hos det ammade barnet. Rekommendationen är att pumpa ur och kassera bröstmjölken under behandling och upp till två dagar efter avslutad behandling. Efter detta kan amningen återupptas.


Fertilitet

I fertilitet studier på råtta, noterades minskade dräktighetsfrekvenser efter administration av azitromycin. Relevansen av dessa fynd för människa är okänd.


4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner


Inga studier har utförts.


Risken för biverkningar som yrsel och kramper bör emellertid tas i beaktande när man framför fordon och använder maskiner.


4.8 Biverkningar


Tabellen nedan listar biverkningar som identifierats genom erfarenhet från kliniska prövningar och efter marknadsintroduktion, efter organsystem och frekvens. Biverkningar rapporterade efter lansering är inkluderade i kursiv stil. Inom varje frekvensgrupp är biverkningarna presenterade i fallande allvarlighetsgrad.

Biverkningar, möjligen eller troligen relaterade till azitromycin, baserat på erfarenhet från kliniska prövningar och efter marknadsföring:


Systemorganklass

Mycket vanliga

(≥1/10)

Vanliga

(≥1/100 till <1/10)

Mindre vanliga

(≥1/1 000 till <1/100)

Sällsynta

(≥1/10 000 till <1/1 000)

Mycket sällsynta

(<1/10 000)

Ingen känd frekvens

(kan inte beräknas från tillgängliga data)

Infektioner och infestationer

Candidiasis, oral candidiasis, vaginal infektion,

lunginflamma-tion, svampinfektion,

bakterie-infektion, faryngit, gastroenterit, andningsbesvär, rinit

Pseudomembranös kolit (se avsnitt 4.4)

Blodet och lymfsystemet

Leukopeni, neutropeni

eosinofili

Trombocytopeni, hemolytisk anemi

Immunsystemet

Angioödem, överkänslig-het

Anafylaktisk reaktion (se avsnitt 4.4)

Metabolism och nutrition

Anorexi



Psykiska störningar

Nervositet

Agitation

Aggression, ångest,

delirium, hallucinationer

Centrala och perifera nervsystemet

Yrsel, huvudvärk, parestesi, dysgeusi

Hypoestesi, somnolens, insomni

Synkope, krampanfall, psykomotorisk hyperaktivitet, anosmi, ageusi, parosmi, myasthenia gravis (se avsnitt 4.4)

Ögon

Synnedsättning



Öron och balansorgan

Dövhet

Hörselned-sättning, tinnitus, vertigo, öronsjukdom


Hjärtat

Hjärtklappningar

Torsades de pointes (se avsnitt 4.4), arytmier (se avsnitt 4.4) inklusive ventrikulär takykardi.

Elektrokardiogram förlängt QT-intervall (se avsnitt 4.4))

Blodkärl

Värmevallningar

Hypotension

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Dyspné, näsblod


Magtarmkanalen

Diarré, buksmärta, illa-mående, flatulens

Kräkningar, dyspepsi

Gastrit, förstoppning,

dysfagi,

utspänd buk, muntorrhet, rapningar, munsår, hypersalivation

Pankreatit, missfärgning av tungan

Lever och gallvägar

Hepatit

Onormal leverfunktion,

kolestatisk gulsot

Leversvikt (se avsnitt 4.4) **, fulminant hepatit, levernekros,

Hud och subkutan vävnad

Hudutslag, pruritus

Stevens-Johnsons syndrom, ljuskänslighetsreaktion, urtikaria,

dermatit, torr hud, hyperhidros

Toxisk epidermal nekrolys, erytema multiforme

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Artralgi

Artros, myalgi, ryggsmärta, nacksmärta


Njurar och urinvägar

Dysuri, njursmärta

Akut njursvikt, interstitiell nefrit

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

Metrorragi, testikulär störning


Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Smärta vid injektionsstället*, inflammation vid injektionsstället*, trötthet

Bröstsmärta, ödem, sjukdomskänsla, asteni, ansiktsödem, feber, smärta, perifert ödem


Undersökningar

Minskat lymfocyttal, ökat antal eosinofiler, sänkt bikarbonathalt i blodet, ökat basofiler, ökat monocyter, ökade neutrofiler

