Produktresumé

Bisoprolol Orion 2,5 mg tabletter

Bisoprolol Orion 5 mg tabletter

Bisoprolol Orion 10 mg tabletter

Varje tablett innehåller 2,5 mg bisoprololfumarat

Varje tablett innehåller 5 mg bisoprololfumarat

Varje tablett innehåller 10 mg bisoprololfumarat

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

Tablett

2,5 mg: vita/naturvita, runda bikonvexa tabletter med en brytskåra på ena sidan

5 mg: vita/naturvita, runda bikonvexa tabletter med en brytskåra på ena sidan

10 mg: vita/naturvita, runda bikonvexa tabletter med en brytskåra på ena sidan

Tabletten kan delas i två lika stora delar.

• Behandling av stabil kronisk hjärtsvikt med nedsatt systolisk vänsterkammarfunktion som tillägg till ACE-hämmare och diuretika och eventuellt hjärtglykosider (för ytterligare information se avsnitt 5.1).

• Behandling av stabil kronisk angina pectoris

• Behandling av essentiell hypertoni

Administreringssätt: Oral användning.

Stabil kronisk hjärtsvikt

Standardbehandling av kronisk hjärtsvikt består av en ACE-hämmare (eller en angiotensinreceptorblockerare vid intolerans mot ACE-hämmare), en betablockerare, diuretika och, om det är lämpligt hjärtglykosider. Patienten ska vara stabil (utan akut svikt) när bisoprololbehandling inleds.

Det rekommenderas att den behandlande läkaren är van att behandla kronisk hjärtsvikt.

Övergående förvärrad hjärtsvikt, hypotoni eller bradykardi kan förekomma under titreringsperioden och därefter.

Titreringsfas

Behandlingen med bisoprolol vid stabil kronisk hjärtsvikt kräver en titreringsfas. Behandlingen med bisoprolol startas med en gradvis upptitrering enligt följande steg:

-1,25 mg en gång per dag under 1 vecka. Om dosen tolereras väl, öka till

-2,5 mg en gång per dag under nästkommande vecka. Om dosen tolereras väl, öka till

-3,75 mg en gång per dag under ytterligare en vecka. Om dosen tolereras väl, öka till

-5 mg en gång per dag under följande 4 veckor. Om dosen tolereras väl, öka till

-7,5 mg en gång per dag under nästkommande 4 veckor. Om dosen tolereras väl, öka till

-10 mg en gång per dag som underhållsterapi.

Den maximala rekommenderade dygnsdosen är 10 mg.

Noggrann kontroll av vitala tecken (hjärtfrekvens, blodtryck) och symtom på förvärrad hjärtsvikt rekommenderas under titreringsfasen. Symtom kan uppträda redan under den första behandlingsdagen.

Modifiering av behandlingen

Om den maximalt rekommenderade dosen inte tolereras väl kan en gradvis dosminskning övervägas.

Vid övergående förvärring av hjärtsvikt, hypotoni eller bradykardi, rekommenderas omprövning av doseringen av samtidiga läkemedel. Det kan också vara nödvändigt att tillfälligt minska dosen bisoprolol eller att överväga att sätta ut läkemedlet.

Återinsättande och/eller upptitrering av bisoprolol ska alltid övervägas när patientens tillstånd har stabiliserats igen.

Om utsättande övervägs, rekommenderas gradvis dosminskning, eftersom ett abrupt utsättande kan leda till akut försämring av patientens tillstånd.

Behandling av stabil kronisk hjärtsvikt med bisoprolol är vanligtvis en långtidsbehandling.

Administrering

Bisoprolol tabletter bör tas på morgonen och kan intas med föda. De skall sväljas med vätska och skall inte tuggas.

Nedsatt njur- eller leverfunktion

Det saknas information om bisoprolols farmakokinetik hos hjärtsviktspatienter med nedsatt njur- eller leverfunktion. Insättande och titrering av dosen bör göras med extra försiktighet.

Äldre patienter

Ingen dosjustering krävs. Det rekommenderas att behandlingen ska startas med lägsta möjliga dos.

Barn och ungdomar

Det finns ingen erfarenhet av behandling med bisoprolol hos barn och ungdomar. Användning hos barn kan därför inte rekommenderas.

