PRODUKTRESUMÉ

1. LÄKEMEDLETS NAMN

BCG-medac, pulver och vätska till suspension till intravesikal användning

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Efter beredning innehåller en injektionsflaska:

BCG (Bacillus Calmette-Guérin) bakteriestam RIVM deriverad från stam 1173-P2

....................................................................................................2 x 10⁸ till 3 x 10⁹ levande enheter

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Pulver och vätska till suspension till intravesikal användning.

Vitt pulver och färglös, klar lösning.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Behandling av noninvasivt urotelialt carcinom i urinblåsan:

• Kurativ behandling av carcinom in situ

• Profylaktisk behandling av recidiv av:

• Ta G1‑G2 om tumör är multifokal och/eller återkommande

• Ta G3

• urotelialt carcinom i lamina propria men inte i blåsans muskulatur (T1)

• carcinom in situ

4.2 Dosering och administreringssätt

Dosering

Innehållet i en injektionsflaska krävs för en blåsinstillation.

Duration

Carcinom in situ

Standardbehandlingen består av en intravesikal instillation av BCG-medac per vecka sex veckor i rad som induktionsterapi. BCG-behandling får inte inledas förrän 2–3 veckor efter transuretral resektion (TUR). Efter ett behandlingsfritt avbrott om fyra veckor ska intravesikal administrering fortsätta med användning av underhållsdoser under minst ett år. Scheman för underhållsbehandling visas nedan.

Induktionsbehandling (profylaktisk behandling av recidiv)

BCG-behandlingen ska sättas in två till tre veckor efter TUR eller biopsi i urinblåsan och utan traumatisk kateterisering och ska upprepas varje vecka under sex veckor. Denna behandling ska följas av underhållsbehandling i fall av tumörer med intermediär och hög risk.

Underhållsbehandling

En behandlingscykel består av 12 månaders terapi med behandling varje månad. En annan underhållsregim består av tre instillationer med en veckas intervall under minst 1 år och upp till 3 år under månad 3, 6, 12, 18, 24, 30 och 36. Med denna regim administreras upp till 27 instillationer under en period på tre år, inräknat den initiala induktionsbehandlingen.

De beskrivna behandlingsregimerna med olika BCG-stammar har testats vid kliniska prövningar med ett stort antal patienter. För närvarande är det inte möjligt att säga om en av dessa regimer är överlägsen den andra.

Även om underhållsbehandling minskar återfall och kan minska progression, kan biverkningar och obehag av behandlingen uppväga fördelarna för vissa patienter. Således är det viktigt att göra en nytta‑riskbedömning och beakta patientens önskemål innan underhållsbehandling påbörjas eller fortsätter.

Administreringssätt

BCG-medac ska administreras under de förhållanden som krävs för intravesikal endoskopi.

Patienten ska inte dricka under en period om fyra timmar före och två timmar efter instillationen. Blåsan måste tömmas före BCG-instillation. BCG-medac förs in i blåsan genom en kateter och vid lågt tryck. Den instillerade BCG-medac suspensionen måste, om möjligt, hållas kvar i blåsan under en period om två timmar. Under denna period är det viktigt att suspensionen kommer i kontakt med hela ytan på blåsans mucosa. Patienten ska därför mobiliseras så mycket som möjligt. Efter två timmar ska patienten tömma den instillerade suspensionen helst i sittande ställning.

När inga specifika medicinska kontraindikationer föreligger rekommenderas tillförsel av stora mängder vätska till patienten i 48 timmar efter varje instillation.

Säkerhet och effekt för BCG‑medac för barn har inte fastställts. BCG‑medac bör därför inte användas till denna population.

Inga särskilda anvisningar gäller för användning till äldre.

Anvisningar om beredning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt 6.6.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

BCG-medac ska inte användas till patienter med immunsuppression eller till personer med kongenital eller förvärvad immunbrist, oavsett om denna beror på samtidig sjukdom (t.ex. positiv hiv-serologi, leukemi, lymfom), cancerbehandling (t.ex. cytostatika, strålning) eller immunsuppressivbehandling (t.ex. kortikosteroider).

BCG-medac ska inte ges till personer med aktiv tuberkulos. Risken för aktiv tuberkulos måste uteslutas med vederbörlig anamnes och, om så är indikerat, med diagnostiska tester enligt lokala riktlinjer.

Strålbehandling av blåsan i anamnes.

