Information för alternativet: Bonefos 60 Mg/Ml Koncentrat Till Infusionsvätska, Lösning, visar 2 alternativ

Välj alternativ:

1. Bonefos 800 Mg Filmdragerad Tablett
2. Bonefos 60 Mg/Ml Koncentrat Till Infusionsvätska, Lösning
3. Bonefos 800 Mg Filmdragerad Tablett Bonefos 400 Mg Kapsel, Hård Bonefos 800 Mg Filmdragerad Tablett Bonefos 400 Mg Filmdragerad Tablett

Produktresumé

1 Läkemedlets namn

Bonefos 60 mg/ml koncentrat till infusionsvätska, lösning

2 Kvalitativ och Kvantitativ Sammansättning

1 ml innehåller 60 mg dinatriumklodronat

Varje ampull (5 ml) innehåller 300 mg dinatriumklodronat.

Beträffande hjälpämnen se 6.1.

3 Läkemedelsform

Koncentrat till infusionsvätska, lösning.

Klar och färglös lösning.

4 Kliniska Uppgifter

4.1 Terapeutiska indikationer

Behandling av och profylax mot hyperkalcemi och bendestruktion vid maligna processer.

Klodronat elimineras huvudsakligen via njurarna. Adekvat vätskeintag måste säkerställas vid intravenös behandling med Bonefos.

Den tid under vilken en kliniskt acceptabel serumkalciumnivå bibehålls varierar betydligt från patient till patient. Infusionen kan upprepas om nödvändigt för att upprätthålla serumkalciumnivån. Alternativt kan peroral behandling påbörjas.

Vuxna patienter med normal njurfunktion:

Normal dos är 300 mg klodronat/per dag. Innehållet i en 5 ml ampull blandas antingen med 500 ml natriumkloridlösning 9 mg/ml eller med 500 ml glukoslösning 50 mg/ml och den färdigberedda infusionsvätskan ges som intravenös infusion under minst 2 timmar under på varandra följande dagar. Behandlingen bör pågå tills normokalcemi uppnåtts, vilket vanligen inträffar inom 5 dagar. Behandlingen bör som regel inte överstiga 7 dagar.

Patienter med njursvikt:

Doseringen av klodronat skall minskas enligt tabellen nedan:

Grad av njursvikt Kreatininclearance, ml/min	Doseringsminskning, %
50-80	25
12-50	25-50
<12	50

Det rekommenderas att en dos på 300 mg klodronat ges före hemodialys på dialysdagen. Dosen ska minskas med 50% på icke-dialysdag och behandlingstiden begränsas till 5 dagar.

Observera att klodronat avlägsnas dåligt från cirkulationen via peritonealdialys.

Barn: Effekt och säkerhet hos barn har ej fastställts.

Äldre: Ingen dosjustering krävs för äldre patienter.Kliniska studier har omfattat patienter över 65 år och inga specifika biverkningar har rapporterats för denna åldersgrupp.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot bisfosfonater eller mot något hjälpämne. Samtidig behandling med andra bisfosfonater.

4.4 Varningar och försiktighet

Då klodronat utsöndras via njurarna ska tillräckligt vätskeintag säkerställas under behandling med Bonefos, särskilt vid administrering av klodronat som infusion och hos patienter med hyperkalcemi eller njursvikt.

Försiktighet skall iakttas vid njursvikt (se doseringsjustering under 4.2 Dosering och administreringssätt. Njurfunktionen bör kontrolleras med avseende på serumkreatinin-, serumkalcium- och fosfatnivåer före och under behandlingsperioden.

I kliniska studier förekom asymtomatisk, reversibel höjning av transminaser utan någon inverkan på leverfunktionstester.

Intravenös administrering av doser avsevärt högre än de rekommenderade kan ge allvarliga njurskador, särskilt vid alltför snabb infusion.

