Bicalutamide Orion
Läkemedelsverket 2015-03-31
PRODUKTRESUMÉ
1. LÄKEMEDLETS NAMN
Bicalutamide Orion 150 mg, filmdragerade tabletter.
2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
Varje tablett innehåller 150 mg bikalutamid.
Hjälpämne med känd effekt: varje tablett innehåller 181 mg laktosmonohydrat.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
3. LÄKEMEDELSFORM
Filmdragerad tablett.
Vit, rund, bikonvex, filmdragerad tablett märkt med BCM 150 på en sida.
4. KLINISKA UPPGIFTER
4.1 Terapeutiska indikationer
Bicalutamide Orion 150 mg tabletter är indicerat antingen som monoterapi eller som adjuvant behandling efter radikal prostatektomi eller strålbehandling vid lokalt avancerad prostatacancer med hög risk för sjukdomsprogression (se avsnitt 5.1).
4.2 Dosering och administreringssätt
Vuxna män och äldre patienter:
150 mg (en tablett) en gång dagligen vid samma tidpunkt varje dag (vanligtvis på morgonen eller på kvällen).
Tabletterna ska sväljas hela tillsammans med vätska.
Bicalutamide Orion skall tas kontinuerligt under minst 2 år eller till sjukdomsprogression.
Pediatrisk population:
Bikalutamid är inte indicerat till barn och ungdomar.
Nedsatt njurfunktion:
Dosjustering är inte nödvändig till patienter med nedsatt njurfunktion. Erfarenhet av användning av bikalutamid till patienter med svårt nedsatt njurfunktion saknas (kreatininclearance < 30 ml/min).
Nedsatt leverfunktion:
Dosjustering är inte nödvändig till patienter med lindrigt nedsatt leverfunktion. Läkemedlet kan ackumuleras hos patienter med måttligt till allvarligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.4).
4.3 Kontraindikationer
Bikalutamid är kontraindicerat för kvinnor och barn (se avsnitt 4.6).
Överkänslighet mot bikalutamid eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
Samtidig administrering av terfenadin, astemizol eller cisaprid med bikalutamid är kontraindicerat (se avsnitt 4.5).
4.4 Varningar och försiktighet
Initiering av behandling ska göras under direkt övervakning av specialutbildad läkare.
Bikalutamid metaboliseras i hög grad i levern. Tillgängliga data indikerar att bikalutamids elimination kan vara långsammare hos individer med gravt nedsatt leverfunktion och att detta kan leda till ökad ackumulering av bikalutamid. Bikalutamid bör därför användas med försiktighet till patienter med måttligt till gravt nedsatt leverfunktion.
Regelbundna leverfunktionsprover bör övervägas på grund av möjlig leverpåverkan. De flesta förändringarna inträffar inom de första 6 månadernas bikalutamidbehandling.
Allvarliga leverförändringar samt leversvikt har i sällsynta fall observerats med bikalutamid och dödsfall har rapporterats (se avsnitt 4.8). Behandling med bikalutamid bör avbrytas vid kraftiga förändringar.
För patienter med objektiv progression av sjukdomen samtidigt med förhöjning av PSA-värdet bör avbrytande av behandling med bikalutamid övervägas.
Bikalutamid har visats hämma cytochrom P450 (CYP 3A4), därför ska försiktighet iakttagas vid samtidig administrering av läkemedel som företrädesvis metaboliseras med hjälp av CYP 3A4 (se avsnitt 4.3 och 4.5).
Androgendeprivationterapi kan förlänga QT intervallet. Hos patienter med en historia av- eller riskfaktorer för QT-förlängning och hos patienter som får samtidig behandling med läkemedel som kan förlänga QT-intervallet (se avsnitt 4.5) bör läkare bedöma nyttan riskförhållande inklusive potentialen för Torsade de pointes före initiering av Bicalutamide Orion 150 mg filmdragerade tabletter.
Bicalutamide Orion 150 mg filmdragerade tabletter innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos- galaktosmalabsorbtion.
4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner
In vitro-studier har visat att bikalutamids (R)-enantiomer är en hämmare av CYP 3A4 med mindre hämmande effekter på aktiviteten hos CYP 2C9, CYP 2C19 och 2D6.
