Document: Belkyra solution for injection SmPC change

• Belkyra solution for injection SmPC
• Belkyra solution for injection ENG SmPC

---

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Belkyra 10 mg/ml injektionsvätska, lösning

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

1 ml injektionsvätska, lösning innehåller 10 mg deoxicholsyra.

En injektionsflaska innehåller 20 mg deoxicholsyra i 2 ml lösning.

Hjälpämnen med känd effekt

1 ml innehåller 184 mikromol (eller 4,23 mg) natrium från natriumklorid, natriumhydroxid och vattenfritt dinatriumfosfat.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSform

Injektionsvätska, lösning (injektionsvätska).

En klar, färglös vätska fri från synliga partiklar.

Beredningen är justerad med saltsyra eller natriumhydroxid till pH 8,3 och har en tonicitet som är jämförbar med biologiska vävnader och vätskor med en osmolalitet på 300 mOsm/kg.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

4.2 Dosering och administreringssätt

Dosering

Den totala injicerade volymen och antalet behandlingstillfällen ska anpassas till den enskilda patientens submentala fettfördelning och behandlingsmål.

Injicera 0,2 ml (2 mg) per injektionsställe med 1 cm mellanrum. Den maximala dosen på 10 ml (100 mg motsvarande 50 injektioner) får inte överskridas under ett behandlingstillfälle.

Som mest kan upp till 6 behandlingstillfällen genomföras. De flesta patienter upplever en förbättring efter 2 till 4 behandlingstillfällen.

Tidsintervallet mellan varje behandlingstillfälle ska vara minst 4 veckor.

För att förbättra patientens komfort under injektionen kan orala analgetika eller NSAID, topikal-och/eller injicerbar lokalanestesi (t.ex. lidokain) och/eller nedkylning med hjälp av gelfyllda kylpåsar på injektionsområdet ges utifrån vad vårdpersonalens finner lämpligt.

Särskilda populationer

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering anses nödvändig (se avsnitt 5.2).

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering anses nödvändig (se avsnitt 5.2).

Äldre (65 år eller äldre)

Ingen dosjustering anses nödvändig. Försiktighet ska iakttas när läkemedlet ges till äldre patienter (se avsnitt 4.4).

Pediatrisk population

Det finns ingen relevant användning av Belkyra för en pediatrisk population.

Administreringssätt

Produkten är endast indicerad för subkutan administrering.

Belkyra får endast administreras av vårdpersonal med lämpliga kvalifikationer, expertis och kunskaper om den submentala anatomin. Säker och effektiv användning av Belkyra är beroende av lämpligt patienturval vilket omfattar kännedom om patientens tidigare interventioner och deras möjlighet att förändra den ytliga halsanatomin. Noggranna överväganden måste göras avseende användning av Belkyra hos patienter med mycket förslappad hud, framträdande platysmaband eller andra tillstånd då minskat submentalt fett kan resultera i ett oönskat resultat.

Belkyra får endast användas vid ett injektionstillfälle per patient och överbliven oanvänd produkt ska kasseras på lämpligt sätt.

Belkyra levereras redo att användas i injektionsflaskor för engångsbruk. Vänd försiktigt injektionsflaskan flera gånger före användning. Får inte spädas.

För in nålen vinkelrätt mot huden för att injicera Belkyra.

Nålplaceringen i förhållande till underkäken är mycket viktig eftersom den minskar risken för skada på ramus marginalis mandibularis, en motorisk gren av ansiktsnerven. Skada på denna nerv visar sig som ett asymmetriskt leende till följd av förlamning av läppens depressormuskler.

För att undvika skada på ramus marginalis mandibularis:

• Injicera inte ovanför underkäkens nederkant.

• Injicera inte inom ett område definierat av en 1-1,5 cm linje under nederkanten (från underkäkens vinkel till hakspetsen).

• Injicera endast Belkyra innanför det önskade behandlingsområdet med submentalt fett (se bild 1 och 3).

Bild 1. Undvik området kring ramus marginalis mandibularis

Undvik injektion i platysma. Före varje behandlingstillfälle ska det submentala behandlingsområdet palperas för att kontrollera att det finns tillräckligt mycket submentalt fett, och för att identifiera det subkutana fettet mellan dermis och platysma (fettlagret ytligt om platysma) inom det önskade behandlingsområdet (bild 2).

Bild 2. Längsgående snitt sett från sidan av området för platysma

Markera det planerade behandlingsområdet med en operationspenna och applicera ett 1 cm² rutnät för att markera injektionsställena (bild 2 och 3).