Osteonekros i käken, som vanligtvis sätts samband med tandutdragning och/eller lokal infektion (inklusive osteomyelit) har rapporterats hos cancerpatienter som fått läkemedelsbehandling med bisfosfonater, främst givet intravenöst. Många av patienterna hade också fått behandling med cytostatika och kortikosteroider. Osteonekros i käken har också rapporterats hos patienter med osteoporos som fått orala bisfosfonater.

Tandundersökning med lämplig förebyggande tandvård bör övervägas innan behandling med bisfosfonater påbörjas hos patienter med samtidiga riskfaktorer (t ex cancer, cytostatikabehandling, strålbehandling, kortikosteroider, dålig munhygien).

Under behandlingen bör dessa patienter om möjligt undvika invasiv tandvård. För patienter som utvecklar osteonekros i käken under bisfosfonatbehandling, kan oralkirurgi förvärra tillståndet. För patienter som behöver genomgå tandingrepp, finns inga tillgängliga data som ger stöd för att utsättning av bisfosfonat skulle minska risken för osteonekros i käken. Den behandlande läkarens kliniska bedömning bör ge underlag för en behandlingsstrategi för varje enskild patient baserad på en individuell risk-nyttabedömning.

Osteonekros i den yttre hörselgången har rapporterats vid användning av bisfosfonater, främst i samband med långvarig terapi. Möjliga riskfaktorer för osteonekros i den yttre hörselgången är bland annat steroidanvändning och kemoterapi och/eller lokala riskfaktorer såsom infektion eller trauma. Risken för osteonekros i den yttre hörselgången bör övervägas hos patienter som får bisfosfonater och som uppvisar öronsymtom såsom kroniska öroninfektioner.

Atypiska femurfrakturer

Atypiska subtrokantära och diafysära femurfrakturer har rapporterats vid behandling med bisfosfonater, främst hos patienter som behandlats under lång tid mot osteoporos. Dessa tvärgående eller korta, sneda frakturer kan inträffa var som helst längs femur, från strax under den mindre trokantern till strax ovanför epikondylerna.

Frakturerna inträffar efter minimalt eller inget trauma och en del patienter upplever smärta i lår eller ljumske, ofta förenat med röntgenologisk stressfraktur, veckor till månader före den kompletta femurfrakturen.

Frakturerna är ofta bilaterala, därför bör motsatt femur undersökas hos patienter som behandlats med bisfosfonater och som har ådragit sig en fraktur i femurskaftet. Dålig läkning av dessa frakturer har också rapporterats. Utsättning av bisfosfonatbehandling hos patienter med misstänkt atypisk femurfraktur bör övervägas i avvaktan på utvärdering av patienten och baseras på en individuell nytta-risk-bedömning.

Patienter som behandlas med bisfosfonater bör uppmanas att rapportera smärta i lår, höft eller ljumske och varje patient med sådana symptom bör utredas med frågeställningen inkomplett femurfraktur.

Samtidig användning av andra bifosfonater är kontraindicerat.

Njursvikt har rapporterats vid samtidig behandling med klodronat och icke-steroida antiinflammatoriska/antireumatiska medel (NSAID), oftast diklofenak.

Pga ökad risk för hypokalcemi ska försiktighet iakttas vid samtidig tillförsel av klodronat och aminoglykosider.

Samtidig användning av estramustinfosfat och klodronat har rapporterats öka serumkoncentrationen av estramustinfosfat med upp till 80%.

Klodronat bildar svårlösliga komplex med bivalenta katjoner. Därför ska klodronat ej administreras intravenöst i lösningar som innehåller bivalenta katjoner som t. ex. Ringers lösning.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Fertilitet

Det finns inga kliniska data på effekt av klodronat på fertilitet i människa. I studier på råtta noterades minskad fertilitet hos hanar vid höga doser.

Graviditet

Det finns endast begränsade data från användning av klodronat hos gravida kvinnor. Klodronat passerar genom placentabarriären hos djur men det är inte känt om det passerar över till fostret hos människa. Det är inte heller känt om klodronat kan orsaka fosterskador eller påverka reproduktionen hos människa. Studier på djur har visat reproduktionstoxicitet (se sektion 5.3). Bonefos rekommenderas inte under graviditet eller till kvinnor i fertil ålder som inte använder effektivt skydd mot graviditet.

Amning

Uppgift saknas om passage över i modersmjölk, men risken för barn som ammas kan inte uteslutas. Amning skall avbrytas under behandling med klodronat.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Det är inte känt om Bonefos har inverkan på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

4.8 Biverkningar

Den vanligaste biverkningen är diarré vilken vanligtvis är lindrig och oftast förekommer vid höga doser.

Biverkningar kan förekomma vid såväl oral som intravenös behandling men frekvensen av reaktionerna kan variera.

Organsystem	Vanliga >1/100 till <1/10	Sällsynta >1/10,000 till < 1/1,000
Metabolism och nutrition	Asymptomatisk hypokalcemi	Symtomatisk hypokalcemi, förhöjda värden av serumparathormon med åtföljande minskad serumkalciumnivå, förhöjt alkalisk fosfatas*
Magtarm- kanalen	Diarré**, illamående**. kräkningar**
Lever och gallvägar	Förhöjda transminaser vanligtvis inom normal-intervallet	Förhöjda transminaser, mer än dubbel så mycket som normalvärdet, utan åtföljande abnormitet i leverfunktion
Hud och subkutan vävnad		Överkänslighetsreaktion i form av hudreaktion

• *Hos patienter med metastatisk sjukdom, kan detta orsakas även av lever-och bensjukdom

• **vanligtvis lindrig

Den lämpligaste MedDRA-termen har använts för att beskriva en viss reaktion och dess synonymer och relaterade tillstånd.

Efter marknadsföring har följande biverkningar rapporterats

Uveit har rapporterats efter marknadsföringen av Bonefos. Konjunktivit, episklerit och sklerit har förekommit vid användning av andra bisfosfonater. Endast ett tillfälle av konjunktivit har rapporterats efter användning av Bonefos hos en patient som samtidigt behandlades med annan bifosfonat. Episklerit och sklerit har hittills inte rapporterats efter användning av Bonefos (bifosfonatklassbiverkan).

frekvens: sällsynt (bisfosfonat klassbiverkning)

Försämrad lungfunktion hos astmapatienter känsliga för acetylsalicylsyra.

Överkänslighetsreaktion i form av andningsbesvär.

Försämrad njurfunktion (förhöjt serumkreatinin och proteinuri), allvarlig njurskada särskilt efter snabb intravenös infusion av höga doser klodronat (se sektion 4.2 Dosering och administreringssätt).

Njursvikt med fatal utgång har i sällsynta fall rapporterats, speciellt vid samtidig användning av NSAID-preparat, i synnerhet oftast diklofenak.

Enstaka fall av osteonekros i käken, framförallt hos patienter vilka har behandlats med amino-bisfosfonater t ex zoledronate och pamidronate, har rapporterats (se även sektion 4.4 Varningar och försiktighet).

Allvarlig smärta i skelett, leder och/eller muskler har rapporterats hos patienter som behandlas med Bonefos. Rapportering har dock varit sällsynt, och i randomiserade placebokontrollerade studier har ingen uppenbar skillnad visats mellan placebo och Bonefos-behandlade patienter. Efter behandlingsstart med Bonefos varierade symtomdebut från några dagar till flera månader.

Mycket sällsynta: Osteonekros i den yttre hörselgången (bisfosfonat klassbiverkning).

Rapportering av misstänkte biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkte biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riksförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

4.9 Överdosering

Symtom:

Nedsatt njurfunktion och förhöjda serumkreatininvärden har rapporterats vid höga intravenösa doser av klodronat. Se 4.8 Biverkningar. Ett fall av akut njursvikt och leverskada har rapporterats efter oavsiktligt intag av 20.000 mg (50x400 mg) klodronat.

Behandling:

Symptomatisk behandling. Adekvat vätsketillförsel skall tillförsäkras. Njurfunktion och serumkalcium skall övervakas.

5 Farmakologiska Egenskaper

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Bisfosfonater. ATC-kod M05BA02

Klodronat är en non-amino bisfosfonat, och är en analog till det naturliga pyrofosfat. Bisfosfonater har stark affinitet till mineraliserade vävnader såsom ben. Det har visats att klodronaterhämmar utfällning av kalciumfosfat, blockerar dess omvandling till hydroxyapatit, fördröjer aggregering av apatitkristaller till större kristaller samt minskar upplösning av dessa kristaller in vitro.

Den viktigaste verkningsmekanismen är dock hämning av osteoklasternas aktivitet vid benresorptionen. Klodronat-inducerad hämning av benresorptionen kan uppvisas på olika sätt som t ex utvidgning av metafys i långa ben hos växande råttor vid höga doser.

Hos ovariektomerade råttor hämmas benresorption vid så låga doser som 3 mg/kg givet subkutant en gång per vecka. Vid terapeutiska doser förhindrar klodranat minskning av benstyrka. Klodronat har visats hämma benförlust på ett dosberoende sätt utan att påverka mineralisering eller andra egenskaper av ben. Benresorptionen har visats hämmas även vid njur-osteodystrofi.

Klodronats förmåga att hämma human benresorption har fastställts genom histologiska, kinetiska och biokemiska studier. Den exakta mekanismen vid benresorptionshämning är emellertid delvis okänd. Klodronat hämmar osteoklasternas aktivitet och därmed minskas kalciumnivån i serum samt utsöndringen av kalcium och hydroxyprolin i urinen.

Klodronat förebygger benförlust i samband med bröstcancer i höfter och ländkotpelare hos pre- och postmenopausala kvinnor. I koncentrationer som inducerar hämning av benresorptionen tycks klodronat inte påverka den normala mineraliseringsprocessen i benvävnaden.

I en Cochrane review av bisfosfonater vid multipelt myelom granskades 3 dubbelblinda placebokontrollerade studier. Resultat visade signifikant riskreduktion till förmån för klodronat med Peto odds ratio 0,55 (0,38-0,82) (95 % CI) för nya händelser av ryggradsfrakturer. I fall av icke-ryggradsfrakturer var odds ratio 0,71 (0,45-1.10). Den största av dessa studier -VIth Myeloma studie - utförd av MRC (Medical Research council, UK) var en dubbelblind, placebokontrollerad klinisk långtidsstudie. Denna studie inkluderade 536 patienter med nyligen diagnostiserade multipel mylom som randomiserades för att få placebo eller behandling med 1600 mg klodronat dagligen i tillägg till systemisk kemoterapi. Studien visade en statistikt signifikant minskning av ryggradsfrakturer (p=0,012) och icke-ryggradsfrakturer (p=0,036). Den skyddande effekten av klodronat mot dessa komplikationer var beständig och ökade till och med under en 4 års uppföljningsperiod.

Peroral behandling med 1600 mg klodronat dagligen minskar incidens av ryggradsfrakturer med 32 % hos patienter med framskriden bröstcancer (p<0,25 jämfört med placebo). Den kumulativa incidensen av ryggradsfrakturer var signifikant lägre hos klodronatgruppen jämfört med placebogruppen (84 jämfört med 124 per 100-patientår; p<0,025). Skillnaden kan tillskrivas de få händelser av multipla frakturer i klodronatgruppen. Klodronat minskade dessutom signifikant grad av missbildning av ryggraden jämfört med placebo (168 jämfört med 252 per 100-patientår; p<0,001). I en särskild klinisk studie randomiserades 100 patienter för att få oral klodronat behandling eller ingen övrig behandling i tillägg till förstalinjens systemisk anti-cancer behandling mot metastatisk bröstcancer. Tilläggsbehandling med klodronat minskade statistiskt signifikant antalet patienter som fick någon form utav skelettkomplikationer. Den mest utmärkande skillnaden var färre händelser av frakturer i klodronatgruppen (p=0,023).

5.2 Farmakokinetiska uppgifter

Distribution

Klodronats plasmaproteinbindning är låg. Distributionsvolymen är 20-50 liter.

Biotransformering

Klodronat förefaller ej metaboliseras.

Eliminering

Eliminering av klodronat från serum kännetecknas av två tydligt skilda faser: distributionsfasen med en halveringstid på cirka 2 timmar, och en elimineringsfas som är mycket långsam eftersom klodronat är starkt bundet till benvävnad. Klodronat elimineras huvudsakligen via njurarna. Cirka 80% av absorberat klodronat återfinns i urinen inom några dagar. Den substans som är bunden till ben (ungefär 20 % av absorberad mängd) utsöndras långsammare, och renalt clearance är ungefär 75% av plasmaclearance.

Linearitet

Klodronat har linjär kinetik efter intravenös tillförsel.

Patientkarakteristika

Inget tydligt samband mellan plasma- eller blodkoncentrationer av klodronat och terapeutisk effekt eller biverkningar har påvisats. Bortsett från njursvikt, som minskar renalt clearance av klodronat, påverkas inte den farmakokinetiska profilen av några kända faktorer beträffande ålder, läkemedelsmetabolism eller andra patologiska tillstånd.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Tecken på akut toxicitet hos mus och råtta var försämrad motorisk aktivitet, krampanfall, medvetslöshet och dyspné. Hos minigris var en intravenös dos på 240 mg/kg toxisk efter två eller tre infusioner.

Dagliga doser på 140 mg/kg givet intravenöst var letalt för råtta efter 1-7 dagar och en daglig dos på 80 mg/kg till minigris orsakade kräkningar och allmän kraftlöshet hos djuren efter 7-13 dagar innan djuret dog. Ingen testsubstansrelaterad mortalitet observerades vid peroral daglig dos 100-480 mg/kg till råtta och 800 mg/kg till minigris.

Klodronat hade effekter på ben (skleros kopplad till den famakologiska effekten av klodronat), magtarmkanalen (irritation), blod (lymfopeni, påverkan på hemostas), njurar (dilaterade tubuli, proteinuri), och lever (förhöjning av serumtransaminaser).

I reproduktionstoxikologiska studier på råtta observerades maternell mortalitet vid tiden för nedkomst, sannolikt på grund av hypokalcemi, vid systemisk exponering under den förväntade kliniska. I teratologistudier på råtta och kanin (dagliga doser givna oralt på 0,5 till 2 gånger den maximala kliniska dosen baserat på kroppsyta, mg/m²), sågs inga oönskade effekter eller missbildningar hos avkomman. Vid doser kopplade till maternell toxicitet noterades minskad kullstorlek hos kanin och en minskning av fetal kroppsvikt, minskad förbening och dilatation av njurbäckenet hos råtta.

Klodronat i doser på 600 mg/kg minskade fertiliteten hos hanråtta. Efter en månads subkutan administrering av klodronat till nyfödda råttor fann man osteopetrosliknande förändringar relaterade till farmakologiska effekter av klodronat.

Klodronat har inte visat genotoxisk potential. Inga karcinogena effekter har observerats i studier på mus och råtta.

6 Farmaceutiska Uppgifter

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Natriumhydroxid (till pH 5)

Vatten för injektionsvätskor

6.2 Inkompatibiliteter

Koncentratet får enbart spädas och administreras som angivet i 6.6.

6.3 Hållbarhet

3 år.

Färdigberedd infusionsvätska är kemiskt och fysikaliskt hållbar i 24 timmar vid 15 °C-25 ºC. Ur ett mikrobiologiskt perspektiv skall produkten användas direkt efter beredningstillfället. