Bicacta
PRODUKTRESUMÉ
1. LÄKEMEDLETS NAMN
Bicacta 150 mg filmdragerade tabletter
2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
Varje tablett innehåller 150 mg bikalutamid.
Hjälpämnen med känd effekt: Varje tablett innehåller 169,68 mg laktosmonohydrat
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
3. LÄKEMEDELSFORM
Filmdragerad tablett.
Bicacta 150 mg filmdragerade tablett är rund, bikonvex, vit, 10 mm i diameter, märkt med B 150 på en sida.
4. KLINISKA UPPGIFTER
4.1 Terapeutiska indikationer
Bicacata 150 mg är indicerat antingen som monoterapi eller som adjuvant behandling efter radikal prostatektomi eller strålbehandling vid lokalt avancerad prostatacancer med hög risk för sjukdomsprogression (se avsnitt 5.1).
4.2 Dosering och administreringssätt
Vuxna män inklusive äldre patienter:
En tablett dagligen.
Tabletten ska sväljas hel tillsammans med vätska.
Bicalutamide skall tas kontinuerligt under minst 2 år eller till sjukdomsprogression.
Pediatrisk population
Bikalutamid är inte indicerat till barn och ungdomar.
Dosjustering är inte nödvändig till patienter med nedsatt njurfunktion.
Nedsatt leverfunktion
Dosjustering är inte nödvändig till patienter med lindrigt nedsatt leverfunktion. Läkemedlet kan ackumuleras hos patienter med måttligt till allvarligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.4).
4.3 Kontraindikationer
Bicacta är kontraindicerat för kvinnor och barn (se avsnitt 4.6).
Bicacta ska inte ges till patienter som uppvisat överkänslighetsreaktioner mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
Samtidig administrering av terfenadin, astemizol eller cisaprid med Bicacta är kontraindicerat (se avsnitt 4.5).
4.4 Varningar och försiktighet
Initiering av behandlingen skall göras under direkt övervakning av specialutbildad läkare.
Bikalutamid metaboliseras i hög grad i levern. Data tyder på att dess elimination kan vara långsammare hos patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion och att detta kan leda till ökad ackumulation av bikalutamid. Bikalutamid bör därför användas med försiktighet till patienter med måttligt till allvarligt nedsatt leverfunktion och alternativa behandlingar bör övervägas.
Regelbundna leverfunktionsprover bör övervägas för att upptäcka eventuella leverförändringar. De flesta förändringar förväntas inträffa inom de första 6 månadernas bikalutamid-behandling.
Allvarliga leverskador har i sällsynt fall observerats med bikalutamid och dödsfall har rapporterats (se avsnitt 4.8). Bikalutamid-behandling bör avbrytas om förändringarna är allvarliga.
För patienter med objektiv progression av sjukdomen samtidigt med förhöjning av PSA-värdet bör avbrytande av behandling med bikalutamid övervägas.
Bikalutamid har visats hämma cytokrom P450 (CYP3A4). Försiktighet bör därför iakttas när bikalutamid samtidigt administreras med läkemedel som till största delen metaboliseras av CYP3A4 (se avsnitt 4.3 och 4.5).
Androgen deprivationsterapikan förlänga QT-intervallet.
För patienter med
QT-förlängningi anamnesen
eller med riskfaktorer för QT-förlängning samt för patienter som
samtidigt behandlas med andraläkemedel som kan förlänga
QT-intervallet (se avsnitt
4.5), börförskrivare
bedömanytta/risk-balansen inklusiverisken förtorsade
depointesinnanbehandling med bikalutamid
påbörjas.
Bicacta innehåller laktosmonohydrat. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, totalt laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.
4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner
In vitro-studier har visat att bikalutamids R-enantiomer är en hämmare av CYP 3A4 med mindre hämmande effekter på aktiviteten hos CYP 2C9, 2C19 och 2D6.