Bild 3. Behandlingsområde och injektionsmönster

Injicera inte Belkyra utanför det definierade behandlingsområdet.

Injektionsvätskan ska inspekteras visuellt före användning. Endast klara, färglösa lösningar utan synliga partiklar får användas.

4.3 Kontraindikationer

- Överkänslighet mot deoxicholsyra eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1

- Förekomst av infektion vid de planerade injektionsställena

4.4 Varningar och försiktighet

Får endast administreras subkutant.

Injektioner i eller nära känsliga områden

Injicera inte närmare än 1 till 1,5 cm från känsliga anatomiska strukturer.

Belkyra får inte injiceras i eller i nära anslutning till ramus marginalis mandibularis, en gren av ansiktsnerven, för att undvika risk för motorisk neuropraxi, vilket manifesteras som ett asymmetriskt leende eller svag ansiktsmuskulatur. I kliniska prövningar var nervskadorna tillfälliga och övergående i samtliga fall.

Försiktighet ska iakttas för att undvika oavsiktlig intradermal eller intramuskulär injektion. Belkyra ska injiceras halvvägs in i det subkutana fettlagret ytligt om platysma i det submentala behandlingsområdet. Dra inte tillbaks nålen från det subkutana fettet under injektion eftersom det kan öka risken för intradermal exponering och potentiella sår på huden.

Undvik injektion i salivkörtlar, tyroideakörtel, lymfknutor och muskulatur.

Säker och effektiv användning av Belkyra utanför området med submentalt fett har inte fastställts.

Underliggande tillstånd/behandlingar i eller i närheten av behandlingsområdet

Patienter bör screenas med avseende på andra orsaker till submental utbuktning eller utfyllnad (t.ex. förstoring av sköldkörteln eller lymfkörteln) före användning av Belkyra.

Försiktighet ska iakttas när Belkyra administreras i närvaro av inflammation eller förhårdnader vid det tänkta injektionsstället (-ställena) eller hos patienter med symtom på dysfagi.

Försiktighet ska iakttas när Belkyra administrerastill patienter som tidigare har genomgått kirurgisk eller estetisk behandling i det submentala området. Förändringar i anatomin/eller i anatomiska landmärken eller förekomst av ärrvävnad kan påverka möjligheterna att administrera Belkyra på ett säkert sätt och erhålla ett önskat resultat.

Äldre

Kliniska studiermed Belkyra innehöll intetillräckligtmånga patienter i åldern 65 år och äldre för att avgöraom de svarar annorlunda jämfört med yngre patienter. Försiktighet bör därför iakttas hos dessa patienter.

Patienter som ordinerats saltfattig kost.

Detta läkemedel innehåller 184 mikromol (eller 4,23 mg) natrium per ml. Detta bör beaktas av patienter som ordinerats saltfattig kost.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Inga kliniska studier av läkemedelsinteraktioner hargenomförtsmed Belkyra.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Reproduktionsstudier har genomförts på råtta och kanin med exponeringar på upp till 1,8 gånger (råtta) och 12 gånger (kanin) exponering av den högsta rekommenderade dosen hos människa.Även om dessa inte indikerar några direkta eller indirekta skadliga effekter med avseende på reproduktionstoxicitet, noterades ofullständiga fynd gällande avsaknad av intermediär lunglob i studien av embryonal-fetal toxicitet på kaniner (se avsnitt 5.3).

Det finns ingaadekvata och välkontrollerade studieri gravida kvinnor. Som en försiktighetsåtgärd bör man undvika användning av Belkyra under graviditet.

Amning

Det finns ingen tillgänglig information om förekomst av deoxicholsyra i bröstmjölk hos människa, effekter av läkemedlet på ammande barn eller effekter på mjölkproduktion. Eftersom studier med ammande kvinnor inte har genomförts ska försiktighet iakttas när Belkyra ges till ammande kvinnor.

Fertilitet

Det finns inga kliniska data avseende fertilitet.

Belkyra påverkade inte den allmänna reproduktiva förmågan eller fertiliteten hos varken hanar eller honor av råtta vid doser upp till 50 mg/kg motsvarande en ca. 5- respektive 3-faldig exponeringsmarginal vid högsta rekommenderade dos i människa (se avsnitt 5.3).

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier om effekterna på förmågan att framföra fordon och använda maskiner har genomförts.

4.8 Biverkningar

De data som anges i nedanstående tabell avspeglar biverkningar som rapporterats hos patienter behandlade med Belkyra (n=1 118) vilka utvärderades i de kliniska studierna som utvärderade användningen av Belkyra för behandling av submentalt fett.

