iMeds.se

Bicusan

Information för alternativet: Bicusan 50 Mg Filmdragerad Tablett, visa andra alternativ

Läkemedelsverket 2015-11-20

PRODUKTRESUMÉ

LÄKEMEDLETS NAMN

Bicusan 50 mg filmdragerade tabletter.

KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

En tablett innehåller bikalutamid 50 mg.


Hjälpämne med känd effekt: laktosmonohydrat 57 mg.


För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett.

Bicusan 50 mg tablett är rund, bikonvex, vit, 7 mm i diameter, märkt ”B 50” på ena sidan.

KLINISKA UPPGIFTER

Terapeutiska indikationer

Metastaserad prostatacancer i kombination med GnRH agonist.

Dosering och administreringssätt

En tablett per dag. Behandlingen påbörjas samtidigt som behandling med GnRH agonist.

Nedsatt njurfunktion – dosjustering är ej nödvändig vid nedsatt njurfunktion.

Nedsatt leverfunktion – dosjustering är ej nödvändig vid milt nedsatt leverfunktion. Ökad ackumulering kan inträffa hos patienter med måttligt till gravt nedsatt leverfunktion (se 4.4 Varningar och försiktighet).

Kontraindikationer

Biklutamid är kontraindicerat

Varningar och försiktighet

Initiering av behandlingen ska övervakas av en specialistläkare.


Bikalutamid metaboliseras i hög grad i levern. Data indikerar att bikalutamids elimination kan vara långsammare hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion och detta kan leda till ackumulering av bikalutamid. Bikalutamid skall därför användas med försiktighet hos patienter med måttligt till gravt nedsatt leverfunktion och alternativa behandlingsmöjligheter bör övervägas.


Periodisk kontroll av leverfunktionen bör övervägas på grund av möjlig leverpåverkan. De flesta leverförändringarna kan förväntas uppträda inom de första 6 månaderna av behandlingen.

Allvarliga leverförändringar och leversvikt har i sällsynta fall observerats och dödlig utgång har rapporterats med bikalutamid (se avsnitt 4.8). Vid allvarliga leverförändringar skall behandlingen avbrytas.


En reduktion i glukostolerans har observerats hos män som får GnRH agonister. Detta kan

manifesteras som diabetes eller försämrad glykemisk kontroll hos individer som redan har

diabetes. Uppföljning av glukos i blodet bör därför övervägas hos patienter som får bikalutamid i kombination med GnRH agonister.


Bikalutamid hämmar cytokrom P450 (CYP 3A4). Detta bör beaktas vid samtidig administrering av läkemedel som huvudsakligen metaboliseras av CYP 3A4 (se avsnitt 4.3 och 4.5).


Androgen deprivationsterapi kan förlänga QT-intervallet.

För patienter med QT-förlängning i anamnesen eller med riskfaktorer för QT-förlängning samt för patienter som samtidigt behandlas med andra läkemedel som kan förlänga QT-intervallet (se avsnitt 4.5), bör förskrivare bedöma nytta/risk-balansen inklusive risken för torsade de pointes, innan behandling med Bicusan påbörjas.


Bicusan innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos- galaktosmalabsorption.

Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Det finns inga data som visar på farmakodynamiska eller farmakokinetiska interaktioner mellan bikalutamid och GnRH aanaloger.


In vitro studier indikerar att R-bikalutamid hämmar viktiga läkemedelsmetaboliserande enzymsystem, t.ex. CYP 3A4 och med lägre hämmande effekt CYP 2C9, 2C19 och 2D6.


Även om kliniska studier, med antipyrin som markör av aktiviteten hos cytokrom P450 (CYP), inte påvisat någon potentiell läkemedelsinteraktion med bikalutamid så ökade den genomsnittliga exponeringen (AUC) av midazolam med upp till 80% efter samtidig administrering av bikalutamid i 28 dagar. För läkemedel med snävt terapeutiskt index kan en sådan ökning vara av betydelse. Därför är samtidigt intag av terfenadin, astemizol och cisaprid kontraindicerat (se avsnitt 4.3) och försiktighet ska iakttas vid samtidig administrering av bikalutamid med substanser som ciklosporin och kalciumantagonister. Dosreduktion kan krävas för dessa läkemedel, särskilt om det finns bevis för ökad effekt eller biverkningar. För ciklosporin, rekommenderas noggrann uppföljning av plasmakoncentrationer och klinisk kondition vid insättande eller avslut av bikalutamidbehandling.


