Balcoga
PRODUKTRESUMÉ
1. LÄKEMEDLETS NAMN
Balcoga 20mgfilmdrageradetabletter
2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
Varjefilmdrageradtablettinnehåller sildenafilcitrat motsvarande20mgsildenafil.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt
6.1.
3. LÄKEMEDELSFORM
Filmdragerad tablett.
Vita, runda (7,1 mm i diameter), bikonvexa filmdragerade tabletter märkta ”20” på ena sidan.
4. KLINISKA UPPGIFTER
4.1 Terapeutiska indikationer
Vuxna
Förattförbättrakapacitetenvidansträngninghosvuxna patientermedpulmonellarteriell hypertension i WHOs funktionsklassIIoch III. Effekt har visats vid primär pulmonell hypertension och pulmonell hypertension associerad med bindvävssjukdom.
Pediatrisk population
Behandling av barn och ungdomariåldern1till17årmedpulmonellarteriellhypertension.Effekt mätt somförbättradkapacitetvidansträngningeller förbättradpulmonell hemodynamikhar visats vid primär pulmonell hypertension och pulmonell hypertensionrelateradtillmedfödd hjärtsjukdom (se avsnitt 5.1).
4.2 Doseringochadministreringssätt
Behandlingen bör endast initieras och övervakas av en läkare med erfarenhet av behandling av pulmonell arteriell hypertension. I händelse av klinisk försämring trots behandling med sildenafil bör alternativa behandlingar övervägas.
Dosering
Vuxna
Den rekommenderade dosen är 20 mg tre gånger dagligen. Läkareskarådasinapatientersom glömmer atttasildenafilattta en dos så snart som möjligt och sedan fortsätta med normal dosering. Patienter ska inte ta dubbel dos för att kompensera för den missade dosen.
Pediatrisk population (1 årtill 17 år)
Förbarniåldrarna1 årtill 17 år är den rekommenderadedosenförpatientersomväger≤ 20 kg 10 mg tre gånger om dagen och för patientersomväger> 20 kg 20 mg tre gånger om dagen. Högre doser än de rekommenderade bör inte användas hos barn med pulmonell arteriellhypertension (se även avsnitt
4.4 och 5.1).
20 mg tabletter ska
inte användas till yngre patienter i de fall 10 mg tre gånger
dagligen ska administreras. Andra
beredningsformerärtillgängliga
föradministreringtillpatientersom
väger
<20kg samt
tillyngrepatientersomintekansväljatabletter.
Patienter med annan medicinering
I allmänhet bör dosjusteringar endast administrerasefternoggrannnytta/risk-utvärdering. En sänkning av dosen till 20 mg två gånger dagligen bör övervägas när sildenafil ges till patienter som samtidigt
fårCYP3A4-hämmare såsom erytromycin eller saquinavir. Dosreduktion till 20 mg en gång dagligen rekommenderas vid samtidig administrering med mer potenta CYP3A4-hämmare som klaritromycin, telitromycin och nefazodon. Föranvändning av sildenafil tillsammans med de mest potenta CYP3A4- hämmarna, se avsnitt 4.3. Dosjusteringarförsildenafil kan behövas vid samtidig administrering med CYP3A4-inducerare(seavsnitt4.5).
Äldre (≥ 65 år)
Ingen dosjustering krävs för äldre patienter. Klinisk effekt mätt vid 6 minuters gång kan vara mindre hosäldrepatienter.
Nedsatt njurfunktion
Initialdosjusteringkrävsinteförpatientermednedsattnjurfunktion,inkluderandesvårtnedsatt njurfunktion (kreatininclearance <30 ml/min). En dosreduktion till 20 mg två gånger dagligen bör efter en noggrann utvärdering av nytta-risk övervägas bara om behandlingen inte tolereras väl.
Nedsatt leverfunktion
Initialdosjusteringkrävsinteförpatientermednedsattleverfunktion(Child-Pugh klass A och B). En dosreduktion till 20 mg två gånger dagligen bör efter en noggrann utvärdering av nytta-risk övervägas bara om behandlingen inte tolererasväl.
Sildenafil är kontraindicerad hos patienter med svårt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C) (se avsnitt4.3).
Pediatrisk population
Säkerheten och effekten av sildenafil hos barn yngre än 1 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.
Avbrytande av behandling
Begränsade data antyder att ett plötsligt avbrytande av behandling med sildenafil inte är associerat med reboundeffekt ledande till försämring av den pulmonella arteriella hypertensionen. För att undvika möjlighetenattplötslig klinisk försämring inträffar under utsättande, bör dock en gradvis dosreducering övervägas. Ökad övervakning rekommenderas under utsättningsperioden.
Administreringssätt
Balcoga är avsedd för oral behandling. Tabletterna ska tas med ca 6 till 8 timmars mellanrum, med ellerutan mat.
4.3 Kontraindikationer
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges iavsnitt 6.1.
Samtidig administrering med kväveoxid-donatorer(texamylnitrat)ellernitraterinågonformpå grund av den hypotensiva effekten av nitrater (se avsnitt 5.1).
Samtidig användning av PDE5-hämmare (inklusive sildenafil) och guanylatcyklas-stimulerare (så som riociguat) är kontraindicerat eftersom det skulle kunna orsaka symtomatisk hypotension (se avsnitt 4.5).
Kombination med de mest potenta CYP3A4-hämmarna(t ex ketokonazol, itrakonazol, ritonavir) (se avsnitt4.5).
Patienter som har förlorat synen på ett öga på grund av icke-arteritisk främre ischemisk optikusinfarkt/neuropati (NAION), oavsett om denna händelse var förenad med tidigare exponering av PDE5- hämmare eller inte (se avsnitt 4.4).
Säkerhetenförsildenafilharintestuderatsiföljandesub-grupper av patienter och dess användning är därförkontraindicerad:
Svårt nedsatt leverfunktion,
Nyligen genomgången stroke eller hjärtinfarkt,
Svår hypotension (blodtryck <90/50 mmHg) vid behandlingsstart.
4.4 Varningarochförsiktighet
Effektenavsildenafil harintefastställtshospatientermedsvårpulmonellarteriellhypertension (funktionsklass IV). Om den kliniska situationen förvärras bör behandlingar som är rekommenderade vid svårare sjukdomsgrad (t ex epoprostenol) övervägas (se avsnitt 4.2).Nytta/risk-balansenför sildenafil har inte fastställts hos patienter som bedöms som WHO klass I av pulmonell arteriell hypertension.
Studiermed sildenafilhar genomförts för relateradeformer av pulmonell hypertensionsåsom primär (ideopatisk)pulmonellarteriellhypertension, ellerpulmonellarteriellhypertension associerad med bindvävssjukdom ellermedfötthjärtfel(se avsnitt 5.1). Användningen av sildenafil vid andra former av PAH rekommenderas inte.
Ien långtidsuppföljningsstudiemedpediatriskapatienter observeradesettökatantaldödsfallhos patienter som fått högre doser än de rekommenderade. På grund av detta börhögre doser än de rekommenderade inte användas hos pediatriska patienter med PAH (se även avsnitt 4.2 och 5.1).
Retinitis pigmentosa
Säkerhetenförsildenafilharintestuderatshospatientermedkändhereditärdegenerativ näthinnesjukdom såsom retinitispigmentosa (en minoritet av dessa patienter har en genetiskt betingad rubbning av näthinnans fosfodiesteraser) och dess användning är därför inte rekommenderad.
Vasodilaterande effekter
Vid förskrivning av sildenafil ska läkaren noggrant överväga om patienter med vissa bakomliggande tillstånd kan påverkas negativt av sildenafils milda till måttligavasodilaterandeeffekter,texpatienter med hypotension, patienter med vätskebrist, påtagligt avflödeshinder i vänster kammare eller autonom dysfunktion (se avsnitt 4.4).
Kardiovaskulära riskfaktorer
Viduppföljningeftergodkännandetavsildenafil vid manlig erektil dysfunktion har allvarliga kardiovaskulära händelser rapporterats, vilka haft ett tidssamband med användning av sildenafil.
Dessaharinnefattathjärtinfarkt,instabilangina,plötslighjärtdöd,ventrikulärarytmi,cerebrovaskulär blödning, övergående ischemiska attacker (TIA), hypertension och hypotension. De flesta, men inte alladessapatienter,hadesedantidigarekardiovaskulärariskfaktorer.Mångafallrapporteradesha inträffatunderellerkorttideftersexuellaktivitetochnågrarapporteradeshainträffatkorttidefter intagavsildenafilutansexuellaktivitet.Detärintemöjligtattfastställaomdessahändelserärdirekt relateradetilldessafaktorerellertillandrafaktorer.
Priapism
Sildenafil ska användas med försiktighet till patienter med anatomisk deformation av penis (såsom vinkling, fibros i corpus cavernosum eller Peyronies sjukdom) eller till patienter med tillstånd som kan predisponera för priapism (såsom sickle-cell anemi, multipelt myelom eller leukemi).
Förlängdaerektionerochpriapismharrapporteratsförsildenafilsedanmarknadsintroduktionen.Vid erektion som varar i mer än 4 timmar bör patienten
omedelbart söka vård. Om priapism inte behandlas omedelbart kan
vävnadsskador i penis och permanent impotensorsakas(seavsnitt4.8).
Vaso-ocklusiva kriser hos patienter med sickle-cell anemi
Sildenafilbörinteanvändastillpatientermedpulmonellhypertensionsekundärttillsickle-cell anemi. I en klinisk studie rapporterades händelser av vaso-ocklusiva kriser med sjukhusvistelse oftare hos patientersomficksildenafilänhosplacebo,vilketleddetillattstudienavslutadesiförtid.
Synstörningar
Fall av synstörningarharrapporteratsspontanti samband med användandet av sildenafil och andra PDE5-hämmare. Fall av icke-arteritisk främre ischemisk optikusinfarkt/neuropati, ett ovanligt tillstånd, har rapporterats spontant samt i en observationsstudie i samband med användandet av sildenafilochandraPDE5-hämmare (se avsnitt 4.8). Vid händelse av plötslig synstörning ska behandlingen avbrytas omedelbart och alternativ behandling övervägas (seavsnitt4.3).
Alfa-receptorblockerare
Försiktighet rekommenderas när sildenafil ges till patienter som behandlas med en alfa- receptorblockerare,eftersomsamtidig behandling kan leda till symptomgivande blodtryckssänkning hos känsliga patienter (se avsnitt 4.5). För att minimera risken för att utveckla postural hypotension bör patienterna vara hemodynamiskt stabila med alfa-receptorblockerareföresildenafilbehandling påbörjas. Läkaren bör informera patienterna om vad de ska göra om symptom på postural hypotension uppstår.
Blödningsrubbningar
Studier med humana trombocyter tyder på att sildenafil potentierar den antiaggregerande effekten av natriumnitroprussidinvitro. Det finns ingen information angående säkerhet vid administrering av sildenafiltillpatientermedblödningsrubbningarelleraktivtpeptisktulcus.Sildenafilskadärförges tilldessapatienterförstefternoggrannutvärderingavrisk/nytta.
Vitamin K-antagonister
Hos patienter med arteriell hypertension kan det finnas en ökad risk för blödning vid insättande av sildenafil till dem som redan använder vitamin K-antagonister, särskilt hos patienter med pulmonell arteriellhypertensionorsakad av bindvävssjukdom.
Veno-ocklusiv sjukdom
Detfinnsingatillgängligadatadärsildenafilgivitstillpatientermedpulmonellarteriellhypertension associerad med pulmonell veno-ocklusiv sjukdom. Fall av livshotande lungödem har dock rapporterats med vasodilatatorer (huvudsakligen prostacyklin) vid användning hos dessa patienter. Skulle tecken på lungödem uppträda när sildenafil tas av patienter med pulmonell hypertension, bör följaktligenriskenförassocieradveno-ocklusiv sjukdom tas i beaktande.
Användning av sildenafil tillsammans med bosentan
Sildenafilseffekt har inte entydigt visats för patienter som sedantidigarebehandlas med bosentan (se avsnitt 4.5 och 5.1).
Samtidig administrering med andra PDE5-hämmare
Säkerhet och effekt för sildenafil administrerat samtidigt med andra PDE5-hämmare harintestuderatshospatientermedPAHochsådan samtidig administrering rekommenderas inte(seavsnitt4.5).
4.5 Interaktionermedandraläkemedelochövrigainteraktioner
Effekter av andra läkemedel på sildenafil
In vitrostudier
Metabolismen av sildenafil medieras huvudsakligen av cytokrom P450 (CYP), isoformerna 3A4 (huvudsaklig väg) och 2C9 (i mindre omfattning). Inhibitorer av dessa isoenzymer kan därför reducera clearanceförsildenafilochinducerareavdessaisoenzym kan öka clearance för sildenafil. För dosrekommendationer, se avsnitt 4.2 och 4.3.
In vivostudier
Samtidigadministreringavoralsildenafilochintravenösepoprostenolharutvärderats(seavsnitt4.8 och 5.1).
Effektochsäkerhetförsildenafil administrerat samtidigt med annan behandling av pulmonell arteriell hypertension(tex ambrisentan,iloprost)harintestuderatsikontrolleradekliniskastudier. Försiktighet rekommenderas därför i fall av samtidig behandling.
Säkerhet och effekt försildenafiladministrerat samtidigt med andra PDE5-hämmare har inte studerats hospatientermedpulmonellarteriellhypertension (seavsnitt4.4).
Populationsfarmakokinetiska analyser av data från kliniska prövningar vid pulmonell arteriell hypertension tyder på en minskning av clearance för sildenafil och/eller en ökning av den orala biotillgängligheten vid samtidig administrering av CYP3A4-substrat och kombinationen av CYP3A4- substratochbeta-receptorblockerare. Dessa var de enda faktorerna med en statistiskt signifikant påverkan på sildenafils farmakokinetik hos patienter med pulmonell arteriell hypertension. Exponering för sildenafil hos patienter som fick CYP3A4-substratellerCYP3A4-substratochbeta- receptorblockerare var 43 % respektive 66 % högre, jämfört med patienter som inte tog någon medicin i denna läkemedelsgrupp. Exponeringen av sildenafil var femfaldigt högre vid en dos på 80 mg tre gånger dagligen jämfört med exponeringen vid en dos på 20 mg tre gånger dagligen. Denna skillnad i koncentration täcker den ökning av sildenafilexponering som observerats i specifikt designade interaktionsstudier med CYP3A4 -hämmare (förutom med de mest potenta CYP3A4- hämmarnat ex ketokonazol, itrakonazol, ritonavir).
CYP3A4-inducerare verkade ha en betydande inverkan på sildenafils farmakokinetik hos patienter medpulmonellarteriellhypertension.Dettabekräftadesi invivo interaktionsstudien med CYP3A4- inducerarenbosentan.
Samtidig behandling av bosentan (som är en måttlig inducerare av CYP3A4, CYP2C9 och möjligen CYP2C19) 125 mg två gånger dagligen med sildenafil 80 mg tre gånger dagligen (vid steady state) vid åtföljandebehandlingunder6dagarhosfriskafrivilliga,resulteradeien63 %minskning av sildenafilAUC. En populationsfarmakokinetisk analys av dataförsildenafilfrånvuxnapatientermed PAH i kliniska prövningar, bland annat en 12 veckor lång studie som utvärderade säkerheten och effekten av 20 mg sildenafil somgavs oralttregångerdagligenitilläggtillenstabildos bosentan (62,5 mg–125 mg två gånger dagligen), indikerade en minskning av sildenafilexponeringen vid samtidig administrering med bosentan, vilket liknar observationer som gjorts bland friska frivilliga (se avsnitt 4.4 och 5.1).
Effektenavsildenafilbörkontrollerasnoggrant hos patienter som samtidigt tar potenta CYP3A4- inducerare, såsom karbamazepin, fenytoin, fenobarbital, johannesört och rifampicin.
HIV proteashämmaren ritonavir är en mycket potent hämmare av P450. Samtidig administrering av ritonavir vid steady state (500 mg två gånger dagligen) och sildenafil (100 mg, engångsdos) resulteradeförsildenafilienfyrfaldigökningavCmax(300 %) och en elvafaldig ökning av plasma AUC (1000 %). Efter 24 timmar var plasmanivåerna av sildenafil fortfarande ca 200 ng/ml,jämfört med ca 5 ng/ml när sildenafil administrerats ensamt. Dessa data överensstämmer med ritonavirs påtagligaeffekterpåettflertalP450substrat.Baseratpådessafarmakokinetiskaresultatärsamtidig administrering av sildenafil med ritonavir kontraindiceradhospatientermedpulmonellarteriell hypertension(seavsnitt4.3).
Saquinavir är en HIV proteashämmare som hämmar CYP3A4. Samtidig administrering av saquinavir vid steady state (1200 mg, tre gånger dagligen) och sildenafil (100 mg, engångsdos)resulteradeför sildenafil i en ökning av både Cmax(140 %) och AUC (210 %). Sildenafil hade ingen effekt på saquinavirs farmakokinetik. För dosrekommendationer, se avsnitt 4.2.
När en engångsdos på 100 mg sildenafil gavs tillsammans med erytromycin (500 mg två gånger dagligen i 5 dagar), som är en måttlig CYP3A4-hämmare, ökade AUC med 182 % för sildenafil vid steadystate. För dosrekommendationer, se avsnitt 4.2. Hos friska frivilliga män visades att azitromycin (500 mg dagligen i 3 dagar) inte hade någon effekt på AUC, Cmax, Tmax, eliminationshastighetellerhalveringstidförsildenafilellerdesshuvudsakligacirkulerande metaboliter. Inga dosjusteringar krävs. Cimetidin (800 mg), en cytokrom P450 hämmare och en ospecifik hämmare av CYP3A4, orsakade en 56 %ökning i plasmakoncentrationen för sildenafil när det gavs samtidigt med sildenafil (50 mg) till friska frivilliga. Inga dosjusteringar krävs.
De mest potenta CYP3A4-hämmarnasåsom ketokonazol och itrakonazol förväntas ha liknande effektersomritonavir (se avsnitt 4.3). CYP3A4-hämmare såsomklaritromycin, telitromycin och nefazodon förväntas ha en effekt mittemellan den för ritonavir och CYP3A4-hämmare såsom saquinavirellererytromycin, en sjufaldig ökning är förväntad. Därför rekommenderas dosjustering när man använder CYP3A4-hämmare (se avsnitt 4.2).
Den populationsfarmakokinetiska analysen av patienter med pulmonell arteriell hypertension antydde att samtidig behandling av beta-blockerare i kombination med CYP3A4-substratkanresulteraien ytterligare ökning av sildenafil jämfört med behandling med enbart CYP3A4-substrat.
Grapefruktjuice är en svag hämmare av CYP3A4-metabolismen i tarmväggen och kan ge måttliga ökningar i plasmanivåerna av sildenafil. Inga dosjusteringar krävs men samtidig användning av sildenafil och grapefruktjuice rekommenderas inte.
Enstaka doser av antacida (magnesiumhydroxid/aluminiumhydroxid) påverkade inte biotillgänglighetenförsildenafil.
Samtidig administrering av orala antikonceptionsmedel (etinylestradiol 30 µg and levonorgesterel 150 µg) påverkade inte farmakokinetiken av sildenafil.
Nicorandil är en hybrid av en kaliumkanalöppnare och nitrat. På grund av nitratkomponenten har den potentialattallvarligtinterageramedsildenafil(seavsnitt4.3).
Effekter av sildenafil på andra läkemedel
In vitrostudier
Sildenafil är en svag hämmare av cytokrom P450 isoformerna 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 samt 3A4 (IC50>150 µM).
Detfinnsingadatabeträffandeinteraktionmellansildenafilochicke-selektivafosfodiesterashämmare såsom teofyllin eller dipyridamol.
In vivostudier
Inga signifikanta interaktioner påvisades när sildenafil (50 mg) administrerades tillsammans med tolbutamid (250 mg) eller warfarin (40 mg), vilka båda metaboliseras av CYP2C9.
Sildenafilhade ingen signifikant effekt på atorvastatinexponeringen (AUC ökade 11 %), vilket antyder att sildenafil inte har någon kliniskt relevant effekt på CYP3A4.
Inga interaktioner observerades mellan sildenafil (100 mg engångsdos) och acenokumarol. Sildenafil(50 mg) potentierade inte den ökning i blödningstid som orsakades av acetylsalicylsyra (150 mg).
Sildenafil (50 mg) potentierade inte den hypotensiva effekten av alkohol hos friska frivilliga med maximal alkoholnivå i blod på, i medeltal, 80 mg/dl.
I en studie på friska frivilliga visade sildenafil vid steady state (80 mg tre gånger dagligen) en 50 %-ig ökning av bosentan AUC (125 mg två gånger dagligen). En populationsfarmakokinetisk analys av datafrånenstudiepåvuxnapatientermed PAH som fick bakgrundsbehandling med bosentan (62,5 mg–125 mg två gånger dagligen) indikerade en ökning av AUC (20% (95% CI: 9,8-30,8)förbosentan vid samtidig administrering med sildenafil vid steady-state (20 mg tre gånger dagligen), vilket var lägre än vad som uppvisats bland friska frivilliga vid samtidig administrering med 80 mg sildenafil tre gånger dagligen (se avsnitt 4.4 och 5.1).
I en specifik interaktionsstudie där sildenafil (100 mg) administrerades tillsammans med amlodipin tillhypertensivapatienter,sågsen ytterligare sänkning av systoliskt blodtryck i liggande på 8 mmHg. Motsvarande ytterligare sänkning av diastoliskt blodtryck i liggande var 7 mmHg. Dessa ytterligare blodtryckssänkningar var i samma storleksordning som dem som sågs när enbart sildenafil gavstill friskafrivilligaförsökspersoner.
I tre specifika interaktionsstudier gavs alfa-receptorblockeraren doxazosin (4 mg och 8 mg) och sildenafil (25 mg, 50 mg eller 100 mg) samtidigt till patienter med benign prostatahyperplasi (BPH) stabilapådoxazosinbehandling. I dessa studiepopulationer observerades ytterligare sänkning av blodtrycket. I genomsnitt sjönk systoliskt och diastoliskt blodtryck i liggande ytterligare 7/7 mmHg,
9/5 mmHg respektive 8/4 mmHg och i stående sjönk blodtrycket ytterligare 6/6mmHg,11/4mmHg respektive 4/5 mmHg. När sildenafil och doxazosin administrerades samtidigt till patienter stabila på doxazosinbehandling rapporterades att ett fåtal patienter upplevde symptomatisk postural hypotension. Dessa rapporter inkluderade yrsel och svimningsskänsla, men inte synkopé. Samtidig behandling med sildenafil till patienter som behandlas med en alfa-receptorblockerarekanledatillatt känsliga patienter får symptomgivande blodtryckssänkning (se avsnitt 4.4).
Sildenafil(100 mg,engångsdos) påverkade inte farmakokinetiken vid steady state för HIV proteashämmaren saquinavir, som är ett CYP 3A4-substrat/hämmare.
Sildenafil har visats förstärka den hypotensiva effekten av nitrater, vilket överensstämmer med dess kända effekt på kväveoxid/cGMP (se avsnitt 5.1). Samtidig administrering av kväveoxid-donatorer ellernitraterinågonformärdärförkontraindicerat(seavsnitt4.3).
Riociguat: Prekliniska studier visade en additiv systemisk blodtryckssänkande effekt när PDE5-hämmare kombinerades med riociguat. I kliniska studier har riociguat visats förstärka den hypotensiva effekten av PDE5-hämmare. Det fanns inga tecken på fördelaktig klinisk effekt av kombinationen i den population som studerades. Samtidig användning av riociguat och PDE5-hämmare, inklusive sildenafil,ärkontraindicerat(seavsnitt4.3).
Sildenafil hade ingen kliniskt signifikant påverkan på plasmanivåerna av orala antikonceptionsmedel
(etinylestradiol 30 µg och levonorgestrel 150 µg).
Pediatrisk population
Interaktionsstudierharendastgenomförts på vuxna.
4.6 Fertilitet,graviditetochamning
Fertila kvinnor och födelsekontroll hos män och kvinnor
På grund av avsaknad av data för sildenafil till gravida kvinnor, rekommenderas inte Balcoga till fertila kvinnor om inte lämpliga preventivmedel också används.
Graviditet
Det finns inga data från användning av sildenafil till gravida kvinnor. Djurstudierindikeraringa direkta eller indirekta skadliga effekter på graviditet och embryonal/fosterutveckling. Studier på djur harvisattoxicitetavseendepostnatalutveckling(seavsnitt5.3).
På grund av otillräckliga data skall sildenafil inte användas av gravida kvinnor, om det inte är absolut nödvändigt.
Amning
Det är inte känt om sildenafil passerar över i bröstmjölk. Sildenafil ska inte ges till ammande mödrar.
Fertilitet
Preklinisk data har inte påvisat någon speciell risk för människa baserat på konventionella studier av fertilitet(seavsnitt5.3).
4.7 Effekterpåförmåganattframförafordonochanvändamaskiner
Sildenafil
harmåttlig effekt på förmågan
att framföra fordon och använda maskiner.
Patienterna ska vara medvetna om hur de reagerar på sildenafil
innan de kör bil eller använder
maskiner, eftersom yrsel och synrubbning har rapporterats i kliniska prövningar med sildenafil.
4.8 Biverkningar
Sammanfattning gällande säkerhetsprofilen
I den placebo-kontrollerade studien av sildenafil vid pulmonell arteriell hypertension randomiserades ochbehandladestotalt 207 patienter med sildenafil 20 mg, 40 mg eller 80 mg tre gånger dagligen och
70patienterrandomiseradestillplacebo. Behandlingstiden var 12 veckor. Den totala frekvensen av patienter behandlade med sildenafil som avbröt behandlingen vid doser om 20 mg, 40 mg och 80mg tre gånger dagligen var 2,9 %, 3,0 % respektive 8,5 % jämfört med 2,9 % vid placebo. Av de 277 personer som behandladesistudien, övergick 259 ienlångtidsuppföljningsstudie.Doserupptill80 mg tre gånger dagligen (4 gånger den rekommenderade dosen på 20 mg tre gånger dagligen)gavs och efter3årfick87 % av de 183patienternapå studieläkemedel sildenafil 80 mg tre gånger dagligen.
I en placebo-kontrollerad studie av sildenafil, som ett komplement till intravenös epoprostenol vid pulmonellarteriellhypertension,behandladestotalt134patientermedsildenafil (genom en fix titrering med start från 20 mg till 40 mg och sedan 80 mg tre gånger dagligen omtolererat)ochepoprostenol och 131 patienter behandlades med placebo och epoprostenol. Behandlingstiden var 16 veckor. Den totala frekvensen av avbruten behandlinghossildenafil/epoprostenolbehandladepatienterpågrundav biverkningar var 5,2 % jämfört med 10,7 % hos placebo/epoprostenolbehandlade patienter. Nyligen rapporterade biverkningar, som förekom mer frekvent i sildenafil/epoprostenol gruppen, var okulär hyperemi, dimsyn, nästäppa, nattliga svettningar, ryggvärk och muntorrhet. De kända biverkningarna huvudvärk, blodvallningar, smärta i extremiteter och ödem noterades mer frekvent hos sildenalfil/epoprostenolbehandladepatienterjämförtmedplacebo/epoprostenolbehandladepatienter. Av de personer som avslutade den initiala studien, ingick242ienlångtidsuppföljningsstudie.Doser upp till 80 mg tre gånger dagligen gavs och efter 3 år fick68 % av 133 patienternapå studieläkemedel sildenafil 80 mg tre gånger dagligen.
I de två placebo-kontrollerade
studierna var biverkningarna generellt milda till måttliga i
svårhetsgrad. De vanligaste biverkningarna som rapporterades
(≥10 %) för sildenafil jämfört med placebo var
huvudvärk, blodvallningar, dyspepsi, diarré och värk i
extremiteter.
Lista över biverkningar
I tabellen nedan listas biverkningar, som förekom hos >1 % av de patienter som behandlades med sildenafil och som var mer frekventa (>1 % skillnad) för sildenafil i den pivotala studien eller i den kombinerade datasammanställningen från de båda placebokontrollerade studierna vid pulmonell arteriell hypertension vid doser på 20, 40 eller 80 mg tre gånger dagligen, efter klass-och frekvensgruppering (mycket vanlig (≥1/10), vanlig (≥1/100, <1/10), mindre vanlig (≥1/1000 ,<1/100) och ingen känd frekvens (kan inte uppskattas från tillgängliga data)). Inom varje frekvensgruppering presenterasvarjebiverkningifallandeallvarlighetsgrad.
Rapporterfrånhändelsereftergodkännandet ärinkluderadeikursivstil.
|
MedDRA klassificering av organsystem |
Biverkningar |
|
Infektioner och infestationer |
|
|
Vanliga |
celluliter, influensa, bronkit, sinuit, rinit, gastroenterit |
|
Blodet och lymfsystemet |
|
|
Vanliga |
anemi |
|
Metabolism och nutrition |
|
|
Vanliga |
vätskeretention |
|
Psykiska störningar |
|
|
Vanliga |
sömnsvårigheter, ångest |
|
Centrala och perifera nervsystemet |
|
|
Mycket vanliga |
huvudvärk |
|
Vanliga |
migrän, tremor, parestesi, brännande känsla, hypestesi |
|
Ögon |
|
|
Vanliga |
retinalblödning, synnedsättning , dimsyn, fotofobi, kromatopsi, cyanopsi, ögonirritation, okulär hyperemi |
|
Mindre vanliga |
minskad synskärpa, dubbelseende, onormal känsla i ögonen |
|
Ingen känd frekvens |
icke-arteritisk främre ischemisk optikusinfarkt/neuropati (NAION)*, retinalkärlsocklusion*, synfältsstörningar* |
|
Öron och balansorgan |
|
|
Vanliga |
vertigo |
|
Ingen känd frekvens |
plötsligt hörselbortfall |
|
Blodkärl |
|
|
Mycket vanliga |
blodvallningar |
|
Ingen känd frekvens |
hypotension |
|
Andningsvägar bröstkorg och mediastinum |
|
|
Vanliga |
näsblod, hosta, nästäppa |
|
Magtarmkanalen |
|
|
Mycket vanliga |
diarré, dyspepsi |
|
Vanliga |
gastrit, gastroesofagal reflux, hemorrojder, utspändhet i buken, muntorrhet |
|
Hud och subkutan vävnad |
|
|
Vanliga |
alopeci, erytem, nattliga svettningar |
|
Ingen känd frekvens |
hudutslag |
|
Muskuloskeletala systemet och bindväv |
|
|
Mycket vanliga |
värk i extremiteter |
|
Vanliga |
myalgi, ryggvärk |
|
Njurar och urinvägar |
|
|
Mindre vanliga |
hematuri |
|
Reproduktionsorgan och bröstkörtel |
|
|
Mindre vanliga |
blödning i penis, blod i sädesvätska, gynekomasti |
|
Ingen känd frekvens |
priapism, ökad erektion |
|
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället |
|
|
Vanliga |
feber |
*Dessa biverkningar har rapporterats hos patienter som tar
sildenafil för behandling av manlig erektil dysfunktion
(MED).
Pediatrisk population
I en placebo-kontrolleradstudie avsildenafil med patienteriåldern1till17årmedpulmonellarteriell hypertensionbehandladestotal174patienter med sildenafil tre gånger dagligen, antingen med lågdosregim (10 mg till patienter > 20 kg, inga patienter ≤ 20 kg ficklågdos), medeldosregim(10mg tillpatienter≥8-20 kg, 20 mg till patienter ≥20-45 kg, 40 mg till patienter > 45 kg) ellerhögdosregim (20mgtillpatienter ≥8-20 kg, 40 mg till patienter ≥20-45 kg, 80 mg till patienter > 45 mg). Sextio patienterbehandladesmedplacebo.
Biverkningsprofilen som sågs i denna pediatriska studie stämde i stort sett väl med den som setts hos vuxna (se tabell ovan). De vanligastebiverkningarna som uppkom (med en frekvens ≥1%)hos sildenafilpatienter (kombinerade doser) och med en frekvens > 1 % över placebopatientervar pyrexi, övre luftvägsinfektion, (vardera 11,5 %), kräkning (10,9 %), ökad erektion(inkluderandespontana peniserektioner hos manliga individer) (9,0 %), illamående, bronkit (vardera 4,6 %), faryngit (4,0 %), rinnsnuva (3,4 %) och pneumoni, rinit (vardera 2,9 %).
Av de 234 pediatriskapatientersombehandladesidenplacebokontrolleradekorttidsstudieningick
220 patienteriden långtidsuppföljandestudien.Patientersom fickaktiv behandlingmedsildenafil fortsatte med samma behandlingsregim, medan patienterna i placebogruppen i korttidsstudien randomiserades på nytt till behandling med sildenafil.
De vanligastebiverkningarna som rapporterades under den tid
som korttids-ochlångtidsstudierna
pågick liknade i allmänhet de somobserveradesikorttidsstudien.Biverkningar som rapporterades hos
>10 % av de 229 patienter som behandlades med sildenafil (kombinerad dosgrupp, inklusive 9 patientersomintefortsatteilångtidsstudien)var övre luftvägsinfektion (31 %), huvudvärk (26 %), kräkningar (22 %),bronkit(20 %), faryngit (18 %),pyrexi(17 %),diarré(15 %),samtinfluensaoch näsblod(12 % vardera). De flesta av dessa biverkningar ansågs vara lindriga till måttliga i svårighetsgrad.
Allvarliga biverkningar rapporterades hos94 (41 %) av de 229 patienter som behandlades med sildenafil. Av dessa 94 patienter som rapporterade allvarliga biverkningar var 14/55 (25,5 %) i lågdosgruppen, 35/74 (47,3 %) i medelhögdosgruppen och 45/100 (45 %) i högdosgruppen. De vanligasteallvarliga biverkningarna med en frekvens på ≥1%hossildenafilpatienter(kombinerad dos) var pneumoni (7,4 %), hjärtsvikt, pulmonär hypertension (vardera 5,2 %), övre luftvägsinfektion (3,1 %), högerkammarsvikt, gastroenterit (vardera 2,6 %), synkope, bronkit, bronkopneumoni, pulmonär arteriell hypertension (vardera 2,2 %), bröstsmärta, karies (vardera 1,7 %) och kardiogen chock, viral gastoenterit, urinvägsinfektion (vardera 1,3 %).
Följande allvarliga biverkningar ansågs vara behandlingsrelaterade;enterokolit, kramper, hypersensitivitet, stridor, hypoxi, neurosensorisk dövhet och ventrikulär arytmi.
Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning (se detaljer nedan).
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
www.lakemedelsverket.se
4.9 Överdosering
I endosstudier på friska, frivilliga med doser upp till 800 mg, liknade biverkningarna dem som observerades vid lägre doser, men incidens och svårighetsgrad ökade. Vid engångsdoser på 200mg ökade frekvensen av biverkningar (huvudvärk, blodvallningar, yrsel, dyspepsi, nästäppa och synrubbning).
Vid överdosering ska sedvanliga understödjande åtgärder vidtagas efter behov. Njurdialys förväntas intepåskyndaclearance,eftersomsildenafilärplasmaproteinbundetihöggradochinteutsöndrasi urinen.
5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
5.1 Farmakodynamiska egenskaper
Farmakoterapeutisk grupp: Urologiska medel, Medel vid erektil dysfunktion, ATC-kod: G04BE03
Verkningsmekanism
Sildenafilärenpotentochselektiv hämmare av cykliskt guanosinmonofosfat (cGMP)-specifikt fosfodiesteras typ 5 (PDE5), det enzym som svarar för nedbrytningen av cGMP. Förutom att enzymet finns i corpus cavernosum i penis, finns PDE5 också i lungkärlsväggarnas muskulatur. Sildenafil ökar på så sätt cGMP i lungkärlens glatta muskelceller vilket resulterar i avslappning. Hos patienter med pulmonellarteriellhypertensionkandettaledatillvasodilatationavlungkärlenoch,imindre utsträckning, generell vasodilatation.
Farmakodynamisk effekt
InvitrostudierharvisatattsildenafilärselektivtförPDE5.DesseffektärmerpotentpåPDE5änpå andra kända fosfodiesteraser. Selektiviteten är 10 gånger högre än för PDE6 som är involverad i fototransduktioneniretina.Selektivitetenär 80 gånger högre än för PDE1, och mer än 700 gånger högre än för PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 och 11. Framförallt har sildenafil mer än 4 000 gånger högre selektivitet för PDE5 än för PDE3, som är den cAMP-specifikafosfodiesteras-isoformen som är involverad ikontrollenavhjärtkontraktiliteten.
Sildenafil orsakar milda och övergående sänkningar av systemiska blodtrycket, vilket i de flesta fall inte ger några kliniska effekter. Efter en upprepad dosering på 80 mg tre gånger dagligen till patienter med systemisk hypertension var den genomsnittliga förändringen från basvärdet i systoliskt och diastoliskt blodtryck sänkt 9,4 mmHg respektive 9,1 mmHg. Efter en upprepad dosering på 80 mg tre gånger dagligen till patienter med pulmonell arteriell hypertension observerades mindre effekt på blodtrycket (en minskning av både systoliskt och diastoliskt tryck på 2 mmHg). Vid den rekommenderade dosen om 20 mg tre gånger dagligen sågs ingen reduktion av systoliskt eller diastoliskt tryck.
Orala engångsdoser av sildenafil upp till 100 mg hos friska frivilliga orsakade inga kliniskt relevanta effekter på EKG. Inga kliniskt relevanta effekter på EKG rapporterades efter upprepad dosering på 80 mg tre gånger dagligen till patienter med pulmonell arteriell hypertension.
Ien studie av de hemodynamiska effekterna av en enstaka oral 100 mg dos av sildenafil hos 14 patienter med svår koronarartärsjukdom (CAD) (>70 % stenos av åtminstone ett koronarkärl) minskade medelvärdet för systoliskt och diastoliskt viloblodtryck med 7 % respektive 6 % jämfört med utgångssvärdet. Medelvärdet av det pulmonella systoliska blodtrycket minskade med 9 %. Sildenafil hade ingen effekt på hjärtminutvolymen och försämrade inte blodflödet genom förträngda koronarartärer.
VidtestmedFarnsworth-Munsell 100 hue test sågs milda och övergående skillnader i färgdiskriminering (blått/grönt) hos vissa individer en timme efter intag av en 100 mg dos. Inga effekter påvisades två timmar efter dosintag. Mekanismen för denna ändring i färgdiskriminering är sannolikt en inhibering av PDE6, som är inblandad i fototransduktionkaskaden i retina. Sildenafil har ingen effekt på synskärpa eller kontrastkänslighet. I en mindre placebokontrollerad studie av patienter som hade dokumenterad tidig åldersrelaterad makuladegeneration(n=9),visadesildenafil (engångsdos, 100 mg) inga signifikanta förändringar i syntest som gjordes (synskärpa, Amslerkort, färgdiskriminering med trafikljussimulator, Humphrey perimeter och fotostress).
Klinisk effekt och säkerhet
Effekt hos vuxna patienter med pulmonell arteriell hypertension (PAH)
En randomiserad, dubbelblind, placebo-kontrolleradstudieutfördespå278patientermedprimär pulmonell hypertension, PAH associerad med bindvävssjukdom och PAH som följd av operation av medfötthjärtfel.Patienternarandomiseradestillenavfyrabehandlingsgrupper:placebo,sildenafil20 mg, sildenafil 40 mg eller sildenafil 80 mg, tre gånger dagligen. Av de 278 randomiserade patienterna fick 277 patienter minst en dos studieläkemedel. Studiepopulationen bestod av 68 (25 %) män och 209 (75 %) kvinnor med en medelålder på 49 år (intervall: 18-81 år) och ett ursprungsvärde vid 6- minuters gångtest på en sträcka mellan 100 och 450 meter (medel: 344 m). 175 inkluderade patienter (63 %) hade diagnosen primär pulmonell hypertension, 84 (30 %) diagnostiserades som PAH associerad med bindvävsjukdom och 18 (7 %) av patienterna diagnostiserades som PAH till följd av operation av medfött hjärtfel. De flesta patienterna var i WHOs funktionsklass II (107/277, 39 %) eller III (160/277, 58 %) med medelutgångsvärde vid 6-minuters gångtest på 378 meter respektive 326 meter; färre patienter var klass I (1/277, 0,4 %) eller IV (9/277, 3 %) vid studiestarten. Patienter med en vänsterkammar-ejektionsfraktionpå<45%eller vänsterkammar- förkortningsfraktionpå<0,2studeradesej.
Sildenafil(ellerplacebo)adderadestillpatienternasgrundbehandling,vilkenkundeinkluderaen
kombination av antikoagulantia, digoxin, kalciumkanalblockerare,
diuretika eller syrgas. Användningen av prostacyklin,
prostacyklinanaloger och endotelinreceptorantagonister var inte
tillåtensomtilläggsterapi,ejhellerarginintillägg.Patientersomtidigaresviktatibosentanbehandling
varexluderadefrånstudien.
Primär endpoint var förändringen från utgångsvärdet för 6-minuters gångsträcka (6MWD)vid vecka
12. En statistiskt signifikant ökning av 6MWD observeradesialla3dosgrupperavsildenafiljämfört med dem som fick placebo. Placebokorrigerad ökning av 6MWD var 45 meter (p<0,0001), 46 meter (p<0,0001) och 50 meter (p<0,0001) för sildenafil 20 mg, 40 mg respektive 80 mgtre gånger dagligen. Det var ingen signifikant skillnad i effekt mellan sildenafildoserna. Förpatientermedett utgångsvärde om 6MWD < 325 meter observerades förbättrad effektivitet vid högre doser (placebokorrigerad förbättring om 58 meter, 65 meter och 87 meter för 20 mg, 40 mg respektive 80 mg tre gånger dagligen).
Vidanalysutifrån WHOs funktionsklass, sågs en statistisk signifikant ökning av 6MWD i behandlingsgruppen sildenafil 20 mg. Den observerade, placebokorrigerade ökningen för klass II och klass III var 49 meter (p=0,0007) respektive 45 meter (p=0,0031).
Förbättringen av 6MWD visade sig efter 4 veckors behandling och denna effekt kvarstod vid vecka 8 och 12. Resultaten överensstämde i huvudsak inom följande subgrupper: etiologi (primär PAH och PAH associeradmed bindvävssjukdom), WHOs funktionsklass, kön, ras, lokalisering, medel-PAP och PVRI.
Patientermedallasildenafildoseruppnåddeenstatistisktsignifikant reduktion av medelpulmonalis- artärtryck (mPAP)och pulmonell vaskulär resistens (PVR)jämfört med dem som fick placebo. Placebokorrigerad behandlingseffekt av mPAP var -2,7 mmHg (p=0,04), -3,0 mmHg (p=0,01) och -
5,1
mmHg (p<0,0001)försildenafil20mg, 40 mg
respektive 80 mgtre gånger
dagligen.
Placebokorrigerad behandlingseffekt av PVR var
-178 dyne.sec/cm5(p=0,0051), -195
dyne.sec/cm5(p=0,0017)
och -320 dyne.sec/cm5(p<0,0001)
för sildenafil 20 mg, 40 mg respektive 80 mg tre gånger dagligen.
Den procentuella minskningen i PVR (11,2 %, 12,9 %,
23,3 %)varproportionelltstörreän minskningen i
systemisk vaskulär resistans (SVR) (7,2 %, 5,9 %, 14,4
%)vid 12 veckor för
sildenafil
20mg, 40 mg respektive 80 mgtre gånger dagligen.Sildenfilseffektpåmortalitetärintekänd.
Ettstörreprocentantalpatienterpåvarjestyrkaavsildenafil(dvs.28%,36%och 42 % av patienternasomficksildenafil 20 mg, 40 mg samt 80 mg tre gånger dagligen) visade en förbättring med åtminstone en WHO funktionsklass vid vecka 12 jämfört med placebo (7 %). Respektive odds- ratio var2,92 (p=0,0087), 4,32 (p=0,0004) och 5,75 (p<0,0001).
Långtidsöverlevnadsdata i den naiva populationen
Patienter som deltog i den pivotala studien var kvalificerade att inkluderas i en långtidsuppföljande, öppen studie.Efter3år fick87 % av patienterna en dos om 80 mg tre gånger dagligen. Totalt207 patienterbehandladesmedsildenafilidenpivotalastudienochderaslångtidsöverlevnadsstatus analyserades i ett minimum av 3 år. I denna populationvarKaplan-Meier beräkningen av 1, 2 och 3 års överlevnad 96 %, 91 % respektive 82 %. Överlevnad för patienter med WHO funktionsklass II vid baseline vid 1, 2 och 3 år var 99 %, 91 % respektive 84 % och för patienter med WHO funktionsklass IIIvidbaseline 94 %, 90 % respektive 81 %.
Effekt hos vuxna patienter med PAH (vid användning i kombination med epoprostenol)
En randomiserad, dubbelblind, placebo-kontrollerad studie utfördes på 267 patienter med PAH som stabiliseratspåintravenösepoprostenol. PAH patienterna inklusive de med primär pulmonell arteriell hypertension (212/267, 79 %) och PAH associerad med bindvävssjukdom (55/267,21%).
De flesta patienter var WHO Funktionsklass II (68/267, 26 %) eller III (175/267, 66 %); färre
patientervarKlassI(3/267,1%)ellerIV(16/267,6%)vidstudiestarten;någrafåpatienter(5/267,2
%) var WHOs funktionsklass okänd. Patienter randomiserades till placebo eller sildenafil (genom en fix titrering som startade från 20 mg till 40 mg och sedan 80 mgtre gånger dagligen om tolererat) vid samtidig användning av intravenös epoprostenol.
Primär endpoint var förändringen från utgångsvärdet för 6-minuters gångsträcka vid vecka 16. En statistiskt signifikant ökning av 6-minuters gångsträcka observerades av sildenafil jämfört med placebo. Den genomsnittliga placebokorrigerade ökningen av gångsträckan var 26 meter till sildenafils favör (95 % CI: 10,8; 41,2) (p=0,0009). För patienter med en gångsträcka på≥325 meter som utgångsvärde var behandlingseffekten 38,4metertillsildenafilsfavör;förpatientermeden gångsträcka på <325 meter som utgångsvärde var behandlingseffekten 2,3 meter i placebos favör. Hos patienter med primär PAH var behandlingseffekten 31,1 meter jämfört med 7,7 meter för patienter med PAH associerad med bindvävssjukdom. Skillnaden i resultaten mellan de randomiserade subgrupperna kan ha uppstått händelsevis med tanke på den begränsade patientpopulationen.
Patienter på sildenafil uppnådde en statistiskt signifikant reduktion av medelpulmonalis-artärtryck (mPAP) jämfört med dem som fick placebo. Den genomsnittliga placebokorrigerade behandlingseffekt på -3,9 mmHg observerades i sildenafils favör (95 % CI: -5,7, -2,1)(p=0,00003). Tid till klinisk försämring var en sekundär endpoint och definieradessomtidfrånrandomiseringtill förstahändelseavklinisk försämring (död, lungtransplantation, påbörjad behandling med bosentan ellerkliniskförsämring som krävde förändrad behandling med epoprostenol). Behandling med sildenafilfördröjdesignifikant tiden till klinisk försämring av PAH jämfört med placebo (p=0,0074). I gruppen som erhöll placebo upplevde 23 patienter (17,6 %) en klinisk försämring jämfört med 8 patienter(6,0%)igruppensomerhöllsildenafil.
Långtidsöverlevnadsdata i studien med bakgrundsbehandling med epoprostenol
Patienter som deltog i studien med epoprostenol som tilläggsbehandling var kvalificerade till en långtidsuppföljande,öppenstudie. Efter3 år erhöll 68 % av patienterna en dos om 80 mg tre gånger dagligen. Totalt134patienterbehandladesmedsildenafilideninitialastudienochderas långtidsöverlevnadsstatus analyserades i ett minimum av 3 år. I denna population var Kaplan-Meier beräkningen av 1, 2 och 3 års överlevnad 92 %, 81 % respektive 74 %.
Säkerhetocheffekt hos vuxna patienter med PAH (vid kombination med bosentan)
En randomiserad, dubbelblind, placebo-kontrolleradstudieutfördespå103klinisktstabila patienter med PAH (WHOFCIIochIII) somhade behandlats med bosentan under minst tre månader. Bland PAH-patienternafannsbådeprimär PAH och PAH associerad med bindvävssjukdom.Patienterna randomiserades till placebo eller sildenafil (20 mg tre gånger dagligen) i kombination med bosentan (62,5 mg–125 mg två gånger dagligen). Primär endpoint föreffekt varförändringenfrånbaselineför6 minuters gångsträcka vid vecka 12. Resultaten indikerar att det inte finns någon signifikant skillnad i den genomsnittliga förändringenfrån baselineför 6 minuters gångsträcka vid en jämförelse mellan
20 mg sildenafil ochplacebo(13,62m(95% CI: -3,89 till31,12)respektive 14,08 m(95%CI:-1,78 till29,95)).
Skillnader för 6 minuters gångsträcka observerades mellan patienter med primär PAH och PAH associerad med bindvävssjukdom. För patienter med primär PAH (67 patienter) var den genomsnittliga förändringenfrån baseline26,39 m (95% CI: 10,70 till42,08) och 11,84 m(95%CI: -8,83 till32,52)för grupperna med sildenafil och placebo. För patienter med PAHassocierad med bindvävssjukdom (36 patienter) var de genomsnittliga förändringarnafrån baseline-18,32 m(95% CI: -65,66 till29,02)respektive 17,50 m(95% CI: -9,41 till44,41) förgrupperna med sildenafil och placebo.
Biverkningarna var i allmänhet liknande mellan de två behandlingsgrupperna(sildenafilplus bosentan jämfört med enbart bosentan), och de stämde överens med den kända säkerhetsprofilen för användning av sildenafil som monoterapi (se avsnitt 4.4 och 4.5).