Förhöjda blodnivåer av: ASAT, ALAT, bilirubin, urea, kreatinin; onormalt blodkalium, alkaliska fosfataser i blodet ökar, ökat klorid, ökat glukos, ökat trombocyter, sänkt hematokrit, ökad bikarbonat, onormal natrium


Skador och förgiftningar

Komplikationer efter behandling


* endast för pulver till infusionsvätska, lösning

** som i sällsynta fall har lett till döden


Azithromycin Stada filmdragerade tabletter innehåller sojalecitin, vilket i mycket sällsynta fall kan orsaka allergiska reaktioner.


Biverkningar som möjligen eller troligen relaterade till Mycobacterium avium complex profylax och behandling baserad på erfarenhet från kliniska prövningar och efter marknadsföring. Dessa biverkningar skiljer sig från de som rapporterats med omedelbar frisättning eller förlängd frisättning, antingen i typ eller i frekvens:

Mycket vanliga

(≥1/10)

Vanliga

(≥1/100 till <1/10)

Mindre vanliga

(≥1/1 000 till <1/100)

Metabolism och nutrition

Anorexi

Centrala och perifera nervsystemet

Yrsel, huvudvärk, parestesi, smakförändringar

Hypestesi

Ögon

Synnedsättning

Öron och balansorgan

Dövhet

Nedsatt hörsel, tinnitus

Hjärtat

Hjärtklappning

Magtarmkanalen

Diarré buksmärtor, illamående, flatulens, buksmärtor, lös avföring

Lever och gallvägar

Hepatit

Hud och subkutan vävnad

Utslag, klåda

Stevens-Johnson syndrom, ljuskänslighetsreaktion

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Artralgi

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Trötthet

Kraftlöshet, sjukdomskänsla

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via:


Läkemedelsverket

Box 26

SE-751 03 Uppsala

Webbplats: www.lakemedelsverket.se


4.9 Överdosering


Biverkningar som upplevts vid högre doser än de som rekommenderats var liknande de som ses vid normala doser. Karaktäristiska symtom på en överdos av makrolidantibiotika var: övergående hörselbortfall, kraftigt illamående, kräkning och diarré. I händelse av överdos är magsköljning och stödjande åtgärder indikerade.


5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER


5.1 Farmakodynamiska egenskaper


Farmakoterapeutisk grupp: Antibakteriella medel för systemiskt bruk, makrolider.

ATC-kod: J01FA10


Azitromyzin är en azalid ur makrilodklassen av antibiotika. Azitromycin hämmar proteinsyntesen i bakterier genom att binda till ribosomernas 50S-subenhet och därigenom förhindra peptidtranslokation. Azitromycin är vanligtvis bakteriostatiskt. I höga koncentrationer kan dock azitromycin ha baktericid effekt mot vissa mikroorganismer. Azitromycin fungerar mot många grampositiva och gramnegativa aeroba och anaeroba bakterier och bakteriella patogener såsom Mycobacterium avium-komplex, Mycoplasma spp., Borrelia burgdorferi, Chlamydia spp.och Campylobacter spp. Dessutom verkar azitromycin på protozoer såsom Toxoplasma gondii.


PK/PD-samband

AUC/MIC är den huvudsakliga PK/PD-parametern för azitromycin och korrelerar bäst med effekten av azitromycin.


Brytpunkter:


EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing)


Mikroorganismer

Känsliga

Resistenta

Staphylococcus spp.

≤ 1 mg/l

> 2 mg/l

Streptococcus spp. (Grupp A, B, C, G)

≤ 0,25 mg/l

> 0,5 mg/l

Streptococcus pneumoniae

≤ 0,25 mg/l

> 0,5 mg/l

Haemophilus influenzae

≤ 0,12 mg/l

> 4 mg/l

Moraxella catarrhalis

≤ 0,25 mg/l

> 0,5 mg/l

Neisseria gonorrhoeae

≤ 0,25 mg/l

> 0,5 mg/l

Känslighet:


Prevalensen av förvärvad resistens kan variera geografiskt och över tiden för vissa arter och lokal information angående resistens är önskvärd, i synnerhet vid behandling av allvarliga infektioner. Om nödvändigt bör expertråd inhämtas då den lokala prevalensen för resistens är sådan att användbarheten av läkemedlet kan ifrågasättas för vissa typer av infektioner.