Försiktighet bör iakttas vid förskrivning av bikalutamid tillsammans med läkemedel som hämmar läkemedelsoxidation, till exempel cimetidin och ketokonazol. Teoretiskt skulle det kunna resultera i ökade plasmakoncentrationer av bikalutamid vilket skulle kunna leda till ökning av biverkningar.


Studier in vitro har visat att bikalutamid kan tränga undan warfarin (kumarinantikoagulantia) från dess proteinbindningsställen. Således rekommenderas täta och regelbundna kontroller av protrombintiden efter att behandling med bikalutamid har påbörjats hos patienter som samtidigt tar kumarinantikoagulantia.


Eftersom androgen deprivationsterapi kan förlänga QT-intervallet, bör en noggrann övervägning göras av samtidig användning av Bicusan med läkemedel som förlänger QT-intervallet, eller med läkemedel som kan framkalla torsade de pointes såsom klass IA antiarytmika (t.ex. kinidin, disopyramid) eller klass III antiarytmika (t.ex. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), metadon, moxifloxacin, antipsykotika m.fl. (se avsnitt 4.4).


Fertilitet, graviditet och amning

Bikalutamid är kontraindicerat för kvinnoroch får inte ges till kvinnor som är gravida eller ammar.

Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Det är inte troligt att Bicusanpåverkar förmågan att framföra fordon eller använda maskiner. Trötthet kan dock förekomma vid behandling med Bicusanvilket bör beaktas t.ex. vid bilkörning.

Biverkningar

I detta avsnitt definieras biverkningarna enligt följande: Mycket vanliga (≥1/10); Vanliga

(≥1/100 till <1/10); Mindre vanliga (≥1/1 000 till ≤1/100); Sällsynta (≥1/10 000 till ≤1/1 000);

Mycket sällsynta (≤1/10 000); Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).


Tabell1 1 – Biverkningsfrekvenser


System/Organklass

Frekvens


Blodet och lymfsystemet

Mycket vanliga

Anemi


Immunsystemet

Mindre vanliga

Överkänslighetsreaktioner som angioneurotiskt ödem och urtikaria


Metabolism och nutrition

Vanliga

Anorexi


Psykiska störningar

Vanliga

Minskad libido, depression


Centrala och perifera nervsystemet

Mycket vanliga

Vanliga

Yrsel

Sömnighet


Hjärtat

Vanliga


Ingen känd frekvens


Hjärtinfarkt (dödsfall har rapporterats)e, hjärtsvikte

QT-förlängning (se avsnitt 4.4 och avsnitt 4.5)


Blodkärl

Mycket vanliga

Värmevallningar


Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum


Mindre vanliga

Interstitiell lungsjukdom (dödsfall har rapporterats)d

Magtarmkanalen

Mycket vanliga


Vanliga


Buksmärta, förstoppning, illamående


Dyspepsi, väderspänningar

Lever och gallvägar

Vanliga


Sällsynta


Hepatotoxicitet, gulsot, hypertransaminasemia


Leversviktb (dödsfall har rapporterats)


Hud och subkutan vävnad

Vanliga


Sällsynta


Alopeci, hirsutism/hårväxt, torr hud, pruritus, hudutslag

Fotosensibilitet


Njurar och urinvägar

Mycket vanliga

Hematuri


Reproduktionsorgan och bröstkörtel

Mycket vanliga

Vanliga

Gynekomasti och ömhet i bröstenc

Impotens


Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Mycket vanliga


Vanliga

Asteni, ödem


Smärtor i bröstkorgen


Undersökningar

Vanliga


Viktökning



a Leverförändringar är sällan allvarliga och vanligtvis övergående, upphörande eller förbättras vid fortsatt behandling eller då behandlingen avslutas.