Pediatrisk population
Totalt234patienteriåldern1till17årbehandladesienrandomiserad,dubbelblind,multicenteroch placebokontrollerad parallellgruppsstudie med dosregimer. Patienterna (38 % manliga och 62 % kvinnliga) hade en kroppsvikt ≥ 8 kg och en primär pulmonell hypertension (PPH) [33 %] eller sekundär PAH på grund av medfötthjärtfel[systemisk-till-pulmonellshunt37 %, kirurgiskt ingrepp 30%]. I denna prövning var sextiotreav234 patienter(27%)< 7år(sildenafillågdosregim= 2, medeldosregim= 17, högdosregim= 28, placebo = 16) och 171 av 234 patienter (73%)var 7 år eller äldre(sildenafillågdosregim= 40, medeldosregim= 38 och högdosregim= 49, placebo = 44). De flestapatientervarklassade som WHO funktionsklass I (75/234, 32 %) eller II (120/234, 51 %) vid studiestart,färrepatientervar klassade som klassIII(35/234,15%)ellerIV(1/234,0,4%).Förett färre antal patienter (3/234, 1,3 %) var WHO funktionsklass okänd.
Patienternahadetidigareintebehandlats specifiktförPAH och användningen av prostacyklin, prostacyklinanaloger ellerendotelinreceptorantagonsiter varintetillåtenistudien.Detsamma gällde arginintillägg,nitrater,alfablockerareochpotentaCYP4503A4-hämmare.
Det primära målet med studien var att hos barn och ungdomar bedöma effekten på fysisk förmåga vid ansträngning mätt med arbetsprovetCardiopulmonary Exercise Test (CPET) efter 16 veckors kontinuerlig oral behandling med sildenfil hos de patienter som utvecklingsmässigtkunde genomföra testet(n=115).Sekundäramål inkluderade hemdynamisk mätning, bedömning av symtom och WHO funktionsklass, ändrad bakgrundsbehandling och mätning av livskvalitet.
Patienternarandomiseradestillen av tre behandlingsgruppermed sildenafil, lågdosregim (10 mg), medeldosregim (10-40mg)eller högdosregim (20-80mg)med sildenafil givet tre gånger dagligen, alternativtplacebo.Aktuell dos inom varje behandlingssgrupp var beroendepå kroppsvikt (se avsnitt 4.8). Fördelningen av patienter som fick stödjande behandling (antikoagulantia, digoxin, kalciumkanalblockerare, diuretika och/eller syrgas) vid studiestartvarliknandeidei sammanslagna grupperna med sildenafil (47,7 %) och gruppen som fick placebo (41,7 %).
Primär endpoint var den placebokorrelerade procentuella förändringen av maximalt syreupptag(VO2) från studiestart till vecka 16 bedömt genom arbetsprov (CPET)ide sammanslagna behandlingsgrupperna(tabell2).Totalt106av234patienter(45%)kunde utvärderas genom arbetsprov (CPET), vilket omfattadede barn som var 7 år eller äldre och utvecklingsmässigt kunde genomföra testet. Barn yngre än 7år(sammanslagna behandlingsgruppersildenafil=47,placebo=16)utvärderadesenbartförsekundäraendpoints. Det maximala syreupptaget(VO2) vidstudiestartvar i medeltal jämförbar mellan de olika behandlingsgrupperna med sildenafil (17,37-18,03 ml/kg/min) och något högre i behandlingsgruppen med placebo (20,02 ml/kg/min). Resultatet av huvudanalysen (de sammanslagna grupperna med sildenafil jämfört med placebo) var inte statistiskt signifikanta (p=0,056) (se tabell 2). Den uppskattade skillnaden mellan den grupp som erhöll medeldosregim med sildenafilochplacebovar11,33%(95%CI:1,72till20,94)(setabell2).
Tabell2:Placebokorrelerad %förändringfrånstudiestartav maximalt syreupptag (VO2) i grupperna med aktiv behandling
Behandlingsgrupp Beräknad skillnad 95 %konfidensintervall
Lågdos (n=24) 3,81 -6,11, 13,73
Medeldos (n=26) 11,33 1,72, 20,94
Högdos (n=27) 7,98 -1,64, 17,60
Sammanslagna doseringsgrupper (n=77) 7,71 -0,19, 15,60
(p = 0,056)
n=29förplacebogrupp
Beräkning baserad på ANCOVA med justering för kovariaternaavmaximaltsyreupptag (VO2)vid studiestart,etiologiochviktgrupp
Dosrelateradeförbättringarobserverades för pulmonärtvaskulärtresistensindex(PVRI)och genomsnittligt pulmonellt arteriellt tryck (mPAP). Grupperna med medeldosregim och högdosregim med sildenafil visade båda en reduktion i PVRI jämfört med placebo, 18 % (95 % CI: 2 % till 32 %) respektive 27 % (95 % CI: 14 % till 39 %), medan gruppen med lågdosregim inte uppvisade någon signifikant skillnad jämfört med placebo (skillnad om 2 %). Grupperna med medeldosregim och högdosregimmed sildenafil visade förändringar i mPAP från studiestart jämfört med placebo om -3,5 mmHg(95 % CI: -8,9, 1,9) respektive -7,3 mmHg (95 % CI: -12,4, -2,1) medan gruppen med lågdosregim endast uppvisade en liten skillnad jämfört med placebo (skillnad om 1,6 mmHg). Förbättringar om 10 % (lågdosregim), 4 % (medeldosregim) respektive 15 % (högdosregim) sågs i hjärtindexförallatrebehandlingsgruppernamedsildenafilöverplacebo.
Signifikant förbättring av funktionsklass visades endast hos patienterna som fick högdosregim av sildenafil jämfört med placebo. Oddsratio för sildenafil i grupperna med lågdosregim, medeldosregim och högdosregim jämfört med placebo var 0,6(95% CI: 0,18, 2,01), 2,25 (95 % CI: 0,75, 6,69) respektive 4,52 (95 % CI: 1,56, 13,10).
Långtidsuppföljningsdata
Av de 234 pediatriskapatientersombehandladesidenplacebokontrolleradekorttidsstudieningick
220 patienteridenlångtidsuppföljandestudien. De patienter som hade ingått i placebogruppen i korttidsstudienrandomiseradespånytttillbehandling med sildenafil; patienter som vägde ≤ 20 kg ingick i grupperna med medeldosregimeller högdosregim(1:1), medan patienter som vägde > 20 kg ingick i grupperna med lågdosregim, medeldosregimeller högdosregim(1:1:1).Avdetotalt 229 patienter som fick sildenafilfanns det 55, 74 och 100 patienter i grupperna med lågdosregim, medeldosregimrespektive högdosregim. I korttids-ochlångtidsstudiernavarieradedentotala behandlingstidenfrånstartavdubbelblindbehandlingförenskildapatienterfrån3till3129 dagar. Mediantidenförsildenafilbehandlingvar1696 dagar (exklusive de 5 patienter som fick placebo dubbelblintochintebehandladesidenlångtidsuppföljandestudien) per grupp med sildenafilbehandling.
Kaplan-Meier-beräkningar av 3 års överlevnad hos patienter med kroppsvikt > 20 kg vid baseline var
94 %,93 % respektive 85 % i grupperna med lågdosregim, medeldosregim respektive högdosregim. För patienter med kroppsvikt ≤20 kg vid baseline var beräkningen av överlevnaden 94 % respektive
93 %förpatienter i gruppen med medeldosregim respektive högdosregim(seavsnitt4.4 och 4.8).
Understudiensgenomföranderapporteradestotalt42 dödsfall,antingenunderbehandlingeller rapporterade som en del av överlevnadsuppföljningen.Detinträffade37 dödsfallinnan datamonitoreringskommittén beslutadeatttitreranedpatienternatillenlägredosering,baseratpåen observeradobalans imortalitetvid ökadesildenafildoser. Av dessa 37 dödsfallvarantalet(%) dödsfall5/55(9,1 %),10/74(13,5 %)och22/100 (22 %) i grupperna med låg, medelhög respektive högsildenafildos.Ytterligare5 dödsfallrapporteradessenare.Dödsorsakernavartypiskaförpatienter med PAH. Högre doser än de rekommenderade ska inte användas hos pediatriska patienter med PAH (seavsnitt4.2 och 4.4).
Maximal syreupptagningsförmågaVO2bedömdes1årefterstudiestartidenplacebokontrollerade studien. Av de som fåttsildenafiloch utvecklingsmässigt kunde genomföra arbetsprov (CPET) uppvisade 59 av 114 patienter(52 %)ingen försämring av maximal syreupptagningsförmåga (VO2) frånstartavsildenafilbehandling. På liknande sätt uppvisade191 (83 %) av 229 patientersomfått sildenafilenbibehållenellerförbättradWHOfunktionsklassvid bedömning efter1år.
Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA) harsenarelagt kravetatt skicka in studieresultatförstudier med en annan sildenafil 20 mg produkt till nyfödda med pulmonell arteriellhypertension(seavsnitt4.2förinformationom pediatrisk användning).
5.2 Farmakokinetiskaegenskaper
Absorption
Sildenafilabsorberas snabbt. Maximala plasmakoncentrationer uppnås mellan 30 till 120 minuter (median 60 minuter) efter peroral dosering fastande. Den genomsnittliga absoluta biotillgängligheten är 41 % (range 25-63%).Efterperoraldoseringavsildenafiltregånger dagligen ökar AUC och Cmax proportionerligt med dosen inom dosintervallet 20-40 mg. Efter peroral dosering på 80 mg tre gånger dagligen ökar sildenafils plasmanivåer mer än dosproportionellt. Hos patienter med pulmonell arteriellhypertensionvarbiotillgängligheten av sildenafil efter 80 mg tre gånger dagligen i genomsnitt 43 % (90 % CI: 27 % -60 %) högre jämfört med lägre doser.
När sildenafil tas tillsammans med måltid, minskas absorptionshastigheten med en genomsnittlig fördröjningavTmax på 60 minuter och en genomsnittlig minskning av Cmax på 29 %. Graden av absorption var dock inte signifikant påverkad (AUC minskade med 11 %).
Distribution
Den genomsnittliga distributionsvolymen vid steady-state(Vss)försildenafilär105l,vilkettyderpå distribution ut i vävnaderna. Efter peroral dosering på 20 mg tre gånger dagligen blir medelvärdet för den maximala totala plasmakoncentrationen av sildenafil ungefär 113 ng/ml vid steady state. Sildenafil och dess huvudsakliga cirkulerande N-desmetyl-metabolitärplasmaproteinbundnatill ungefär 96 %. Proteinbindningen är oberoende av totala läkemedelskoncentrationen.
Biotransformation
Sildenafil elimineras till övervägande del av de hepatiska mikrosomala isoenzymerna CYP3A4 (huvudsaklig väg) samt CYP2C9 (i mindre omfattning). Den huvudsakliga cirkulerande metaboliten härrörfrånN-demetyleringavsildenafil.Dennametabolitharenselektivitetsprofilförfosfodiesteras liknandesildenafilochen invitro aktivitet för PDE5 på cirka 50 % av modersubstansen. N-desmetyl- metaboliten metaboliseras vidare, med en terminal halveringstid på cirka 4 timmar. Hos patienter med pulmonell arteriell hypertension är plasmakoncentrationen av N-desmetylmetaboliten ungefär 72 % jämförtmedsildenafilsefter20mgoralttre gånger dagligen (vilket innebär ett bidrag med 36 % till sildenafils farmakologiska effekt). Den påföljande betydelsen för effektiviteten är okänd.
Eliminering
Total clearance för sildenafil är 41 l/timme vilket medför en terminal halveringstid på 3-5timmar. Efterantingenperoralellerintravenösadministrering,utsöndrassildenafilsommetaboliter huvudsakligen i feces (cirka 80 % av given peroral dos) och i mindre utsträckning i urinen (cirka 13 % av given peroral dos).
Farmakokinetik hos speciella patientgrupper
Äldre
Äldre,friska,frivilliga(65årelleräldre)hadeettminskatclearanceavsildenafilvilketresulteradei cirka
90 % högre plasmakoncentrationer av sildenafil och den aktiva
N-desmetylmetaboliten jämfört med koncentrationerna hos
yngre friskafrivilliga(18-45 år). Motsvarande
ökning i fri plasmakoncentration av sildenafil var cirka 40
%pgaåldersrelateradskillnadiplasma-
proteinbindning.
Nedsatt njurfunktion
Hos frivilliga med mild till måttlig njurfunktionsnedsättning (kreatininclearance = 30-80 ml/min), var farmakokinetiken av sildenafil efter en peroral 50 mg engångsdos inte förändrad. Hos frivilliga medkraftignjurfunktionsnedsättning(kreatininclearance< 30 ml/min), var clearance av sildenafil minskad, vilket medförde höjningar i AUC och Cmaxmed i medeltal 100 % respektive 88 % jämfört med åldersmatchade frivilliga utan njurfunktionsnedsättning. Dessutom ökade AUC och Cmaxsignifikant för N-desmetylmetaboliten med 200 % respektive 79 % hos patienter med svårt nedsatt njurfunktion jämfört med personer med normal njurfunktion.
Nedsatt
leverfunktion
Hos frivilliga med mild till måttlig levercirros (Child-Pugh klass A och B), var clearance för sildenafil minskat, vilket medförde höjningar i AUC (85 %) och Cmax (47%)jämförtmedåldersmatchade frivilliga utan leverfunktionsnedsättning. Därtill var AUC-och Cmax-värden för N- desmetylmetaboliten signifikant ökade med 154 % respektive 87 % hos cirrotiska personer jämfört med personer med normal leverfunktion. Sildenafils farmakokinetik har intestuderatshospatienter med kraftigt nedsatt leverfunktion.
Populationsfarmakokinetik
Hos patienter med pulmonell arteriell hypertension var medelkoncentrationen vid steady state 20-50 % högre inom den undersökta dosvidden 20-80 mg tre gånger dagligen jämfört med friska frivilliga.Cminvar dubbelt så hög som hos friska frivilliga. Båda observationerna tyder på en lägre clearanceoch/ellerenhögreoralbiotillgänglighetavsildenafilhospatientermedpulmonellarteriell hypertension jämfört med friskafrivilliga.
Pediatrisk population
Utifrånanalysernaavfarmakokinetikprofilenförsildenafilhospatienteripediatriskakliniskastudier, tycks kroppsvikt vara en god variabel för att förutsäga läkemedelexponering hos barn. Värdena för halveringstiden av plasmakoncentrationen beräknadessträcka sig från 4,2 till 4,4 timmar för kroppsvikter mellan 10 till 70 kg och uppvisade inte några skillnader som tycks vara kliniskt relevanta.Cmax efter en engångsdos om 20 mg sildenafil givet peroralt beräknadestill49, 104 och 165 ng/ml för patienter med vikt om 70, 20 respektive 10 kg. Cmaxefter en engångsdos om 10 mg sildenafil givet peroralt beräknadestill24, 53 och 85 ng/ml för patienter med vikt om 70, 20 respektive 10 kg. Tmaxberäknadesvid ungefär 1 timma och var nästan oberoende av kroppsvikt.
5.3 Prekliniskasäkerhetsuppgifter
Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, genotoxicitet, karcinogenicitet och reproduktionseffekteravseendefertilitet och utveckling visade inte några särskilda risker för människa.
I studier i råtta sågs hos avkomman, som exponerats pre-ochpostnataltdåmoderdjurenbehandlats med 60 mg/kg sildenafil, en minskad kullstorlek, en lägre vikt dag 1 och en minskad överlevnad dag 4. Effekter i icke-kliniskastudiersågs endast vid exponeringar motsvarande ca 50 gånger dem som förväntas för människa vid 20 mg tre gånger dagligen, vilket är avsevärt högre än klinisk exponering. Dessa effekter bedöms därför ha en begränsad klinisk relevans.
Det förekom inga oönskade händelser hos djur vid kliniskt relevanta exponeringsnivåer med möjlig relevans vid klinisk användning som inte också observerats under kliniskaprövningar.
6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER
6.1 Förteckningöverhjälpämnen
Tablettkärna
Mikrokristallincellulosa
Vattenfrittkalciumvätefosfat
Kroskarmellosnatrium
Kopovidon
Magnesiumstearat
Filmdragering
Hypromellos
Titandioxid(E171)
Makrogol 4000
6.2 Inkompatibiliteter
Ejrelevant.
6.3 Hållbarhet
5 år
6.4 Särskildaförvaringsanvisningar
Inga särskilda förvaringsanvisningar.
6.5 Förpackningstyp och innehåll
Blister av PVC/Aclar/Aluminium.
Förpackningsstorlekar: 30, 90, 100, 150 och 300 filmdragerade tabletter.
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
6.6 Särskildaanvisningarfördestruktionoch övrig hantering
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
Sandoz A/S
Edvard Thomsens Vej 14
2300 Köpenhamn S
Danmark
8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
53714
9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE
10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN
2016-10-20
20