Även om kliniska studier som utnyttjade antipyrin som en markör för cytokrom P450(CYP)-aktivitet inte fann några belägg för en möjlig läkemedelsinteraktion med bikalutamid, steg den genomsnittliga midazolamexponeringen (AUC) med upp till 80 % efter samadministrering med bikalutamid under 28 dagar. För läkemedel med ett snävt terapeutiskt index kan en sådan ökning vara relevant. På grund av detta är samtidig användning av terfenadin, astemizol och cisaprid kontraindicerat (se avsnitt 4.3) och försiktighet bör iakttas vid samtidig administrering av bikalutamid med ämnen såsom ciklosporin och kalciumkanalblockerare. Dosminskning kan behövas för dessa läkemedel, i synnerhet om det finns bevis för ökad effekt eller biverkningar. För ciklosporin rekommenderas att plasmakoncentrationer och kliniskt tillstånd noggrant övervakas efter insättning eller utsättning av bikalutamidbehandling.
Försiktighet bör iakttas då bikalutamid ordineras tillsammans med läkemedel som kan hämma läkemedelsoxidation, t.ex. cimetidin och ketokonazol. Detta kan teoretiskt sett leda till förhöjda plasmakoncentrationer av bikalutamid, vilket skulle kunna leda till fler biverkningar.
In vitro-studier har visat att bikalutamid kan tränga undan warfarin, en antikoagulant av kumarintyp, från dess proteinbindningsställe. Därför rekommenderas att protrombintiden noggrant övervakas om bikalutamid sätts in hos patienter som redan får antikoagulantia av kumarintyp.
Eftersom androgendeprivationsbehandlingkan förlänga QT-intervallet, bör en noggrann övervägning göras av samtidig användning av bikalutamid med läkemedelsom förlänger QT-intervallet,ellerläkemedel somkan framkalla torsade depointessåsomklass IAantiarytmika (t ex kinidin, disopyramid) eller klassIIIantiarytmika (t.ex.amiodaron, sotalol ,dofetilid, ibutilid), metadon, moxifloxacin, antipsykotikam.fl. (se avsnitt 4.4).
4.6 Fertilitet, graviditet och amning
Bikalutamid är kontraindicerat hos kvinnor och ska inte ges till gravida eller ammande kvinnor.
4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
Det är inte troligt att bikalutamid försämrar patienternas förmåga att framföra fordon eller använda maskiner. Det bör dock observeras att tillfällig somnolens kan inträffa. Drabbade patienter bör iaktta försiktighet.
4.8 Biverkningar
I detta avsnitt definieras biverkningar enligt följande:
mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥1/100, <1/10): mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100); sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000); mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan ej beräknas från tillgängliga data).
|
System/Organklass |
Frekvens |
Biverkning |
|
Blodet och lymfsystemet |
Vanliga |
Anemi |
|
Immunsystemet |
Mindre vanliga |
Överkänslighetsreaktioner, angionödem och urtikaria |
|
Metabolism och nutrition |
Vanliga |
Minskad aptit |
|
Psykiska störningar |
Vanliga |
Minskad libido, depression |
|
Centrala och perifera nervsystemet |
Vanliga |
Yrsel, sömnighet |
|
Hjärtat |
Ingen känd frekvens |
QT‑förlängning (se avsnitt 4.4 och avsnitt 4.5) |
|
Blodkärl |
Vanliga |
Värmevallningar |
|
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum |
Mindre vanliga |
Interstitiell lungsjukdoma (dödsfall har rapporterats.) |
|
Magtarmkanalen |
Vanliga |
Buksmärta, förstoppning, dyspepsi, väderspänningar, illamående |
|
Lever och gallvägar |
Vanliga Sällsynta |
Hepatotoxicitet, gulsot, hypertransaminasemia b Leversviktc (dödsfall har rapporterats.). |
|
Hud och subkutan vävnad |
Mycket vanliga Vanliga Sällsynta |
Utslag Alopeci, hirsutism/hårväxt, , torr hudd, pruritus, Ljuskänslighetsreaktion |
|
Njurar och urinvägar |
Vanliga |
Hematuri |
|
Reproduktionsorgan och bröstkörtel |
Mycket vanliga Vanliga |
Gynekomasti och ömhet i bröstene Erektil dysfunktion |
|
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället |
Mycket vanliga Vanliga |
Asteni Smärtor i bröstkorgen, ödem |
|
Undersökningar |
Vanliga |
Viktökning |
a Listad som en biverkning efter granskning av data efter marknadsföring. Frekvensen är bestämd utifrån incidensen av rapporterade biverkningar av interstitiell pneumoni i den randomiserade behandlingen i EPC-studien för 150 mg.
b Leverförändringar är sällan allvarliga och var oftast övergående och försvann eller förbättrades med fortsatt behandling eller efter behandlingens avbrytande.
c Listad som en biverkning efter granskning av data efter marknadsföring. Frekvensen är bestämd utifrån incidensen av rapporterade biverkningar av leversvikt hos patienter som fått bikalutamid-behandling med 150 mg i den öppna delen av EPC-studierna.
d På grund av den kodningskonvention som användes i EPC-studien kodades torr hud enligt COSTARTS-termen utslag. Därför kan ingen separat frekvens beskrivas för bikalutamid 150 mg, men samma frekvens som för 50 mg antas.
e Majoriteten av patienter som behandlas med bikalutamid 150 mg som monoterapi upplever gynekomasti och/eller smärta i brösten. I studier har dessa symtom ansetts vara svåra hos upp till 5% av de behandlade patienterna. Gynekomasti kan kvarstå efter utsättande av behandling, i synnerhet efter långtidsbehandling.
Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via Läkemedelsverket, Box 26, SE-751 03 Uppsala. Webbplats: www.lakemedelsverket.se.
4.9 Överdosering
Det finns ingen erfarenhet av överdosering hos människor. Det finns ingen särskild antidot; behandlingen bör vara symtomatisk. Dialys hjälper sannolikt inte, eftersom bikalutamid har hög proteinbindningsgrad och inte återfinns i oförändrad form i urinen. Allmän understödjande vård, inklusive frekvent kontroll av vitala tecken, är indicerat.
5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
5.1 Farmakodynamiska egenskaper
Farmakoterapeutisk grupp: Antiandrogener, ATC-kod: L02BB03
Bikalutamid är en icke-steroid antiandrogen, utan ytterligare endokrin aktivitet. Det binder androgenreceptorer utan att aktivera genuttryck, och hämmar således androgen stimulering. Denna hämning orsakar regression av prostatatumörer. I en klinisk situation kan ett behandlingsavbrott hos vissa patienter leda till antiandrogent utsättningssyndrom.
Bikalutamid är ett racemat där den androgena effekten nästan uteslutande är kopplad till R-enantiomeren.
Hos patienter med lokalt avancerad prostatacancer har bikalutamid 150 mg visat jämförbar effekt med kastration. Däremot var bikalutamid mindre effektivt hos patienter med metastaserande sjukdom. Kastrationsrelaterade biverkningar (t.ex. avseende sexuellt intresse) tenderade vara mindre uttalade hos patienter som behandlats med bikalutamid.
Bikalutamid 150 mg studerades vid behandling av patienter med lokaliserad (T1-T2, N0 eller NX, M0) eller lokalt avancerad (T3-T4, alla N, M0; T1-T2, N+, M0) icke-metastaserande prostatacancer i en kombinerad analys av 3 placebokontrollerade, dubbel-blinda studier på 8113 patienter, där läkemedlet gavs som omedelbar hormonbehandling eller som adjuvant behandling till radikal prostatektomi eller strålbehandling (primärt extern strålning). Vid uppföljning efter i median 9,7 år observerades objektiv sjukdomsprogress hos 36,6 % av alla bikalutamidbehandlade respektive 38,17% av alla placebobehandlade patienter.
En minskning i risken för objektiv sjukdomsprogression observerades hos de flesta patientgrupperna, men den var tydligast hos de med störst risk för sjukdomsprogression. Behandlande läkare kan därför besluta att den optimala medicinska behandlingen för en patient med låg risk för sjukdomsprogression, framförallt vid insättning av adjuvant behandling efter radikal prostatektomi, kan vara att avvakta med hormonell behandling till dess att tecken på sjukdomsprogression uppstår.
Ingen generell skillnad i överlevnad sågs vid uppföljning efter i median 9,7 år med 31,4 % mortalitet (HR=1,01; 95 % KI 0,94 till 1,09). Vid analys av olika behandlingsgrupper var dock vissa trender synliga.
Data för progressionsfri överlevnad och total överlevnad över tid baserat på Kaplan-Meier-beräkning för patienter med lokalt avancerad sjukdom finns i följande tabeller:
Tabell 1 Fördelning av patienter med lokalt avancerad sjukdom med sjukdomsprogression över tid per behandlingsgrupp
|
Analys-population |
Behandlings-arm |
Händelser (%) efter 3 år |
Händelser (%) efter 5 år |
Händelser (%) efter 7 år |
Händelser (%) efter 10 år |
|
Exspektans-grupp (n=657) |
Bikalutamid 150 mg |
19.7% |
36.3% |
52.1% |
73.2% |
|
placebo |
39.8% |
59.7% |
70.7% |
79.1% |
|
|
Strål-behandling (n=305) |
Bikalutamid 150 mg |
13.9% |
33.0% |
42.1% |
62.7% |
|
placebo |
30.7% |
49.4% |
58.6% |
72.2% |
|
|
Radikal prostatektomi (n=1719) |
Bikalutamid 150 mg |
7.5% |
14.4% |
19.8% |
29.9% |
|
placebo |
11.7% |
19.4% |
23.2% |
30.9% |
Tabell 2: Total överlevnad vid lokalt avancerad sjukdom per behandlingsgrupp
|
Analys-population |
Behandlings-arm |
Händelser (%) efter 3 år |
Händelser (%) efter 5 år |
Händelser (%) efter 7 år |
Händelser (%) efter 10 år |
|
Exspektans-grupp (n=657) |
Bikalutamid 150 mg |
14.2% |
29.4% |
42.2% |
65.0% |
|
placebo |
17.0% |
36.4% |
53.7% |
67.5% |
|
|
Strål-behandling (n=305) |
Bikalutamid 150 mg |
8.2% |
20.9% |
30.0% |
48.5% |
|
placebo |
12.6% |
23.1% |
38.1% |
53.3% |
|
|
Radikal prostatektomi (n=1719) |
Bikalutamid 150 mg |
4.6% |
10.0% |
14.6% |
22.4% |
|
placebo |
4.2% |
8.7% |
12.6% |
20.2% |
För patienter med lokaliserad sjukdom som får bikalutamid som monoterapi observerades ingen signifikant skillnad i progressionsfri överlevnad. Hos patienter med lokaliserad sjukdom som fick bikalutamid som adjuvant behandling sågs ingen signifikant skillnad i överlevnad; efter strålbehandling (HR=0,98; 95% KI 0,80 till 1.20) eller radikal prostatektomi (HR=1,03; 95% KI 0,85 till 1,25). Hos patienter med lokaliserad sjukdom som annars skulle ha blivit hanterade med exspektans, noterades också en trend mot minskad överlevnad jämfört med placebopatienter (RR=1,15; 95 % KI 1,00 till 1,32). Detta gör att risk-nytta profilen för bikalutamid inte anses vara fördelaktig för patienter med lokaliserad sjukdom.
Effekten av behandling med bikalutamid 150 mg till patienter med lokalt avancerad prostatacancer utan metastaser, hos vilka omedelbar kastration var indicerad, blev evaluerad i en kombinerad analys av två studier bestående av 480 patienter med prostatacancer utan metastaser (M0) utan tidigare behandling. Vid 56 % mortalitet och en median uppföljningstid på 6,3 år sågs ingen signifikant skillnad i överlevnad mellan bikalutamid och kastration (riskkvot = 1,05 [KI 0.81 till 1.36]). Likvärdighet mellan de två behandlingarna kunde dock inte statistiskt fastställas.
Kombinerad analys av två kliniska studier bestående av 805 patienter med metastaserad prostatacancer (M1), utan tidigare behandling och med förväntad mortalitet på 43 %, visade att behandling med bikalutamid 150 mg är mindre effektivt än kastration med avseende på överlevnadstid (riskkvot=1,30; [KI 1,04 till 1,65]). Den uppskattade skillnaden är 42 dagar (6 veckor) medan överlevnadstiden i medeltal är 2 år.
5.2 Farmakokinetiska egenskaper
Bikalutamid absorberas väl av efter oral administrering. Det finns inga belägg för att mat har någon kliniskt relevant effekt på biotillgängligheten.
S-enantiomeren elimineras snabbt jämfört med R-enantiomeren, vars halveringstid i plasma är ungefär 1 vecka.
Vid regelbunden daglig administrering av bikalutamid 150 mg ackumuleras R-enantiomeren i plasma ungefär 10-faldigt beroende på dess långa eliminationshalveringstid.
Plasmakoncentrationerna av R-enantiomer når ungefär 22 mikrogram/ml med en daglig dos av 150 mg bikalutamid. Vid steady state utgör den övervägande aktiva R-enantiomeren 99 % av de totala enantiomererna.
Farmakokinetiken hos R-enantiomeren påverkas inte av ålder, nedsatt njurfunktion eller lindrigt till måttligt nedsatt leverfunktion. Det har visats att R-enantiomeren elimineras långsammare från plasma hos patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion.
Bikalutamid är i hög grad proteinbundet (racemat 96 %, R-bikalutamid > 99 %) och metaboliseras i stor utsträckning (genom oxidation och glukuronidering). Dess metaboliter elimineras via njurar och galla till ungefär lika stor del.
I en klinisk studie var medelkoncentrationen av R-bikalutamid 4.9 μg/ml i sädesvätska hos män som fick bikalutamid 150 mg. Mängden bikalutamid som möjligen skulle kunna överföras till kvinnlig partner vid samlag är låg och beräknas till ca 0.3 μg/kg. Detta är lägre än vad som krävs för att inducera förändringar i avkomma hos försöksdjur.
5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter
Bicalutamid är en potent antiandrogen med en "mixed function" oxidas-enzyminducerande effekt hos försöksdjur. Förändringar i målorganen, inklusive tumörinduktion (Leydigceller, sköldkörtel, lever) hos djur, är relaterade till dessa effekter. Enzyminduktion orsakad av bicalutamid har ej setts hos människa och inget av dessa fynd anses ha relevans för behandling av patienter med prostatacancer.
Atrofi av sädesledarna är en förutsagd klasseffekt med antiandrogener och har observerats för alla arter som undersöktes. Fullständigt upphävande av testikelatrofi var 24 veckor efter en 12 månaders upprepad dos-toxicitetsstudie på råtta, även om funktionellt upphävande var tydligt i reproduktion 7 veckor efter slutet av en 11 veckors doseringsperiod. En tids subfertilitet eller infertilitet kan förväntas hos människa.
6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER
6.1 Förteckning över hjälpämnen
Tablettkärna:
Laktosmonohydrat
Povidon
Natriumstärkelseglykolat (typ A)
Magnesiumstearat
Dragering:
Makrogol 3350
Polyvinylalkohol
Talk
Titandioxid (E171)
6.2 Inkompatibiliteter
Ej relevant.
6.3 Hållbarhet
2 år
HDPE-burk efter öppnande: 6 månader
6.4 Särskilda förvaringsanvisningar
Inga särskilda förvaringsanvisningar.
6.5 Förpackningstyp och innehåll
Blister-förpackning PVC/aluminium: 10, 14, 28, 30, 40, 50, 56, 84, 90, 98 och 100 tabletter.
HDPE-burk med LDPE-lock: 10, 14, 28, 30, 40, 50, 56, 84, 90, 98 och 100 tabletter.
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
6.6 Särskilda anvisningar för destruktion <och övrig hantering>
Inga särskilda anvisningar.
7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
Actavis Group PTC ehf.
Reykjavikurvegur 76-78
220 Hafnarfjördur
Island
8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
50171
9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE
Datum för det första godkännandet: 2014-08-28
10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN
2015-12-18
7