Hypertoni och angina pectoris

Den vanliga dosen är 10 mg en gång per dag och den maximala rekommenderade dygnsdosen är 20 mg per dag. Hos patienter med ischemisk hjärtsjukdom rekommenderas att utsättande av behandlingen ska ske gradvis över 1-2 veckor. Till vissa patienter kan 5 mg per dag vara tillräckligt.

Nedsatt njur- eller leverfunktion

Bland patienter med en gravt nedsatt njurfunktion (creatinin clearance < 20 ml/min) eller gravt nedsatt leverfunktion bör dosen inte överstiga 10 mg bisoprolol en gång per dag.

Äldre patienter

Ingen dosjustering krävs vanligtvis, men 5 mg per dag kan vara tillräckligt hos vissa patienter. Som bland andra vuxna kan dosen behöva justeras i fall njurfunktion eller leverfunktion är gravt nedsatt.

Barn och ungdomar

Det finns ingen erfarenhet av behandling med bisoprolol hos barn. Användning hos barn kan därför inte rekommenderas.

Bisoprolol är kontraindicerat hos kroniska hjärtsviktspatienter med:

• överkänslighet mot bisoprolol eller mot något hjälpämne

• obehandlad, akut eller obehandlad hjärtsvikt där i.v. inotrop terapi är nödvändig (se 4.4.)

• kardiogen chock

• andra eller tredje gradens AV-block (utan pacemaker)

• sick-sinus-syndrom

• sinoatriellt block

• bradykardi med mindre än 60 slag/min före behandlingsstart

• hypotoni (systoliskt blodtryck lägre än 100 mm Hg)

• svår bronkialastma och svår kronisk obstruktiv lungsjukdom

• sena stadier av perifer arteriell ocklusiv sjukdom och Raynauds syndrom

• obehandlat feokromocytom (se 4.4.)

• metabolisk acidos

Bisoprolol bör användas med försiktighet vid:

• Stabil kronisk hjärtsvikt (behandling med bisoprolol är indicerat efter den initiala titreringsfasen)

• bronkialspasm (bronkialastma, obstruktiva luftvägssjukdomar)

• diabetes mellitus med stora svängningar i blodglukosvärden då symtom på hypoglykemi kan maskeras

• perifer arteriell ocklusiv sjukdom (besvär kan intensifieras speciellt i början av terapin)

• allmän narkos

Hos patienter som genomgår allmän narkos minskar beta-blockad förekomsten av arytmier och myokardischemier såväl under induktion och intubation som postoperativt. För närvarande rekommenderas att beta-blockad bibehålls perioperativt. Anestesiologen ska vara medveten om beta-blockad på grund av risken för interaktioner med andra läkemedel, vilket kan leda till bradyarytmier, försvagning av reflextakykardi samt minskad reflexförmåga att kompensera för blodförlust. Om det anses nödvändigt att sätta ut beta-blockadsterapi före operation, ska detta göras gradvis och avslutas omkring 48 timmar innan narkos.

Det saknas erfarenhet av behandling av hjärtsvikt med bisoprolol hos patienter med följande sjukdomar och tillstånd:

• insulinbehandlad diabetes mellitus (typ I)

• gravt nedsatt njurfunktion (serumkreatinin > 300 mikromol/liter)

• gravt nedsatt leverfunktion

• restriktiv kardiomyopati

• medfödd hjärtsjukdom

• hemodynamiskt signifikant klaffsjukdom

• hjärtinfarkt inom 3 månader

Att kombinera bisoprolol med kalciumantagonister av verapamil- eller diltiazem - typ, Klass I – antiarytmika eller centralverkande antihypertensiva läkemedel rekommenderas generellt inte, för ytterligare information se avsnitt 4.5.

Vid bronkialastma eller annan kronisk obstruktiv lungsjukdom, vilka kan ge symtom, bör bronkdilaterande terapi ges samtidigt. I enstaka fall kan en ökad obstruktion inträffa hos astmapatienter, varför dosen av beta₂-stimulerare kan behöva höjas.

