PRODUKTRESUMÉ

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Azzalure, 10 Speywood-enheter/0,05ml, pulver till injektionsvätska, lösning

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Botulinumtoxin typ A* 10 Speywood-enheter**/0,05 ml färdigberedd lösning

Injektionsflaska med 125 enheter

*Clostridium botulinumtoxin typ A hemagglutininkomplex

**En Speywood-enhet (E) definieras som den median letala peritoneal dosen hos mus (LD50).

Speywood-enheterna i Azzalure är specifika för preparatet och är inte utbytbara med andra botulinumtoxinpreparat.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Pulver till injektionsvätska, lösning.

Pulvret är vitt.

4. Kliniska uppgifter

4.1 Terapeutiska indikationer

Azzalure är indicerat för tillfällig förbättring av måttliga till uttalade glabellaveck (vertikala rynkor mellan ögonbrynen), som uppkommer när man rynkar pannan, hos vuxna patienter under 65 års ålder, i de fall rynkorna har en betydande psykologisk påverkan på patienten.

4.2 Dosering och administreringssätt

Dosering:

Enheterna för botulinumtoxin är olika beroende på läkemedel. Speywood-enheterna i Azzalure är specifika för preparatet och är inte utbytbara med andra botulinumtoxinpreparat.

Pediatrisk population:

Säkerhet och effekt för Azzalure för individer under 18 års ålder har inte studerats.

Administreringssätt (se avsnitt 6.6):

Azzalure ska endast ges av läkare med lämpliga kvalifikationer och kunskap om denna behandling, och som har den utrustning som behövs.

Efter beredning ska Azzalure endast användas till en patientbehandling vid ett behandlingstillfälle.

Före injektion ska produkten spädas, instruktioner för detta finns i avsnitt 6.6.

Avlägsna eventuellt smink och desinficera huden med ett lokalantiseptikum.

Intramuskulära injektioner ska injiceras vinkelrätt mot huden med en steril 29–30 gauge-nål.

Anvisningar för administrering:

Rekommenderad dos är 50 Speywood-enheter (0,25 ml färdigberedd lösning) av Azzalure uppdelat på 5 injektionsställen, 10 Speywood-enheter (0,05 ml färdigberedd lösning) administreras intramuskulärt på vart och ett av de 5 injektionsställena: två injektioner i varje korrugatormuskel och en i procerusmuskeln nära den nasofrontala vinkeln, såsom visas nedan:

De anatomiska orienteringspunkterna är lättare att identifiera och palpera vid maximal rynkning av pannan. Före injektion placeras tummen eller pekfingret med ett fast tryck under kanten av ögonhålan för att undvika extravasering under ögonhålskanten. Nålen ska riktas uppåt och medialt under injektionen. För att minska risken för ptos, ska injektioner nära muskeln levator palpebrae superiorisundvikas, särskilt hos patienter med stora muskler som sänker ögonbrynen (depressor supercilii). Injektioner i korrugatormuskeln ska placeras centralt i muskeln, minst 1 cm ovanför ögonhålans kant.

Behandlingsintervallen bestäms efter bedömning av patientens individuella respons. I kliniska studier har optimal effekt visats upp till 4 månader efter injektionstillfället. Hos en del patienter har effekt visats även efter 5 månader (se punkt 5.1). Behandlingsintervallen skall inte vara tätare än 3 månader.

Vid behandlingssvikt eller om effekten avtar efter upprepade injektioner bör alternativa behandlingsmetoder användas. Vid behandlingssvikt efter den första behandlingen, bör följande åtgärder övervägas:

• analys av orsakerna till misslyckandet, t.ex. injektion i fel muskler, felaktig injektionsteknik och bildning av toxinneutraliserande antikroppar

• förnyad bedömning av lämpligheten att behandla med botulinumtoxin typ A.

4.3 Kontraindikationer

• Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1;

• Vid infektion på det planerade injektionsstället;

• Vid myastenia gravis, Eaton-Lamberts syndrom eller amyotrofisk lateralskleros.

4.4 Varningar och försiktighet

Azzalure ska användas med försiktighet till patienter med risk för, eller kliniska tecken på, markant nedsatt neuromuskulär transmission. Sådana patienter kan ha ökad känslighet för medel som Azzalure, vilka kan orsaka kraftig muskelsvaghet.