Trots att kliniska studier genomförts med antipyrin som markör för cytochrom P450-aktivitet uppvisades inga tecken på risk för interaktion med bikalutamid, genomsnittlig exponering av midazolam (AUC) ökade up till 80 % efter samtidig administrering av bikalutamid under 28 dagar. Denna ökning kan vara av relevans vid användande av preparat med smalt terapeutiskt index. Därav är det kontraindicerat med samtidig administrering av terfenadin, astemizol och cisaprid (se avsnitt 4.3). Försiktighet ska iakttagas vid samtidig administrering av bikalutamid och substanser såsom ciklosporin och kalciumkanalblockerare. Dosreduktion av dessa substanser kan vara nödvändig, i synnerhet om ökad effekt eller biverkningar föreligger. För ciklosporin rekommenderas att plasmakoncentrationen och det kliniska tillståndet följs noggrant vid insättande eller avbrytande av behandling med bikalutamid.
Försiktighet ska iakttagas vid förskrivning av bikalutamid tillsammans med andra preparat som hämmar läkemedelsoxidationen, t ex cimetidin och ketokonazol. Teoretiskt kan detta resultera i ökad plasmakoncentration av bikalutamid, vilket skulle kunna leda till ökade biverkningar.
In vitro-studier har visat att bikalutamid kan tränga undan warfarin, en antikoagulant av kumarintyp, från dess proteinbindningsställe. Därför rekommenderas att om behandling med bikalutamid initieras till patienter som redan använder antikoagulant av kumarintyp, ska protrombintiden monitoreras noga.
Eftersom androgendeprivation behandling kan förlänga QT-intervallet, bör samtidig användning av Bicalutamide Orion 150 mg filmdragerade tabletter med läkemedel som är kända för att förlänga QT-intervallet eller läkemedel kan inducera Torsade de pointes såsom klass IA (t ex kinidin, disopyramid) eller klass III (t ex amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid) antiarytmika, metadon, moxifloxacin, antipsykotika etc. noga utvärderas (se avsnitt 4.4).
4.6 Fertilitet, graviditet och amning
Bikalutamid är kontraindicerat till kvinnor och får inte administreras till gravida eller ammande kvinnor.
4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
Det är osannolikt att bikalutamid försämrar förmågan för patienter att framföra fordon eller använda maskiner. Det bör dock observeras att tillfällig yrsel eller somnolens kan inträffa. Drabbade patienter bör iaktta försiktighet.
4.8 Biverkningar
Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad:
Mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥1/100, <1/10): mindre vanliga (≥1/1000, <1/100); sällsynta (>1/10 000, <1/1000); mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).
Tabell 1: biverkningsfrekvenser.
-
Organsystem
Frekvens
Bikalutamid 150mg
(monoterapi)
Blodet och lymfsystemet
Vanliga
Anemi
Immunsystemet
Mindre vanliga
Överkänslighetsreaktioner, angioneurotiskt ödem och urtikaria
Metabolism och nutrition
Vanliga
Minskad aptit
Psykiska störningar
Vanliga
Minskad libido, depression
Centrala och perifera nervsystemet
Vanliga
Yrsel, somnolens
Hjärta
Ingen känd frekvens
QT-förlängning (se avsnitt 4.4 och 4.5)
Blodkärl
Vanliga
Värmevallning
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum
Mindre vanliga
Interstitiell lungsjukdoma (dödsfall har rapporterats)
Magtarmkanalen
Vanliga
Magsmärta, förstoppning, dyspepsi, flatulens, illamående
Lever och gallvägar
Vanliga
Hepatotoxicitet, leverförändringarb (inklusive hypertransaminasemia, gallstas, gulsot)
Sällsynta
Leversviktc (dödsfall har rapporterats)
Hud och subkutan vävnad
Mycket vanliga
Utslag
Vanliga
Sällsynta
Alopecia, Hirsuitism/ hår-återväxt, torr hudd, pruritis
Fotosensitivitetsreaktion
Njurar och urinvägar
Vanliga
Hematuri
Reproduktionsorgan och bröstkörtel
Mycket vanliga
Gynekomasti och ömhet i bröstene
Vanliga
Erektil dysfunktion
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället
Mycket vanliga
Asteni
Vanliga
Bröstsmärta, ödem
Undersökningar
Vanliga
Viktökning
a Listad som biverkan efter genomgång av data från tiden efter att läkemedlet kommit ut på marknaden. Frekvensen har bestämts utifrån incidensen av rapporterade biverkningar med interstitiell lungsjukdom i den randomiserade behandlingsperioden i 150 mg EPC-studien.
bLeverförändringar är sällan allvarliga och var oftast övergående och försvann eller förbättrades med fortsatt behandling eller efter behandlingens avbrytande.
c Listad som biverkan efter genomgång av data från tiden efter att läkemedlet kommit ut på marknaden. Frekvensen har bestämts utifrån incidensen av rapporterade biverkningar med leversvikt hos patienter som fått behandling i den öppna bikalutamiddelen av 150 mg EPC-studien.
dPå grund av den kodningskonvention som användes i EPC-studien kodades torr hud enligt COSTARTS-termen utslag. Därför kan ingen separat frekvens beskrivas för bikalutamid 150 mg, men samma frekvens som för 50 mg antas.
eMajoriteten av patienter som behandlas med bikalutamid 150 mg som monoterapi upplever gynekomasti och/eller smärta i brösten. I studier har dessa symtom ansetts vara svåra hos upp till 5% av de behandlade patienterna. Gynekomasti kan kvarstå efter utsättande av behandling, i synnerhet efter långtidsbehandling.
Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via:
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
www.lakemedelsverket.se
4.9 Överdosering
Det finns ingen erfarenhet av överdosering på människa. Det finns ingen specifik antidot; symtomatisk behandling bör sättas in. Det är inte säkert att dialys är av värde, eftersom bikalutamid är höggradigt proteinbundet och påvisas inte i oförändrad form i urinen. Allmän understödjande vård, inklusive frekvent kontroll av vitala funktioner, är indicerat.
5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
5.1 Farmakodynamiska egenskaper
Farmakoterapeutisk grupp: Antihormoner, antiandrogener
ATC-kod: L02BB03
Bikalutamid är en icke-steroid antiandrogen utan andra endokrina effekter. Preparatet binds till androgenreceptorerna, utan att aktivera genuttryck, och blockerar på detta sätt androgen stimulering. Denna blockering leder till regression av prostatatumörerna. Utsättande av bikalutamid kan hos vissa patienter resultera i antiandrogen ”withdrawal syndrome”.
Bikalutamid 150 mg studerades vid behandling av patienter med lokaliserad (T1-T2, N0 eller NX, M0) eller lokalt avancerad (T3-T4, alla N, M0; T1-T2, N+, M0) icke-metastaserande prostatacancer i en kombinerad analys av 3 placebokontrollerade, dubbel-blinda studier på 8113 patienter, där bikalutamid gavs som omedelbar hormonbehandling eller som adjuvant behandling till radikal prostatektomi eller kurativt syftande strålbehandling. Vid uppföljning efter i median 9,7 år observerades objektiv sjukdomsprogress hos 36,6 % respektive 38,17 % av alla bikalutamid- och placebobehandlade patienter.
En minskning av risken för objektiv sjukdomsprogression sågs hos de flesta patientgrupper men var tydligast hos de med störst risk för sjukdomsprogression. Därför kan kliniker besluta att den optimala medicinska strategin för en patient med låg risk för sjukdomsprogression, särskilt i adjuvant behandling efter radikal prostatektomi, kan vara att avvakta med hormonell behandling till dess att tecken på sjukdomsprogression.
Ingen generell skillnad i överlevnad sågs vid 9,7 år median uppföljning med 31,4% mortalitet (HR = 1,01; 95% CI 0,94 to1.09). Men vissa tendenser var uppenbar i undersökande subgruppsanalyser.
Uppgifter om progressionsfri överlevnad och total överlevnad över tid baserat på Kaplan-Meier-skattningar för patienter med lokalt avancerad sjukdom sammanfattas i följande tabeller:
|
Tabell 1 Fördelning av patienter med lokalt avancerad sjukdom med sjukdomsprogression över tid per behandlingsgrupp
|
|
Tabell 2 Total överlevnad vid lokalt avancerad sjukdom per behandlingsgrupp
|
För patienter med lokaliserad sjukdom som får bikalutamid som monoterapi observerades ingen signifikant skillnad i progressionsfri överlevnad. Det fanns ingen signifikant skillnad i total överlevnad hos patienter med lokaliserad sjukdom som fick bikalutamid som adjuvant terapi efter strålbehandling (HR = 0,98; 95% CI 0,80-1,20) eller radikal prostatektomi (HR = 1,03; 95% CI 0,85-1,25). Hos patienter med lokaliserad sjukdom, som annars skulle ha blivit hanterade med exspektans, fanns det också en trend mot minskad överlevnad jämfört med placebopatienter (HR = 1,15; 95% CI 1,00-1,32). Mot bakgrund av detta, är nytta-riskprofil för användning av bikalutamid inte anses vara fördelaktig för patienter med lokaliserad sjukdom.
I ett separat program blev effekten av bikalutamid 150 mg för behandling av patienter med lokalt avancerad icke-metastaserad prostatacancer, för vilka omedelbara kastration indikerades, demonstrerat i en kombinerad analys av två studier med 480 tidigare obehandlade patienter med icke-metastaserad (M0) prostatacancer.
Vid 56 % mortalitet och en median uppföljningstid på 6,3 år, fanns det ingen signifikant skillnad mellan bikalutamid och kastrering i överlevnad (hazard ratio = 1,05 [CI 0,81-1,36]); dock kunde likvärdighet av de två behandlingarna inte konkluderas statistiskt.