Behandling med BCG-medac är kontraindicerad hos kvinnor som ammar (se avsnitt 4.6).

BCG-medac ska inte instilleras förrän två till tre veckor efter en TUR, en biopsi i urinblåsan eller en traumatisk kateterisering.

Peforation av urinblåsan (se avsnitt 4.4).

Akut urinvägsinfektion (se avsnitt 4.4).

4.4 Varningar och försiktighet

BCG-medac får inte användas för subkutan, intradermal, intramuskulär eller intravenös administrering eller vaccinering.

Behandling av symptom, tecken eller syndrom

Se avsnitt 4.8.

Antal BCG-instillationer

Biverkningar efter BCG-behandling inträffar ofta men är i allmänhet lindriga och övergående. Biverkningarna ökar vanligen med antalet BCG-instillationer.

Allvarlig systemisk BCG-infektion/reaktion

Systemiska BCG-infektioner/reaktioner har rapporterats i sällsynta fall och beskrivs som feber > 39,5 °C i minst 12 timmar, feber > 38,5 °C i minst 48 timmar, miliär pneumoni, granulomatös hepatit, onormala leverfunktionsprov, organisk dysfunktion (annan än urogenital) med granulomatös inflammation vid biopsi, Reiters syndrom.

Möjligheten av svåra systemiska BCG-infektioner måste beaktas innan behandlingen inleds.

Traumatisk instillation kan leda till BCG-septikemiska reaktioner med eventuell septisk chock och potentiella dödsfall.

Infektion i urinvägarna ska uteslutas före varje instillation av BCG i blåsan (inflammation av blåsans mucosa kan öka risken för hematologisk spridning av BCG). Om en infektion i urinvägarna diagnosticeras under BCG-behandlingen, ska behandlingen avbrytas tills urinanalysen är normal och behandlingen med antibiotikum är avslutad.

Infektion i implantat och graft har rapporterats hos patienter med t ex aneurysm eller protes.

Persistens av BCG

Det finns rapporter om enstaka fall där BCG-bakterier funnits kvar i urinvägarna under mer än 16 månader.

Feber eller makroskopisk hematuri

Behandlingen ska uppskjutas tills samtidig feber eller makroskopisk hematuri har åtgärdats.

Låg blåskapacitet

Risken för kontraktion av blåsan kan öka hos patienter med låg blåskapacitet.

HLA‑B27

Hos patienter med positiv HLA‑B27 kan risken för reaktionsartrit eller Reiters syndrom öka.

Säkerhetsmått vid hantering

BCG-medac ska inte hanteras i samma lokal eller av den personal som förbereder cytotoxiska läkemedel för intravenös administrering. BCG-medac ska inte hanteras av en person med känd immunbrist. Kontakt mellan BCG-medac och hud och slemhinnor ska undvikas. Kontamination kan leda till en överkänslighetsreaktion eller infektion i det berörda området.

Patienter med känd immunbrist

Patienter med känd immunbrist måste undvika kontakt med patienter som behandlas med BCG, även om ingen överföring mellan människor hittills har rapporterats.

Tuberkulinprov

Den intravesikala behandlingen med BCG-medac kan orsaka känslighet för tuberkulin och därigenom komplicera senare tolkning av tuberkulinprov för diagnos av mykobakteriell infektion. Reaktivitetsprov med tuberkulin kan därför utföras före administrering av BCG-medac.

Graviditet

BCG-medac rekommenderas inte under graviditet (se avsnitt 4.6).

Sexuell överföring

Sexuell överföring av BCG har ännu inte rapporterats men användning av kondom vid coitus rekommenderas under en vecka efter BCG-behandling.

Allmän hygien

Händer och genitalier bör tvättas efter urinering. Detta gäller särskilt de första urineringarna efter BCG-instillation. Om hudlesioner kontamineras rekommenderas användning av ett lämpligt desinfektionsmedel.

Spill av BCG-medac

Spill av BCG-medac suspension ska behandlas med desinfektionsmedel med beprövad verkan mot mykobakterier. Spill på huden ska behandlas med ett lämpligt desinfektionsmedel.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

BCG-bakterier är känsliga för antituberkulösa läkemedel (t.ex. etambutol, streptomycin, p‑aminosalicylsyra (PAS), isoniazid (INH) och rifampicin), antibiotika och antiseptika. Resistens mot pyrazinamid och cykloserin har beskrivits.