Biverkningsreaktioner med möjligt samband med spridning av toxinets effekter till ställen långt bort från administreringsstället har i mycket sällsynta fall rapporterats med botulinumtoxin. Patienter som behandlas med terapeutiska doser kan få uttalad muskelsvaghet.

Injektion av Azzalure rekommenderas inte till patienter med dysfagi och aspiration i anamnesen.

Patienter eller vårdgivare ska rådas att omedelbart söka läkarvård om svälj-, tal- eller andningssvårigheter uppstår.

Rekommenderad dos och administreringsfrekvens för Azzalure får inte överskridas.

Det är viktigt att studera patientens ansiktsanatomi före administrering av Azzalure. Ansiktsasymmetri, ptos, kraftig dermatokalasis, ärrbildning och förändringar av denna anatomi till följd av tidigare kirurgiska ingrepp ska beaktas.

Försiktighet bör iakttas om Azzalure används på injektionsställe(n) med pågående inflammation eller när uttalad svaghet eller atrofi föreligger i den utvalda muskeln.

På samma sätt som med andra intramuskulära injektioner, bör inte Azzalure användas till patienter med förlängd blödningstid.

Injektioner med tätare intervall eller i högre doser kan öka risken för bildning av antikroppar mot botulinumtoxin. Bildningen av neutraliserande antikroppar kan kliniskt minska effekten av efterföljande behandling.

Effekten av administrering av andra botulinumneurotoxiner vid behandlingen med Azzalure är inte känd och måste undvikas.

Azzalure får endast användas till en patientbehandling vid ett behandlingstillfälle. Rester av oanvänd produkt måste kasseras enligt beskrivning i avsnitt 6.6. Särskilda försiktighetsåtgärder ska vidtas såväl vid beredning och administrering som vid inaktivering och kassering av återstående oanvänd lösning (se avsnitt 6.6).

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Samtidig behandling med Azzalure och aminoglykosider eller andra medel som interfererar med neuromuskulär transmission (t.ex. kurareliknande medel) ska endast användas med försiktighet, eftersom effekten av botulinumtoxin typ A kan potentieras.

Inga interaktionsstudier har genomförts. Inga andra interaktioner av klinisk betydelse har rapporterats.

4.6 Graviditet och amning

Graviditet

Azzalure skall inte användas under graviditet om det inte är absolut nödvändigt. Adekvata data från behandling av gravida kvinnor med botulinumtoxin typ A saknas. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter vid höga doser (se avsnitt 5.3). Den potentiella risken för människa är okänd.

Amning

Det finns ingen information om huruvida Azzalure passerar över i bröstmjölk. Användning av Azzalure under amning kan inte rekommenderas.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Det finns en potentiell risk för begränsad muskelsvaghet eller synstörningar i samband med användning av detta läkemedel, vilket tillfälligt kan försämra förmågan att framföra fordon eller använda maskiner.

Mer än 1 900 patienter exponerades för Azzalure i olika kliniska prövningar.

I pivotala kliniska studier har över 1 500 patienter med måttliga till uttalade glabellaveck behandlats med den rekommenderade dosen på 50 enheter i dubbelblinda, placebokontrollerade studier och öppna långtidsstudier.

I pivotala dubbelblinda, placebokontrollerade endosstudier upplevde 22,3 % av de patienter som behandlades med den rekommenderade dosen (50 E) av Azzalure och 16,6 % av de patienter som behandlades med placebo biverkningar som hade samband med behandlingen, injektionstekniken eller båda. I den öppna långtidsstudien fas III, i vilken patienterna genomgick flera injektionscykler, upplevde 26 % av patienterna minst en relaterad biverkning efter den första injektionen. Incidensen av biverkningar som hade samband med behandling/injektionsteknik minskade vid upprepade behandlingscykler.

De vanligast förekommande biverkningarna är huvudvärk och reaktioner på injektionsstället. I allmänhet uppträder biverkningar som har samband med behandling/injektionsteknik inom den första veckan efter injektion och är övergående. De flesta av dessa biverkningar var av lindrig till måttlig svårighetsgrad och reversibla.

Biverkningsfrekvensen klassificeras på följande sätt:

Mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥1/100, <1/10); mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100); sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000); mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Biverkningar som uppkommer genom spridning av toxinets effekter till områden långt från injektionsstället har i mycket sällsynta fall rapporterats för botulinumtoxin (kraftig muskelsvaghet, dysfagi, aspirationspneumoni med fatal utgång i vissa fall) (see avsnitt 4.4).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts.Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande.Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till:

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

Webbplats:www.lakemedelsverket.se.

4.9 Överdosering

Inga fall av överdosering har rapporterats i kliniska studier.

För höga doser av botulinumtoxin kan förväntas ge neuromuskulär svaghet med många olika symtom. Andningsstöd kan behövas i de fall då för höga doser orsakar paralys av andningsmusklerna. Vid överdosering ska patienten övervakas medicinskt med avseende på symtom på kraftig muskelsvaghet eller muskelparalys. Symtomatisk behandling ska vid behov sättas in.

Symtom på överdosering kanske inte visar sig omedelbart efter injektion.

Intagning på sjukhus bör övervägas för patienter som visar symtom på förgiftning med botulinumtoxin typ A (t.ex. en kombination av muskelsvaghet, ptos, diplopi, svälj- och talsvårigheter eller pares av andningsmusklerna).

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Muskelavslappande medel, perifert verkande

ATC-kod: M03AX01

Den primära farmakodynamiska effekten av Clostridium botulinumtoxin typ A beror på kemisk denervering av den behandlade muskeln, vilket medför en mätbar minskning av den samlade muskulära aktionspotentialen, och orsakar en begränsad reduktion, eller paralys, av muskelaktiviteten.

Kliniska data

Under den kliniska utvecklingen av Azzalure inkluderades mer än 2 600 patienter i olika kliniska prövningar.

I kliniska studier har 1 907 patienter med måttliga till uttalade glabellaveck behandlats med rekommenderad dos på 50 Speywood-enheter. Av dessa behandlades 305 med 50 E i två pivotala dubbelblinda, placebokontrollerade fas III-studier och 1 200 behandlades med 50 E i en öppen långtidsstudie fas III med upprepade doser. De återstående patienterna behandlades i stödjande studier och doseringsstudier.

Mediantiden till respons var 2 till 3 dagar efter behandling, med maximal effekt dag trettio. I båda de pivotala placebokontrollerade fas III-studierna gav injektioner av Azzalure en signifikant minskning av glabellavecken i upp till 4 månader. Effekten var fortfarande signifikant efter 5 månader i en av de två pivotala studierna.

Trettio dagar efter injektionen uppskattade prövarna att 90 % (273/305) av patienterna hade svarat på behandlingen (uppvisade inga eller svaga glabellaveck vid maximal rynkning av pannan) jämfört med 3 % (4/153) av de placebobehandlade patienterna. Fem månader efter injektionen av Azzalure svarade 17% (32/190) av patienterna fortfarande på behandlingen jämfört med 1% (1/92) av patienterna som behandlades med placebo i den aktuella studien. Patienternas egen uppskattning vid maximal rynkning av pannan efter trettio dagar gav en responsfrekvens på 82 % (251/305) för dem som behandlats med Azzalure och 6 % (9/153) för dem som behandlats med placebo. Andelen patienter som uppvisade en tvågradig förbättring, enligt prövarens bedömning, vid maximal rynkning av pannan var 77 % (79/103) i den pivotala fas III-studie där denna bedömning gjordes.

En undergrupp på 177 patienter hade måttliga eller uttalade glabellaveck i vila före behandling. Prövarnas bedömning av denna population, trettio dagar efter behandling, visade att 71 % (125/177) av de patienter som behandlats med Azzalure ansågs svara på behandlingen jämfört med 10 % (8/78) av de patienter som behandlats med placebo.

Den öppna långtidsstudien med upprepade doser visade att mediantiden på 3 dagar till respons kvarstod under upprepade doseringscykler. Responsfrekvensen vid maximal rynkning av pannan, enligt prövarens bedömning, vid dag 30 kvarstod under upprepade behandlingscykler (varierade mellan 80 % och 91 % under de 5 cyklerna). Responsfrekvensen i vila under upprepade doseringscykler överensstämde också med endosstudier, där prövarna ansåg att 56 % till 74 % av de patienter som behandlats med Azzalure visade behandlingssvar trettio dagar efter behandling.

Inget av de kliniska effektmåtten omfattade objektiv utvärdering av den psykologiska inverkan.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Azzalure förväntas inte finnas i perifert blod i mätbara nivåer efter intramuskulär injektion av rekommenderad dos. Därför har inga farmakokinetiska studier genomförts med Azzalure.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

I reproduktionsstudier på råtta och kanin observerades kraftig maternell toxicitet förenad med implantationsförluster vid höga doser. Vid doser motsvarande 60 till 100 gånger rekommenderad human dos (50 E) hos kanin respektive råtta observerades ingen embryofetal toxicitet. Inga teratogena effekter observerades hos dessa arter. Hos råtta minskade fertiliteten hos hanar och honor på grund av minskad parning sekundärt till muskelparalys vid höga doser.