Vanligtvis känsliga arter

Aeroba grampositiva mikroorganimser

Mycobacterium avium °

Streptococcus pyogenes 1

Aeroba gramnegativa mikroorganismer

Haemophilus influenzae $

Moraxella catarrhalis °

Neisseria gonorrhoeae

Övriga mikroorganismer

Chlamydophila trachomatis °

Chlamydophila pneumoniae °

Legionella pneumophila °

Mycoplasma pneumoniae °

Arter där förvärvad resistens kan vara ett problem

Aeroba grampositiva mikroorganismer

Staphylocoocus aureus (Meticillin-känsliga)

Staphylococcus aureus (Meticillin-resistenta) +

Streptococcus agalactiae

Streptococcus pneumoniae

Naturligt resistenta organismer

Aeroba gramnegativa mikroorganismer

Escherichia coli

Klebsiella spp.

Pseudomonas aeruginosa

° Inga uppdaterade data fanns tillgängliga vid publicering av tabell. Primär litteratur, vetenskaplig standardlitteratur och terapeutiska rekommendationer antar känslighet.

$ Inherent känslighet för de flesta av isolaten visar intermediär känslighet.

+ Minst ett område visar resistensnivåer högre än 50%.

1Resistensnivåer är i vissa studier ≥ 10%.


Övrig information:


De procedurer för in vitro-diagnostik som för närvarande finns tillgängliga för att bedöma känsligheten hos Mycobacterium avium-komplex är inte allmänt accepterade och validerade. Streptokocker och stafylokocker som är resistenta mot erytromycin är även resistenta mot azitromycin. Korsresistens för klaritromycin och azitromycin förekommer hos Mycobacterium avium-komplex.


5.2 Farmakokinetiska egenskaper


Absorption

Efter peroral administrering är biotillgängligheten för azitromycin ca 37 %. Maximala plasmanivåer uppnås efter 2-3 tim. (Cmax efter en peroral engångsdos på 500 mg var ca 0,4 mg/l).


Distribution

Kinetiska studier har visat markant högre azitromycinnivåer i vävnad än i plasma (upp till 50 gånger den maximala observerade koncentrationen i plasma), vilket tyder på att den aktiva substansen är starkt bunden till vävnad (steady-state distributionsvolym på ca 31 l/kg).

Koncentrationer i målvävnad såsom lunga, tonsill och prostata överskred MIC90 för troliga patogener efter en engångsdos på 500 mg.


I experimentella in vitro och in vivo studier ackumuleras azitromycin i fagocyterna, frisläppandet stimuleras av aktiv fagocytos. I djurstudier verkar denna process bidra till ackumulering av azitromycin i vävnaden. I serum varierar proteinbindningen av azitromycin beroende på serumkoncentrationen från 50 % vid 0,05 mg/l till 12 % vid 0,5 mg/l.


Eliminering

Terminal halveringstid för elimination i plasma återspeglar i stort sett halveringstiden i vävnad, 2 till 4 dagar. Ca 12 % av en intravenöst given dos utsöndras i urinen i oförändrad form under en period på 3 dagar; majoriteten under de första 24 timmarna. Utsöndring av azitromycin via gallan, huvudsakligen i oförändrad form, är en betydande elimineringsväg. De identifierade metaboliterna (bildade genom N- och O-demetylering, genom hydroxylering av desosamin- och aglykonringarna och genom delning av kladinoskonjugat) är mikrobiologiskt inaktiva.


Efter fem dagars behandling sågs något högre (29 %) AUC-värden hos äldre frivilliga (>65 år) jämfört med hos yngre frivilliga (<45 år). Dessa skillnader anses emellertid inte vara kliniskt relevanta, därför rekommenderas ingen dosjustering.