Liksom andra betablockerare kan bisoprolol öka både känsligheten för allergener och svårighetsgraden vid anafylaktiska reaktioner. Adrenalinbehandling ger inte alltid förväntad terapeutisk effekt.

Patienter med psoriasis eller anamnes på psoriasis skall endast ges beta-blockerare (t ex bisoprolol) efter en noggrann bedömning av nytta gentemot risker.

Behandling med bisoprolol kan maskera symtom på tyreotoxikos.

Till patienter med feokromocytom får bisoprolol administreras först efter alfareceptor-blockad.

Påbörjande av behandling med bisoprolol kräver regelbunden övervakning. Dosering och administreringssätt anges i avsnitt 4.2.

Bisoprololbehandling bör inte upphöra abrupt om inte det är klart indicerat.

För mer information se avsnitt 4.2.

Ej rekommenderade kombinationer

Kalciumantagonister av verapamil-typ och i mindre utsträckning av diltiazem-typ:

Negativ inverkan på kontraktilitet och atrioventrikulär överledning. Intravenös tillförsel av verapamil hos patienter som behandlas med beta-blockerare kan leda till allvarlig hypotoni och atrioventrikulärt block.

Klass I-antiarytmika (t ex kinidin, disopyramid, lidokain, fenytoin, flekainid, propafenon): Effekten på atrioventrikulär överledningstid kan förstärkas och negativ inotrop effekt ökas.

Centralverkande antihypertensiva läkemedel såsom klonidin och liknande (t.ex. metyldopa, moxonodin, rilmenidin):
Samtidig användning av centralverkande antihypertensiva läkemedel kan förvärra hjärtsvikt genom en sänkning av den centrala sympatiska tonusen (sänkning av hjärtfrekvens och hjärtminutvolym, vasodilatation). Abrupt utsättning, i synnerhet om det sker före utsättning av beta-blockerare, kan öka risken för ”rebound hypertoni”.

Kombinationer som ska användas med försiktighet

Kalciumantagonister såsom dihydropyridin-derivat med negativ inotrop effekt (t.ex. nifedipin):

Nifedipin minskar myokardiets kontraktilitet genom att påverka mängden kalcium. Samtidig användning av nifedipin och beta-blockerare kan öka risken för hypoteni och risken för minskning av kammarpumpsfunktionen med eventuell utveckling av hjärtsvikt hos patienter med latent hjärtinsufficiens. Negativ inotropism av nifedipin kan utlösa eller förvärra hjärtsvikt.

Kalciumantagonister av dihydropyridin-typ såsom felodipin och amlodipin:
Samtidig användning kan öka risken för hypotoni, och en ökad risk för ytterligare försämrad kammarpumpsfunktion hos patienter med hjärtsvikt kan inte uteslutas.

Klass III antiarytmiska läkemedel (t ex amiodaron):

Effekten på atrioventrikulär överledningstid kan förstärkas.

Topikala beta-blockerare (t.ex. ögondroppar för behandling av glaukom) kan bidra till de systemiska effekterna av bisoprolol.

Parasympatikomimetiska läkemedel:

Samtidig användning kan öka den atrioventrikulära överledningstiden och risken för bradykardi.

Insulin och perorala antidiabetesmedel:

Intensifiering av blodsockersänkande effekt. Blockering av beta-adrenoreceptorer kan dölja symtom av hypoglykemi.

Narkosmedel:

Dämpning av reflextakykardi och ökning av risken för hypotoni (för ytterligare information om allmän narkos se även avsnitt 4.4).

Digitalisglykosider:

Minskning av hjärtfrekvensen, ökning av atrioventrikulär överledningstid.

Icke-steroida antiinflammatoriska medel (NSAID):
NSAID kan minska den hypotona effekten av bisoprolol.

Beta-sympatomimetiska medel (t.ex. isoprenalin, dobutamin):

Kombination med bisoprolol kan minska effekten av båda medlen.

Sympatomimetiska medel som aktiverar både beta- och alfa-adrenoceptorer (t.ex. noradrenalin, adrenalin):
Kombination med bisoprolol kan ta fram dessa medels alfa-adrenoceptor-medierade vasokonstriktionseffekter och leda till blodtrycksökning och förvärrad claudicatio intermittens. Sådana interaktioner anses mer sannolika med icke-selektiva beta-blockerare. Högre doser av adrenalin kan behövas för behandling av allergiska reaktioner.

Samtidig användning med antihypertonimedel liksom med andra läkemedel som kan sänka blodtrycket (t.ex. tricykliska antidepressiva, barbiturater, fentiaziner) kan öka risken för hypotoni.

Moxisylat:

Kombinationen kan möjligen orsaka svår postural hypertoni.

Beakta följande kombinationer

Meflokin:

Ökad risk för bradykardi.

Monoaminooxidas-hämmare (utom MAO-B-hämmare):

Förstärkt hypotensiv effekt av beta-blockerare, men också risk för hypertensiv kris.

Ergotaminderivat:

Försämring av perifera cirkulationsstörningar.

Graviditet:

Bisoprolol har farmakologiska effekter, vilka kan orsaka skada under graviditet och/eller på fostret/det nyfödda barnet. I allmänhet så minskar betareceptorblockerare perfusionen genom placentan, vilket kan leda till tillväxthämning, intrauterin fosterdöd och abort eller för tidig förlossning. Biverkningar (särskilt hypoglykemi och bradykardi) kan uppträda hos fostret och det nyfödda barnet. Om behandling med betareceptorblockerare är nödvändig, bör beta₁-selektiva adrenoreceptorblockerare användas.

Bisoprolol bör användas under graviditet endast då behandling är absolut nödvändig. Om behandling med bisoprolol anses nödvändig, skall det uteroplacentala blodflödet och fostrets tillväxt övervakas. Om oönskade effekter på graviditet eller foster uppstår skall alternativ behandling övervägas. Det nyfödda barnet skall övervakas noga. Symtom på hypoglykemi och bradykardi uppkommer vanligtvis inom de första 3 dagarna.

Amning:

Det är inte känt om detta preparat utsöndras i human bröstmjölk. Därför rekommenderas inte amning under samtidig behandling med bisoprolol.

Bisoprolol har försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

I en studie på patienter med kranskärlssjukdom försämrade inte bisoprolol förmågan att köra bil. Emellertid kan individuella variationer när det gäller reaktion på läkemedlet förekomma, och förmågan att köra bil eller använda maskiner kan möjligen försämras. Detta skall tas i beaktande speciellt vid behandlingens start och vid förändring av medicinering, liksom i samband med intag av alkohol.

Följande definitioner gäller för de frekvensangivelser som anges nedan:

Mycket vanlig ( 1/10)

Vanlig ( 1/100, < 1/10)

Mindre vanlig ( 1/1 000, < 1/100)

Sällsynt ( 1/10 000, < 1/1 000)

Mycket sällsynt (< 1/10 000), inte kända (kan inte estimeras från tillgängliga data)

	Mycket vanlig	Vanlig	Mindre vanlig	Sällsynt	Mycket sällsynt
Psykiska störningar:			Sömnstörningar, depression	Mardrömmar, hallucinationer
Centrala och perifera nervsystemet:		Yrsel, huvudvärk		Synkope
Ögon:				Försämrat tårflöde (bör beaktas om patienten bär kontaktlinser)	Konjunktivit
Öron och balansorgan:				Hörsel-nedsättning
Hjärtat:	Bradykardi	Förvärrad hjärtsvikt	AV-överlednings-störningar
Blodkärl:		Känsla av kyla eller domning i ben och armar, hypotoni	Ortostatisk hypotension
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum:			Bronkospasm hos patienter med bronkialastma eller anamnes med obstruktiv sjukdom i andningsvägarna	Allergisk rinit
Magtarmkanalen:		Mag-tarmbesvär som illamående, kräkningar, diarré, förstoppning
Lever och gallvägar:				Hepatit
Hud och subkutan vävnad:				Överkänslighets-reaktioner (klåda, rodnad, utslag).	Beta-blockerare kan provocera eller förvärra psoriasis eller inducera psoriasis-liknande utslag, alopecia.
Muskuloskeletala systemet och bindväv:			Muskelsvaghet och kramper
Reproduktions-organ och bröstkörtel:				Potensstörningar
Allmänna symtom:		Asteni, trötthet
Undersökningar:				Förhöjda triglycerider, förhöjda leverenzymer (ALAT, ASAT)