I en kronisk toxicitetsstudie som genomfördes på råtta förekom inga tecken på systemisk toxicitet vid doser motsvarande 75 gånger rekommenderad human dos (50 E) delad lika på höger och vänster gluteusmuskel.

Studier på akut toxicitet, kronisk toxicitet och lokal tolerans på injektionsstället visade inte några ovanliga lokala eller systemiska effekter vid kliniskt relevanta dosnivåer.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Humant albumin 200 g/L.

Laktosmonohydrat.

6.2 Inkompatibiliteter

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel, förutom de som nämns under avsnitt 6.6.

6.3 Hållbarhet

2 år.

Färdigberedd lösning:

Kemisk och fysikalisk stabilitet har visats för förvaring upp till 24 timmar vid 2 °C till 8 °C. Ur mikrobiologisk synvinkel, om inte rekonstitueringsmetoden utesluter risken för mikrobiell kontaminering, ska produkten användas omedelbart. Om den inte används omedelbart är förvaringstider och förvaringsvillkor användarens ansvar.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2 °C–8 °C).

Får ej frysas.

För förvaringsanvisningar gällande det färdigberedda läkemedlet, se avsnitt 6.3.

125 Speywood-enheter i ett pulver i en injektionsflaska (typ I-glas), med propp (halobutylgummi) och försegling (aluminium).

Förpackningsstorlek om 1 eller 2 injektionsflaskor.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Anvisningarna för användning, hantering och destruktion ska noggrant följas.

Beredning ska ske i enlighet med god sed, särskilt när det gäller aseptik.

Azzalure måste spädas med natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9 %) för injektion.

Enligt spädningstabellen nedan, ska angiven mängd natriumkloridlösning för injektion 9 mg/ml (0,9 %) dras upp i en spruta för att erhålla en klar rekonstituerad lösning med koncentrationen 10 E/0,05 ml:

Mängd tillsatt lösningsmedel (9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridlösning) till en 125 E-flaska	Färdig dos (Enheter per 0,05 ml)
0,63 ml	10 E

Korrekt uppmätning av 0,63 ml kan ske genom att använda 1 ml sprutor, graderade i steg om 0,1 ml och 0,01 ml.

REKOMMENDATIONER FÖR DESTRUKTION AV KONTAMINERAT MATERIAL

Omedelbart efter användning och före kassering ska allt oanvänt färdigberett Azzalure (i injektionsflaskan eller i sprutan) inaktiveras med 2 ml utspädd natriumhypokloritlösning i koncentrationen 0,55 % eller 1 % (Dakins lösning).

Använda injektionsflaskor, sprutor och material ska inte tömmas utan måste slängas i lämpliga behållare och kasseras i enlighet med lokala föreskrifter.

REKOMMENDATIONER VID EN EVENTUELL OLYCKA VID HANTERINGEN AV BOTULINUMTOXIN

• Allt spill måste torkas upp: antingen med ett absorberande material indränkt i natriumhypokloritlösning (blekmedel), när det gäller pulvret, eller med ett torrt absorberande material, när det gäller den färdigberedda produkten.

• Förorenade ytor ska rengöras med ett absorberande material indränkt i natriumhypokloritlösning (blekmedel) och sedan torkas av.

• Följ anvisningarna ovan om en injektionsflaska går sönder. Plocka försiktigt upp glasbitarna och torka upp produkten. Var försiktig så att du inte skär dig.

• Om produkten kommer i kontakt med huden, tvätta hudområdet med natriumhypokloritlösning (blekmedel) och skölj sedan ordentligt med riklig mängd vatten

• Om produkten kommer i kontakt med ögonen, skölj ordentligt med riklig mängd vatten eller med en lösning för ögontvätt.

• Om produkten kommer i kontakt med ett sår (skärsår eller sticksår), skölj med riklig mängd vatten och vidta lämpliga medicinska åtgärder beroende på injicerad dos.

Dessa instruktioner för användning, hantering och destruktion ska följas noggrant.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Institut Produits Synthèse (IPSEN) AB

Kista Science Tower

Färögatan 33

164 51 Kista

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

26541

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

2009-05-08/2014-01-28

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2015-12-09