Farmakokinetik hos specifika populationer


Njurinsufficiens

Efter en peroralt given engångsdos på 1 g azitromycin ökade genomsnittligt Cmax och AUC0-120 med 5,1 % respektive 4,2 % hos personer med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion (glomerulär filtreringshastighet 10-80 ml/min) jämfört med normal njurfunktion (GFR>80 ml/min). Hos personer med kraftigt nedsatt njurfunktion ökade genomsnittligt Cmax och AUC0-120 med 61 % respektive 35 % jämfört med normala värden.


Leverinsufficiens

Hos patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion finns det inga tecken på någon tydlig förändring i serumfarmakokinetik för azitromycin jämfört med normal leverfunktion. Hos dessa patienter verkar utsöndring av azitromycin i urinen öka, kanske för att kompensera för minskad leverclearance.


Äldre

Farmakokinetiken för azitromycin hos äldre män liknade den för yngre vuxna. För äldre kvinnor observerades högre maximala koncentrationer (ökning med 30-50%) dock sågs ingen signifikant ackumulering.


Spädbarn, småbarn, barn och ungdomar

Farmakokinetiken har studerats hos barn mellan 4 månader och 15 år vilka intagit kapslar, granulat eller suspension. Vid 10 mg/kg på dag 1, följt av 5 mg/kg på dag 2-5, var Cmax något lägre än hos vuxna, med 224 μg/l hos barn mellan 0,6 och 5 år efter 3 dagars dosering och 383 μg/l hos dem mellan 6 och 15 år. Halveringstiden 36 timmar som uppmättes hos de äldre barnen låg inom det förväntade intervallet för vuxna.


5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter


Fosfolipidos (intracellulär ansamling av fosfolipider) har observerats i flera vävnader (t.ex. ögon, dorsalrotsganglier, lever, gallblåsa, njure, mjälte och/ eller bukspottkörteln) hos möss, råttor och hundar, som fått upprepade doser av azitromycin. Fosfolipidos har observerats i liknande utsträckning i vävnader från neonatala råttor och hundar. Effekten har visat sig vara reversibla efter avslutad behandling azitromycin. Betydelsen av upptäckten för djur och för människor är okänd.

Elektrofysiologiska undersökningar har visat att azitromycin förlänger QT-intervallet.


Karcinogenicitet

Långtidsstudier på djur har inte genomförts för att utvärdera karcinogeniciteten.


Mutagenicitet

Det fanns inga tecken på potentiella genetiska och kromosom mutationer i in vivo-och in vitro-testmodeller.


Reproduktionstoxicitet

I djurstudier av embryotoxiska effekter av substansen har ingen teratogen effekt observerades hos möss och råttor. Hos råttor ledde azitromycin doser på 100 och 200 mg/ kg till en mild fördröjning av benbildning hos foster och moderns viktökning.

I peri-och postnatala studier på råtta observerades en mild utvecklingsstörning efter behandling med 50 mg/ kg/ dag azitromycin och ovan.


6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER


6.1 Förteckning över hjälpämnen


Tablettkärna:

Mikrokristallin cellulosa

Pregelatiniserad majsstärkelse

Natriumstärkelseglykollat

Kolloidal vattenfri kiseldioxid

Natriumlaurilsulfat

Magnesiumstearat


Dragering:

Polyvinylalkohol

Titandioxid (E 171)

Talk

Sojalecitin

Xantangummi


6.2 Inkompatibiliteter


Ej relevant.


6.3 Hållbarhet


3 år


6.4 Särskilda förvaringsanvisningar


Inga särskilda förvaringsanvisningar.


6.5 Förpackningstyp och innehåll


PVC/PVdC/Alu blister


Förpackningsstorlekar:

250 mg: 4, 6, 12, 24, 50 och 100 filmdragerade tabletter

500 mg: 2, 3, 6, 12, 24, 30, 50 och 100 filmdragerade tabletter


Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.


6.6 Särskilda anvisningar för destruktion


Inga särskilda anvisningar.


7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING


STADA Arzneimittel AG

Stadastr. 2-18

61118 Bad Vilbel

Tyskland


8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING


250 mg: 42322

500 mg: 42323


9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE


2010-11-12/


10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN


2013-09-13

13