Kombinerad analys av två kliniska studier med 805 obehandlade patienter med metastaserad (M1) prostatacancer, utan tidigare behandling och med förväntad mortalitet på 43 %, visade att behandling med bikalutamid 150 mg är mindre effektivt än kastration med avseende på överlevnadstid (HR=1,30; KI 1,04-1,65). Den uppskattade skillnaden är 42 dagar medan överlevnadstiden i medeltal är 2 år.
Bikalutamid är ett racemat där den antiandrogena effekten finns nästan uteslutet hos (R)-enantiomeren.
5.2 Farmakokinetiska egenskaper
Bikalutamid absorberas väl efter oral administrering. Det finns inga belägg för att mat har någon kliniskt relevant effekt på biotillgängligheten.
(S)-enantiomeren elimineras snabbt jämfört med (R)-enantiomeren. Den senares halveringstid i plasma är ungefär 1 vecka.
Efter regelbunden daglig administreringen är plasmakoncentrationen för (R)-enantiomeren cirka 10
gånger högre på grund av den långa elimineringshalveringstiden jämfört med för (S)-enantiomeren.
Efter en daglig dos på 150 mg når plasmakoncentrationerna för (R)-enantiomeren en platå på cirka
22 μg/ml. Av den totala mängden enantiomerer i plasma vid platån svarar 99 % av (R)-enantiomeren för den terapeutiska effekten.
Farmakokinetiken hos (R)-enantiomeren påverkas inte av ålder, nedsatt njurfunktion eller lindrigt till måttligt nedsatt leverfunktion. Det har bevisats att (R)-enantiomeren elimineras långsammare från plasma hos patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion.
Bikalutamid är i hög grad proteinbundet (racemat 96 %, (R)-enantiomer 99 %) och metaboliseras i stor utsträckning (genom oxidation och glukuronidering). Dess metaboliter elimineras via njurar och galla till ungefär lika stor del.
I sperma hos män som administreras 150 mg, återfanns i genomsnitt 4,9 μg/ml av (R)-bikalutamid. Dosen bikalutamid som överförs till kvinnan vid sexuell kontakt är liten och är i storleksordningen 3,0 μg/kg. Denna koncentration är lägre än den dos som orsakar förändringar hos avkomma i laboratoriestudier på djur.
5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter
Bikalutamid är en ren och potent androgenreceptorantagonist hos försöksdjur och människa. Huvudsaklig sekundär farmakologiska verkan är induktion av CYP450-beroende MFO (mixed function oxidase) i levern. Enzyminduktion har inte observerats hos människa. Förändringar i målorgan, inkluderat tumörinduktion (Leydigcell, thyreoidea, lever), hos djur är tydligt kopplade till primär och sekundär farmakologisk verkan hos bikalutamid. Enzyminduktion har inte observerats hos människa och inga av dessa fynd anses icke relevanta för behandling av patienter med prostatacancer. Atrofi av sädesledare anses vara en klasseffekt för antiandrogener och har vistats på samtliga djurarter som undersökts. Fullständig återställning av funktionen vid testikelatrofi sågs vid 24 veckor efter 12 månaders upprepad dostoxicitetsstudie på råtta, dock fanns tecken på funktionell återställning i reproduktionssudier 7 veckor efter slutet av en 11 veckor lång behandlingsperiod. En tids subfertilitet eller infertilitet kan förväntas hos människa.
Genotoxicitetsstudier visade inte på någon mutagen potential hos bikalutamid.
6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER
6.1 Förteckning över hjälpämnen
Tablettkärna
Laktosmonohydrat
Povidon K-29/32
Krospovidon (Typ A)
Natriumlaurilsulfat
Magnesiumstearat
Filmdragering
Laktosmonohydrat
Hypromellos
Titandioxid (E171)
Makrogol 4000
6.2 Inkompatibiliteter
Ej relevant.
6.3 Hållbarhet
5 år.
6.4 Särskilda förvaringsanvisningar
Inga särskilda förvaringsanvisningar.
6.5 Förpackningstyp och innehåll
PVC/PE/PVDC/aluminiumblister, kartong.
Förpackningarna innehåller 5, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 40, 50, 56, 80, 84, 90, 98, 100, 140, 200 och 280 filmdragerade tabletter.
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering
Inga särskilda anvisningar.
7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
Orion Corporation
Orionintie 1
FI-02200 Espoo
Finland
8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
42762
9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE
Datum för det första godkännandet: 2010-08-27
Datum för den senaste förnyelsen: 2015-03-06
10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN
2015-03-31