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via:

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

Vid överdosering (t ex en daglig dos om 15 mg istället för 7,5 mg) har tredje gradens AV-block, bradykardi och yrsel rapporterats. Generellt är de mest förväntade tecknen vid överdosering av en beta-blockerare bradykardi, hypotoni, bronkospasm, akut hjärtinsufficiens och hypoglykemi. Hittills har ett fåtal fall av överdosering av bisoprolol (maximum 2000 mg) rapporterats med påvisad bradykardi och/eller hypotoni hos patienter med hypertoni och/eller kranskärlssjukdom. Alla patienter har tillfrisknat. Det finns en stor interindividuell variation i känsligheten för en hög dos av bisoprolol och patienter med hjärtinsufficiens är troligtvis mycket känsliga. Därför är det obligatoriskt att börja behandlingen av dessa patienter med en stegvis upptitrering enligt schemat i avsnitt 4.2.

Om överdosering förekommer skall bisoprololbehandlingen avbrytas och stödjande och symtomatisk behandling ges. Begränsade data tyder på att bisoprolol knappast är dialyserbar. Grundat på förväntad farmakologisk verkan och rekommendationer för andra beta-blockerare, bör följande allmänna åtgärder övervägas då de är kliniskt motiverade.

Bradykardi: Ge atropin intravenöst. Om effekten är otillräcklig kan isoprenalin eller annat medel med positiva kronotropa egenskaper ges med försiktighet. Behandling med temporär pacemaker kan vara nödvändig.

Hypotoni: Intravenösa vätskor och kärlsammandragande medel skall ges. Glukagon intravenöst kan övervägas.

AV-block (andra eller tredje graden): Patienten måste följas noggrant och behandlas med isoprenalininfusion eller införande av transvenös pacemaker.

Akut försämring av hjärtsvikt: Administrera i.v. diuretika, inotropa substanser, vasodilaterande substanser.

Bronkospasm: Administrera bronkdilaterande terapi såsom isoprenalin, beta₂-sympatikomimetiska läkemedel och/eller aminofyllin.

Hypoglykemi: Administrera i.v. glukos.

Farmakoterapeutisk grupp: Selektiv betablockerare
ATC-kod: C07AB07

Bisoprolol är en i hög grad beta₁-selektiv adrenoreceptorblockerare, som saknar egenstimulerande och relevant membranstabiliserande effekt. Den uppvisar endast låg affinitet till beta₂-receptorn i den glatta muskulaturen i bronker och kärl, liksom till beta₂-receptorerna involverade i metabolisk reglering. Därför förväntas bisoprolol ha ringa inverkan på luftvägsmotståndet och beta₂-medierade metabola effekter. Beta₁-selektiviteten hos bisoprolol sträcker sig utanför det terapeutiska dosintervallet.

Totalt inkluderades 2647 patienter i CIBIS II studien. 83 % (n = 2202) var NYHA klass III och 17 % (n = 445) var NYHA klass IV. De hade stabil symtomatisk systolisk hjärtsvikt (ejektionsfraktion  35 % baserat på ekokardiografi). Totalmortaliteten reducerades från 17,3 % till 11,8 % (relativ reduktion 34 %). En minskning av plötslig död (3,6 % mot 6,3 %, relativ reduktion 44 %) och ett minskat antal episoder av hjärtsvikt som fordrade intagning på sjukhus (12 % mot 17,6 %, relativ minskning 36 %) observerades. Även en signifikant förbättring av funktionsstatus enligt NYHA-klassificering påvisades. Vid insättning och under titreringsfasen av bisoprolol noterades sjukhusinläggningar orsakade av bradykardi (0,53 %), hypotension (0,23 %) och akut dekompensation (4,97 %), men dessa var inte vanligare än i placebogruppen (0 %, 0,3 % och 6,74 %). Antal fatala och invalidiserande strokes under den totala studietiden var 20 i bisoprolol­gruppen och 15 i placebogruppen.