bListad som en biverkning efter granskning av data erhållen efter produktens marknadsföring. Frekvensen är bestämd utifrån incidensen av rapporterade biverkningar av leversvikt hos patienter som fått behandling i den öppna bikalutamid arm i EP-studien för 150 mg.

c Kan reduceras vid samtidig kastration.

d Listat som en biverkning efter granskning av data erhållen efter produktens marknadsföring. Frekvensen är bestämd utifrån incidensen av rapporterade biverkningar av interstitiell pneumoni i den randomiserade behandlingen i EP-studien för 150 mg.

e Observerat i en farmako-epidemiologisk studie av GnRH-agonister och antiandrogener som används vid behandling av prostatacancer. Risken verkade ökas när bikalutamid 50 mg användes i kombination med GnRH-agonister men ingen ökad risk var tydlig när bikalutamid 150 mg användes som monoterapi för behandling av prostatacancer.


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via Läkemedelsverket, Box 26, SE-751 03 Uppsala. Webbplats: www.lakemedelsverket.se.


Överdosering

Det finns ingen erfarenhet av överdosering i människa. Det finns ingen specifik antidot utan symtomatisk behandling rekommenderas. Dialys är sannolikt ej av värde eftersom bikalutamid är starkt proteinbundet och inte återfinns i ometaboliserad form i urinen. Allmänt stödjande vård, med täta kontroller av vitaltecken rekommenderas.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutiskgrupp: Antihormoner och relaterade medel, antiandrogener, ATC-kod: L02BB03.


Bikalutamid är en icke-steroid antiandrogen utan andra endokrina effekter. Preparatet binds till vildtypen eller de normala androgenreceptorerna, utan att aktivera genuttrycket, och blockerar på detta sätt androgen stimulering. Denna blockering leder till regression av prostatatumörerna. Utsättande av bikalutamid kan hos vissa patienter kliniskt resultera i antiandrogen ”withdrawal syndrome”.

Bikalutamid är ett racemat där den antiandrogena effekten finns nästan uteslutet hos R-enantiomeren.


Bicalutamid 150 mg studerades vid behandling av patienter med lokaliserad (T1-T2, N0 eller NX, M0) eller lokalt avancerad (T3-T4, alla N, M0; T1-T2, N+, M0) ickemetastaserande prostatacancer i en kombinerad analys av 3 placebokontrollerade, dubbelblinda studier på 8113 patienter, där bikalutamid gavs som omedelbar hormonbehandling eller som adjuvant behandling till radikal prostatektomi eller kurativt syftande strålbehandling. Vid uppföljning efter i median 7,4 år observerades objektiv sjukdomsprogress hos 27,4 % respektive 30,7 % av alla bikalutamid- och placebobehandlade patienter.


En minskning i risken för objektiv sjukdomsprogression observerades hos de flesta patientgrupperna, men den var tydligast hos de med störst risk för sjukdomsprogression. Behandlande läkare kan därför besluta att den optimala medicinska behandlingen för en patient med låg risk för sjukdomsprogression, framförallt vid insättning av adjuvant behandling efter radikal prostatektomi, kan vara att avvakta med hormonell behandling till dess att tecken på sjukdomsprogression uppstår.


Ingen generell skillnad i överlevnad sågs vid uppföljning efter i median 7,4 år med 22,9 % mortalitet (RR=0,99; 95 % KI 0,91 till 1,09). Vid analys av olika behandlingsgrupper var dock vissa överlevnadstrender tydliga.


Progressionsfri överlevnad och total överlevnad för patienter med lokalt avancerad sjukdom finns i följande tabeller:


Tabell 1 Progressionsfri överlevnad vid lokalt avancerad sjukdom per behandlingsgrupp


Analyspopulation

Fall (%) av bikalutamid patienter


Fall (%) av

placebopatienter


Relativ risk

(95% KI)


Exspektansgrupp

193/335 (57,6)

222/322 (68,9)

0,60 (0,49 till

0,73)


Strålbehandling

66/161 (41,0)

86/144 (59,7)

0,56 (0,40 till

0,78)

Radikal

prostatektomi


179/870 (20,6)

213/849 (25,1)

0,75 (0,61 till

0,91)



Tabell 2 Total överlevnad vid lokalt avancerad sjukdom per behandlingsgrupp


Analyspopulation

Dödsfall (%) hos

bikalutamid-patienter

Dödsfall (%) hos

placebopatienter


Relativ risk

(95% KI)


Exspektansgrupp

164/335 (49,0)

183/322 (56,8)

0,81 (0,66 till

1,01)


Strålbehandling

49/161 (30,4)

61/144 (42,4)

0,65 (0,44 till

0,95)

Radikal

prostatektomi


137/870 (15,7)

122/849 (14,4)

1,09 (0,85 till

1,39)



För patienter med lokaliserad sjukdom som får bikalutamid som monoterapi observerades ingen signifikant skillnad i progressionsfri överlevnad. Hos dessa patienter noterades också en trend mot minskad överlevnad jämfört med placebopatienter (RR=1,16; 95 % KI 0,99 till 1,37). Detta gör att risk-nytta profilen för bikalutamid inte anses vara fördelaktig för denna patientgrupp med lokaliserad sjukdom.

Farmakokinetiska uppgifter

Bikalutamid tycks absorberas väl vid oral tillförsel då endast 2 % av en oral dos utsöndras i oförändrad form under de första 24 timmarna. Den absoluta biotillgängligheten av R-enantiomeren har ej bestämts eftersom bikalutamid inte har administrerats intravenöst. Den biologiska tillgängligheten påverkas ej av samtidigt födointag. Proteinbindningen är 96 % för racematet och 99,6 % för R-enantiomeren.


S-enantiomeren elimineras snabbt jämfört med R-formen, som har en halveringstid på cirka en vecka. På grund av den långa halveringstiden sker en tiofaldig ackumulation i plasma av R-enantiomeren. Den interindividuella variabiliteten är cirka 16-faldig. Vid steady state svarar R-enantiomeren för 99 % av total mängd cirkulerande bikalutamid.


Farmakokinetiken hos R-enantiomeren påverkas ej av ålder, nedsatt njurfunktion eller milt nedsatt leverfunktion. Hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion sker en långsammare elimination av R-enantiomeren.


Bikalutamid metaboliseras i stor utsträckning främst via oxidation och glukuronidering. Metaboliterna utsöndras i ungefär samma grad via urin och galla.


I en klinisk studie var medelkoncentrationen av R-bikalutamid 4.9 μg/ml i sädesvätska hos män som fick bikalutamid 150 mg. Mängden bikalutamid som möjligen skulle kunna överföras till kvinnlig partner vid samlag är försumbar och beräknas till ca 0.3 μg/kg. Detta är lägre än vad som krävs för att inducera förändringar i avkomma hos försöksdjur.

Prekliniska säkerhetsuppgifter

Bikalutamid är en potent antiandrogen med en “mixed function” oxidas-enzyminducerande effekt hos försöksdjur. Förändringar i målorganen, inklusive tumörinduktion hos djur, är relaterade till dessa effekter. Enzyminduktion orsakad av bikalutamid har ej setts hos människa.

FARMACEUTISKA UPPGIFTER

Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna:

Laktosmonohydrat

Povidon

Natriumstärkelseglykolat

Magnesiumstearat


Tabletthölje:

Makrogol

Polyvinylalkohol

Talk

Titandioxid (E 171)

Blandbarhet

Ej relevant

Hållbarhet

2 år

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Förpackningstyp och innehåll

Blister PVC/aluminium: 28, 30, 84, 90 och 100 tabletter.

Plastburk HDPE: 28, 30, 84, 90 och 100 tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Anvisningar för användning och hantering samt destruktion

Inga särskilda anvisningar.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Actavis Group PTC ehf

Reykjavikurvegi 76-78

IS-220 Hafnarfjordur

Island

NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

25253

DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

2010-02-05/2015-02-05

DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2015-11-20