Under behandling med intravesikal instillation av BCG ska samtidig administrering av antituberkulösa medel och antibiotika som fluorokinoloner, doxycyklin och gentamicin undvikas på grund av känsligheten hos BCG mot de läkemedlen.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Det finns inga eller begränsad mängd data från användningen av BCG-medac hos gravida kvinnor. Reproduktionsstudier saknas. BCG-medac rekommenderas inte under graviditet.

Amning

Det finns otillräcklig information om utsöndring av BCG/metaboliter i bröstmjölk. BCG‑medac är kontraindicerat under amning (se avsnitt 4.3).

Fertilitet

Intravesikal behandling med BCG har visat sig ha negativ påverkan på spermatogenes och kan orsaka oligospermi eller azoospermi. Djurstudier tyder på att dessa effekter kan vara övergående och reversibla. Män bör dock söka råd om möjligheten att bevara spermier innan behandlingen påbörjas.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Lokala eller systemiska symptom under behandlingen med BCG-medac kan påverka förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

4.8 Biverkningar

Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Klassificering av organsystem

Frekvens och biverkning

Infektioner och infestationer

Mycket vanliga ( 1/10): cystit och inflammatoriska reaktioner (granulom) i blåsan Mindre vanliga ( 1/1 000, < 1/100): urinvägsinfektion, orkit, allvarlig systemisk BCG-reaktion/infektion, BCG-sepsis, miliär pneumonit, hudabscess, Reiters syndrom (konjunktivit, asymmetrisk oligoartrit och cystit) Sällsynta ( 1/10 000, < 1/1 000): vaskulär infektion (t.ex. infekterat aneurysm) renal abscess Mycket sällsynta (< 1/10 000): BCG-infektion i implantat och omgivande vävnad (t.ex. infektion i aortagraft, hjärtdefibrillator, höft- eller knäledsartroplastik), cervikal lymfadenit, regional lymfkörtelsinfektion, osteomyelit, benmärgsinfektion, psoasabscess, infektion i glans penis, orkit eller epididymit som är resistent mot antituberkulosterapi

Blodet och lymfsystemet	Mindre vanliga ( 1/1000, < 1/100): cytopeni, anemi Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data): Hemofagocytiskt syndrom
Immunsystemet	Mycket vanliga ( 1/10): övergående systemisk BCG-reaktion (feber < 38,5 °C, influensaliknande symtom inklusive allmän sjukdomskänsla, feber, frossa, allmänt obehag) Mycket sällsynta (< 1/10 000): överkänslighetsreaktion (t.ex. svullna ögonlock, hosta)
Ögon	Mycket sällsynta (< 1/10 000): chorioretinit, konjunktivit, uveit
Blodkärl	Mycket sällsynta (< 1/10 000): Kärlfistel
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum	Mindre vanliga ( 1/1 000, < 1/100): Lunggranulom
Magtarmkanalen	Mycket vanliga ( 1/10): illamående Mycket sällsynta (< 1/10 000): kräkning, tarmfistel, peritonit
Lever och gallvägar	Mindre vanliga ( 1/1 000, < 1/100): Hepatit
Hud och subkutan vävnad	Mindre vanliga ( 1/1 000, < 1/100): Hudutslag
Muskuloskeletala systemet och bindväv	Mindre vanliga ( 1/1 000, < 1/100): artrit, artralgi
Njurar och urinvägar	Mycket vanliga ( 1/10): frekvent miktion med obehag och smärta Mindre vanliga ( 1/1 000, < 1/100): makroskopisk hematuri, blåsretention, urinvägsobstruktion, blåskontraktion Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data): Njursvikt, pyelonefrit, nefrit (inklusive tubulointerstitiell nefrit, intestitiell nefrit och glomerulonefrit)
Reproduktionsorgan och bröstkörtel	Mycket vanliga ( 1/10): asymtomatisk granulomatös prostatit Mindre vanliga ( 1/1 000, < 1/100): epididymit, symtomatisk granulomatös prostatit Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data): genital störning (t.ex. vaginal smärta, dyspareuni), oligospermi, azoospermi
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Vanliga ( 1/100, < 1/10): feber > 38,5 °C Mindre vanliga ( 1/1 000, < 1/100): Hypotoni

Biverkningar efter BCG-behandling inträffar ofta men är i allmänhet lindriga och övergående. Biverkningarna ökar vanligen med antalet BCG-instillationer.

I sällsynta fall kan artrit/artralgi och hudutslag uppträda. I de flesta fall av artrit, artralgi och hudutslag beror dessa på patientens överkänslighet mot BCG. Det kan bli nödvändigt att avbryta administreringen av BCG-medac i vissa fall.

Lokala biverkningar

Obehag och smärta vid miktion och frekvent miktion inträffar hos upp till 90 % av patienterna. Cystit och inflammatorisk reaktion (granulom) kan utgöra en väsentlig del av antitumöraktiviteten. Ytterligare lokala biverkningar som observeras i mindre vanliga fall: makroskopisk hematuri, urinvägsinfektion, blåsretraktion, urinstopp, blåskontraktur, symtomatisk granulomatös prostatit, orkit och epididymit. Renal abscess observeras sällan. Dessutom kan genitala störningar (t.ex. vaginal smärta, dyspareuni) förekomma med okänd frekvens.

Övergående systemisk BCG-reaktion

Låg feber, influensaliknande symtom och allmänt obehag kan uppträda. Dessa symtom avtar vanligen inom 24‑48 timmar och ska behandlas på normalt symtomatiskt sätt. Reaktionerna är tecken på en begynnande immunreaktion. Alla patienter som behandlas med läkemedlet ska övervakas noggrant och uppmanas att rapportera alla fall av feber och andra förändringar utanför urinsystemet.

Allvarliga systemiska biverkningar/infektioner

Systemiska biverkningar/infektioner definieras som: feber > 39,5 °C i minst 12 timmar, feber > 38,5 °C i minst 48 timmar, miliär pneumoni på grund av BCG, granulomatös hepatit, onormala leverfunktionsprov, organisk dysfunktion (annan än urogenital) med granulomatös inflammation vid biopsi, Reiters syndrom. En allvarlig systemisk BCG-reaktion/infektion kan leda till BCG-sepsis vilket är en livshotande situation.

För rekommenderad behandling se tabellen nedan.

Behandling av symptom, tecken och syndrom
Symptom, tecken eller syndrom	Behandling
1) Symptom på vesikal irritation som varar mindre än 48 timmar	Symptomatisk behandling
2) Symptom på vesikal irritation som varar 48 timmar eller mer	Avbryt terapin med BCG-medac och inled behandling med kinoloner. Om tillståndet inte har läkt ut fullständigt efter 10 dagar, administrera isoniazid (INH)* i tre månader. Vid antituberkulös behandling ska terapin med BCG-medac definitivt utsättas.
3) Samtidig bakteriell infektion i urinvägar	Skjut upp terapin med BCG-medac tills urinanalysen är normal och behandlingen med antibiotika avslutad.
4) Andra urogenitala biverkningar: symptomatisk granulomatös prostatit, epididymit och orkit, urinstopp och renal abscess	Avbryt terapin med BCG-medac. Administrera isoniazid (INH)* och rifampicin* i tre till sex månader beroende på svårighetsgrad. Vid antituberkulös behandling ska terapin med BCG-medac definitivt utsättas.
5) Feber under 38,5 °C som varar mindre än 48 timmar	Symptomatisk behandling med paracetamol.
6) Hudutslag, artralgi, artrit eller Reiters syndrom	Avbryt terapin med BCG-medac. Administrera antihistamina eller icke-steroida anti-inflammatoriska läkemedel. Om inget svar erhålls, tillför isoniazid* i tre månader. Vid antituberkulös behandling ska terapin med BCG-medac definitivt utsättas.
7) Systemisk BCG-reaktion/infektion** utan tecken på septisk chock ** Se definitionen av systemisk BCG-reaktion/infektion	Avbryt definitivt terapin med BCG-medac. Beakta konsultation med infektionsläkare. Administrera tredubbel antituberkulös behandling* i sex månader.
8) Systemisk BCG-reaktion/infektion med tecken på septisk chock	Avbryt definitivt behandlingen med BCG-medac. Sätt omedelbart in tredubbel antituberkulös behandling* kombinerad med snabbverkande kortikosteroider i hög dos. Begär utlåtande från infektionsläkare.

* Varning! BCG-bakterier är känsliga för alla antituberkulösa läkemedel som används för närvarande utom pyrazinamid. Om tredubbel antituberkulös behandling är nödvändig rekommenderas normalt kombinationen isoniazid (INH), rifampicin och etambutol.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

Webbplats: www.lakemedelsverket.se

4.9 Överdosering

Det är osannolikt att överdosering skulle kunna ske eftersom en injektionsflaska BCG-medac motsvarar en dos.

Det finns inga uppgifter som indikerar att överdosering skulle leda till andra symptom än de beskrivna biverkningarna.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Immunstimulerande medel, ATC‑kod: L03AX03

BCG-medac är en frystorkad suspension av levande bakterier (Bacillus Calmette-Guérin) med låg infektionspotential utvunna ur Mycobacterium bovis, stammen RIVM.

BCG-medac stimulerar immunsystemet och har antitumoral aktivitet.

Uppgifter från undersökningar antyder att BCG fungerar som en icke-specifik immunpotentiator, inte genom en enda mekanism utan genom flera funktioner som berör immunsystemets celler. BCG har stimulerande effekt på mjälten, förstärker makrofagfunktionen i mjälten och aktiverar naturliga mördarceller. BCG-instillation stimulerar en ökning av granulocyter, monocyter/makrofager och T‑lymfocyter, vilket indikerar lokal aktivering av immunsystemet. Cytokinerna IL1, IL2, IL6 och TNFökar också.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

De flesta av bacillerna utsöndras i urinen under de första timmarna efter instillationen. Huruvida mykobakterier kan passera den intakta urotelialväggen är fortfarande okänt. Det finns rapporter om enstaka fall där BCG-bakterier funnits kvar i urinvägarna under mer än 16 månader (se avsnitt 4.4).

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

BCG av stammen RIVM har prövats med avseende på toxicitet, immunstimulerande egenskaper och antitumoral aktivitet i olika djur. Höga doser BCG orsakade vikthämning hos mus, och leverrubbningar noterades också. Intravenös injektion i kanin tycktes vara pyrogen. Upprepade instillationer i marsvin ledde till inflammatoriska reaktioner i blåsväggen. Som biverkningar vid höga doser förekom granulomatösa lesioner i lever och lunga. Intravesikal applicering i hund uppvisade minimala mekaniska lesioner i urotelium medan inga tecken på inflammation observerades i suburotelial stroma.

Inga studier av mutagenicitet, carcinogenicitet och reproduktionseffekter har utförts.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Pulver: polygelin, vattenfri glukos och polysorbat 80.

Vätska: natriumklorid och vatten för injektionsvätskor.

6.2 Inkompatibiliteter

BCG-medac får inte blandas med hypotona och hypertona lösningar.

6.3 Hållbarhet

2 år eller 3 år när antalet levande enheter vid frisläppandet är mer än 5 x 10⁸ cfu/injektionsflaska, i alla fall inte längre än 4 år efter datumet av skörd.

Efter beredning ska produkten användas omedelbart.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2 C–8 C).

Får ej frysas.

Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.

För förvaringsanvisningar för läkemedlet efter beredning, se avsnitt 6.3.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Pulver i injektionsflaska (glas av typ I) med gummipropp och 50 ml lösningsmedel i påse (PVC) med kopplingsdel och kateteradapter (konisk eller Luer-Lock adapter).

Förpackningsstorlekar (konisk adapter): 1, 3, 5 eller 6 med/utan kateter.

Förpackningsstorlekar (Luer-Lock adapter): 1 eller 3 med/utan kateter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Anvisningar för användning och hantering samt destruktion

Placering av katetern ska ske med försiktighet för att förhindra skador på epitelet, vilka kan leda till utveckling av systemisk BCG‑infektion. Användning av ett glidmedel ska övervägas för att minska risken för traumatisk kateterisering. Kvinnor kan behöva mindre glidmedel än män. Tömning av blåsan efter kateteriseringen minskar mängden glidmedelsrester innan BCG tillförs.

Före användning måste produkten suspenderas under aseptiska förhållanden med steril koksaltlösning om 9 mg/ml (se nedan). Blanda suspensionen igen före användningen genom att rotera den försiktigt. Undvik hudkontakt med BCG-medac. Användning av handskar rekommenderas.

Synliga makroskopiska partiklar påverkar inte produktens effekt och säkerhet.

Följande hanteringsanvisningar tillämpas för systemet med konisk eller Luer-Lock adapter.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

medac

Gesellschaft für klinische

Spezialpräparate mbH

Theaterstr. 6

22880 Wedel

Tyskland

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

17493

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 19 april 2002

Datum för den senaste förnyelsen: 02 oktober 2006

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2015-12-30

11. ALLMÄN KLASSIFICERING FÖR FÖRSKRIVNING

Receptbelagt läkemedel