I CIBIS III-studien undersöktes 1 010 patienter i åldern 65 år med mild till måttlig kronisk hjärtsvikt (NYHA-klass II eller III) och vänsterkammarejektionsfraktion 35 %, som inte tidigare hade behandlats med ACE-hämmare, betablockerare eller angiotensinreceptor-blockerare. Patienterna behandlades med en kombination av bisoprolol och enalapril under 6 till 24 månader efter en inledande 6-månaders behandling med antingen bisoprolol eller enalapril.

När bisoprolol användes under den inledande 6-månadersbehandlingen sågs en trend mot ökad förekomst av försämring av den kroniska hjärtsvikten. I per-protokoll analysen kunde man inte visa att bisoprolol som inledande behandling var likvärdig med enalapril som inledande behandling trots att frekvensen för den primära kombinerade effektvariabeln dödsfall och sjukhusvård vid studieslut var likartad för de två strategierna för behandlingsstart vid kronisk hjärtsvikt (32,4 % i den grupp som fick bisoprolol först jämfört med 33,1 % i den grupp som fick enalapril först, per protokoll population). Studien visar att bisoprolol också kan användas hos äldre hjärtsviktspatienter med mild till måttlig sjukdom.

Bisoprolol används också för behandling av hypertension och angina. Som för andra beta-1-blockerande medel, är verkningsmekanismen inte känd vid hypertoni, men det är känt att bisoprolol markant minskar plasma renin-nivåerna.

Vid akut administrering till patienter med kranskärlssjukdom utan kronisk hjärtsvikt, minskar bisoprolol hjärtfrekvensen och slagvolymen och därmed hjärtminutvolymen och hjärtats syrekonsumtion. Vid kronisk administrering minskar den initialt höjda perifera resistensen. Därmed kan bispoprolol effektivt eliminera eller reducera symtomen.

Bisoprolol absorberas med en biotillgänglighet på ca 90 % efter peroral tillförsel. Plasma­protein­bindningen av bisoprolol är cirka 30 %. Distributionsvolymen är 3,5 l/kg. Totala clearance är ca 15 l/timme. Halveringstiden i plasma på 10-12 timmar ger 24 timmars effekt efter doseringen en gång per dag. Bisoprolol utsöndras från kroppen på två sätt. 50 % metaboliseras till inaktiva metaboliter i levern och utsöndras sedan via njurarna. Återstående 50 % utsöndras oförändrade genom njurarna. Eftersom elimineringen sker till lika stor del via njurarna och levern behövs ingen dosjustering hos patienter med nedsatt lever- eller njurfunktion. Farmakokinetiken hos patienter med stabil kronisk hjärtsvikt som dessutom har nedsatt lever- eller njurfunktion har inte studerats.

Bisoprolol följer en linjär kinetik oberoende av ålder.

Hos patienter med kronisk hjärtsvikt (NYHA klass III) är plasmanivåerna av bisoprolol högre och halveringstiden längre än hos friska personer. Maximal plasmakoncentration vid steady state är 6421 ng/ml vid daglig dos av 10 mg, och halveringstiden är 17 5 timmar.

Gängse studier avseende allmän toxicitet, genotoxicitet och karcinogenicitet indikerar inte några särskilda risker för människa. I likhet med andra beta-receptorblockerare, orsakar bisoprolol i höga doser hos djur toxiska effekter på moderdjuret (minskat födointag och sänkt kroppsvikt) och hos embryo/foster (ökat antal resorptioner, sänkt födelsevikt och tillväxthämning) men har ingen teratogen effekt.

Mikrokristallin cellulosa,

Kiseldioxid, kolloidal vattenfri,

Kroskarmellosnatrium,

Natriumstärkelseglykolat (typ A)

Magnesiumstearat.

Ej relevant.

2,5 mg: 2 år

5 mg och 10 mg: 3 år

Inga särskilda anvisningar.

Blister av vit PVC/PVDC/aluminium.

Förpackningsstorlekar 20, 21, 28, 30, 50, 56, 60, 90 och 100 tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Inga särskilda anvisningar.

Ej använt läkemedel och avfall skall hanteras enligt gällande anvisningar.

Orion Corporation

Orionintie 1

FI-02200 Espoo

Finland

43904, 43905, 43906

2011-09-30/2014-08-30

2015-03-03