Följande biverkningar har utvärderats i kliniska studier med följande frekvenser:

• Mycket vanliga (≥ 1/10)

• Vanliga (≥ 1/100, < 1/10)

• Mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100)

• Sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000)

• Mycket sällsynta (<1/10 000)

• Ingen känd frekvens (kan inte beräknas utifrån tillgängliga data)

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
www.lakemedelsverket.se

4.9 Överdosering

Överdosering med Belkyra hos människor har inte rapporterats.

Injektion av Belkyra med en ökad volym eller med minskat avstånd mellan injektionerna kan förväntas öka riskerna för lokala biverkningar. Biverkningar utanför behandlingsområdet eller systemiska biverkningar var ovanliga i kliniska studier vid doser upp till 200 mg.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Övriga dermatologiska medel, ATC-kod: D11AX24

Verkningsmekanism

Deoxicholsyra är ett cytolytiskt läkemedel som fysiskt förstör adipocyternas cellmembran när det injiceras i en ansamling av subkutant fett. Då adipocyterna spricker framkallas ett vävnadssvar där makrofager dras till området för att eliminera cellrester och lipider, vilka därefter elimineras genom naturliga processer. Detta åtföljs av en uppkomst av fibroblaster och observerad förtjockning av fibrösa septa vilket tyder på ökat totalt kollagen (d.v.s. nybildning av kollagen).

Klinisk effekt och säkerhet

Fyra fas3 randomiserade,multicenter,dubbelblinda,placebokontrollerade studier utfördes (2 identiska studier utfördes i EU och 2 identiska studier utfördes i Nordamerika) för att utvärderaBelkyra vid behandling för utbuktning eller utfyllnadförknippat med submentalt fett (SMF) och utvärdering av en tillhörande psykologisk effekt. I alla studier uppmättes den primära endpointen 12 veckor efter sista behandling. Varje fas 3-prövning uppnådde dess primära effektmått och uppvisade förbättrad psykologisk effekt jämfört med placebo.

Studiernarekryterade vuxna(19 till 65 år) med måttlig eller svår utbuktning eller utfyllnad förknippad med SMF (d.v.s. grad 2 eller 3 på en 5-punkters skattningsskala, där 0 = frånvarande, 4 = extrem), bedömt genom både läkares och försökspersoners skattning. Patienterna fick upp till 4 behandlingar i studierna som utfördes i EU, och upp till 6 behandlingar i studierna som utfördes i Nordamerika medBelkyra (n=757 för alla 4 studierna) eller placebo(n=746) med 28-dagarsintervaller. Behandlingen avbröts när det önskade svaret uppnåddes. Injektionsvolymen var 0,2 ml per injektionsställemed 1 cm mellanrum i SMF-vävnaden, vilket också uttrycks som dos per area som2 mg/cm². Vid varje behandlingstillfälle tilläts maximalt 100 mg (10 ml) över hela behandlingsområdet.

Den genomsnittliga ålderni EU-studierna var 46 år och genomsnittlig BMI var 26. Deflesta patienternavarkvinnor(75 %)ochkaukasier (94 %). Vid baseline hade 68 % av patienterna en avläkare skattad SMF avmåttlig grad, och 32 % hade svår SMF. För studier som utfördes i Nordamerika var den genomsnittliga åldern49 år och genomsnittlig BMI 29 kg/m². Deflesta avpatienterna varkvinnor(85 %)ochkaukasier (87 %). Vid baseline hade 51 % av patienterna en avläkare skattad SMF avmåttlig grad, och 49 % hade svår SMF.

De sammansatta primära effektskattningarnai EU- studierna var de läkarrapporterade skattningarna avSMF (CR-SMFRS) och patienternas skattning av nöjdhet (Subject Self Rating Scale [SSRS]). Patientrapporterad skattning av SMF (PR-SMFRS) utvärderades också. Psykologisk inverkan av SMF utvärderades genom flera mått inklusive Derriford Appearance Scale-24 (DAS-24), Body Image Quality of Life Inventory (BIQLI) och Patient Reported–Submental Fat Impact Scale (PR-SMFIS), ett frågeformulär med 6 punkter (utvärderar lycka, besvärskänsla, självmedvetenhet, genans, åldrat utseende eller övervikt). Statistiskt signifikanta förbättringar av läkar- och patientskattad SMF, patientnöjdhet och minskning av psykologisk inverkan av SMF observerades oftare i Belkyra-gruppen jämfört med placebogruppen (tabell 1). Minskningen av submentalt fett bekräftades genom skjutmåttsmätningar.

I studierna som utfördes i Nordamerika baserades de sammansatta primära effektskattningarna på minst 2‑gradiga och minst 1-gradiga förbättringar av submental utbuktning eller utfyllnad av de sammanslagna läkarrapporterade (CR-SMFRS) och patientrapporterade (PR-SMFRS) skattningarna av submentalt fett 12 veckor efter sista behandling. Psykologisk inverkan av SMF skattades med samma 6 punkters frågeformulär som i EU-studierna. Dessutom utvärderades förändring av submental fettvolym i en undergrupp av patienter (n=449, kombinerade studier) genom magnetresonanstomografi (MRT). Minskning av submental fettvolym bekräftades med både MRT och skjutmåttsmätningar.

Tabell 1 nedan visar förbättringar av 1-gradig läkarrespons (CR-SMFRS), patientnöjdhet (SSRS) och psykologisk inverkan (PR-SMFIS) i alla fyra fas 3-studier. Bild 4 visar svarsfrekvenser baserat på läkares SMF-skattningar vid varje klinikbesök.

Tabell1: Läkares och patienters skattning av SMF, nöjdhet och psykologisk inverkan 12 veckor efter sista behandling

^{a Upp till 4 behandlingstillfällen medgavs}

^{b Upp till 6 behandlingstillfällen medgavs}

^{cEn minst 1-gradig sänkning av läkarrapporterad skattning (CR-SMFRS) av SMF12 veckor efter sista behandling}

^{dPatientskattning ”ytterst nöjd”, ”nöjd” eller ”ganska nöjd” på SSRS12 veckor efter sista behandling}

^{e Procentuell genomsnittlig förbättring från baseline beräknat som genomsnittlig förändring av PR-SMFIS från baseline delat med genomsnittligt värde vid baseline}

Bild 4: Läkares SMF-skattning (CR-SMFRS) 1-gradig svarsfrekvens vid varje klinikbesök; sammanslagna data från studier i EU (vänstra diagrammet) och studier i Nordamerika (högra diagrammet)*

^*p < 0,001 för alla tidpunkter, Belkyra jämfört med Placebo

Trots att de flesta av patienterna fick minskad SMF-volym, fick 90,0 % respektive 92 % av patienterna i EU och USA/Kanada ingen förändring (68,9 % och 70,5 %) eller en förbättring (21,6 % och 22,9 %) i skattningen av förslappad hud vid 12 veckor efter den sista behandlingen jämfört med baseline.

Den långsiktiga säkerheten och behandlingseffektens varaktighet har bedömts efter behandling med Belkyra. En undergrupp av de första Belkyra-behandlade patienterna som svarade fortsatte i dessa uppföljningsstudier, där bibehållen behandlingseffekt har visats i upp till 5 år.

Pediatrisk population

Användning av Belkyra rekommenderas inte för personer under 18 år.

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Belkyra för alla grupper av den pediatriska populationen för behandling av måttlig till svår utbuktning eller utfyllnad kopplad till submentalt fett hos vuxna när förekomsten av submentalt fett har en psykologisk inverkan på patienten(information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Endogena nivåer av deoxicholsyra i plasma varierar mycket inom och mellan individer. Det mesta av denna naturliga sekundära gallsyra avskiljs i det enterohepatiska cirkulationssystemet.

Farmakokinetiken för exogen deoxicholsyra administrerad via behandling med Belkyra jämfördes mot denna endogena bakgrund.

Absorption

Deoxicholsyra från Belkyra absorberas snabbt efter subkutan injektion. Efter administrering av den högsta rekommenderade dosen för en engångsbehandling med Belkyra (100 mg) observerades maximala plasmakoncentrationer (genomsnittlig C_max) med en median t_max på 6 minuter efter injektion. Det genomsnittliga C_max -värdet var 1 036 ng/ml, och var 2,3 gånger högre än genomsnittliga C_max -värden som observerades under 24 timmars endogen baselineperiod i frånvaro av Belkyra. Vid den högsta rekommenderade dosen för en enstaka behandling (100 mg) var exponeringen för deoxicholsyra (AUC_0-24) mindre än 2 gånger högre än den endogena exponeringen. AUC_0-24 i plasma ökade på ett dosproportionellt sätt upp till 100 mg. Plasmanivåerna av deoxicholsyra återgick till endogena nivåer inom 24 timmar efter behandling. Ingen ackumulering förväntas med den avsedda behandlingsfrekvensen.

Distribution

Distributionsvolymen uppskattades till 193 l och är oberoende av dos upp till 100 mg. Deoxicholsyra binds i hög grad till plasmaproteiner (98 %).

Eliminering

Endogen deoxicholsyra är en produkt av kolesterolmetabolism och utsöndras intakt i feces. Deoxicholsyra från Belkyra ansluter sig till den endogena gallsyramängden och utsöndras tillsammans med den endogen deoxicholsyra. Deoxicholsyra elimineras via transportproteiner i levern från blodet till gallan utan något betydande bidrag till metabolism.

Deoxicholsyra hämmar inte enzymerna CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 eller 3A4 in vitro. Deoxicholsyra inducerade inte CYP1A, 2B6 eller 3A kliniskt.

Deoxicholsyra hämmar inte transportproteinerna BSEP, MRP2, MRP4, MDR1, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP2B1 och ASBT in vitro. Deoxicholsyra hämmade NTCP med ett IC50-värde på 2,14 µM in vitro.

Nedsatt njurfunktion

Belkyra har inte studerats hos patienter med nedsatt njurfunktion. Gallsyror, inklusive deoxicholsyra, utsöndras i urin i försumbar mängd. Det är osannolikt att nedsatt njurfunktion påverkar farmakokinetiken hos deoxicholsyra.

Nedsatt leverfunktion

Belkyra har inte studerats hos patienter med nedsatt leverfunktion. Med tanke tidsintervallet mellan doseringar, att den lilla dos som administreras motsvarar ungefär 3 % av den totala gallsyramängden och de mycket varierande endogena nivåerna av deoxicholsyra är det inte troligt att deoxicholsyrans farmakokinetik efter Belkyra-injektion påverkas av nedsatt leverfunktion.

Äldre

Ingen dosjustering anses nödvändig. Försiktighet ska iakttas när läkemedlet ges till äldre patienter (se avsnitt 4.4).

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet, reproduktionseffekter och effekter på utveckling visade inte några särskilda risker för människa.

Karcinogenicitet

Studier avseende allmäntoxicitet på upp till 6 månader i råtta och 9 månader i hund visade inga tecken på lokal eller systemisk preneoplastisk effekt av subkutan administrering av Belkyra. I dessa studier överskreds den högsta avsedda kliniska dosen 2,5 till 12,5 gånger (baserat på mg/injektionsställe) respektive 2 till 3 gånger (baserat på kvantifierad systemisk exponering) i råttor respektive hundar. I motsats till den maximala avsedda kliniska behandlingen med månatliga injektioner vid upp till 6 tillfällen, injicerades Belkyra dessutom två gånger per månad med upp till totalt 13 doser i råtta och totalt 20 doser i hund. Inga studier avseende karcinogenicitet har genomförts med Belkyra.

Genotoxicitet

Belkyra gav negativt svar i ett standardbatteri av in vitro (mikrobiell återmutationstest och kromosomavikelsetest)och in vivo (mikrokärntest) genetiska toxikologiska test.

Utvecklingstoxicitet

Ofullständiga fynd gällande avsaknad av intermediär lunglob noterades i kanin i en embryonal-fetal toxicitetsstudie. Fynden ökade signifikant i 30 mg/kg-gruppen med fanns även vid den lägsta koncentrationen på 10 mg/kg. Dosen var förknippad till lokal toxicitet hos modern. Den kliniska signifikansen av fyndet är oklar.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Vatten för injektionsvätskor

Natriumklorid

Natriumhydroxid (för pH-justering)

Dinatriumfosfat, vattenfritt

Saltsyra (för pH-justering)

Inkompatibiliteter

Då blandbarhetsstudier saknas skall detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

6.3 Hållbarhet

30 månader

Produkten ska användas omedelbart efter att proppen i injektionsflaskan har penetrerats.

Om den inte används omedelbart är lagringstider och lagringsförhållanden under användandet användarens ansvar.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Detta läkemedel kräver inga särskilda förvaringsförhållanden.

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter öppnande finns i avsnitt 6.3.

Lösning i injektionsflaska (typ I-glas) med propp (klorbutylgummi) och flänskapsyl (aluminium) med snäpplock (polypropen).

En kartong innehåller 4 flaskor. En flaska innehåller 2 ml injektionsvätska.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

En injektionsflaska får endast användas av en patient. Efter användning ska oanvänd produkt kasseras.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Allergan Pharmaceuticals International Ltd

Clonshaugh Industrial Estate

Coolock Dublin 17

Irland

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

53380

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

2016-10-05

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2016-10-05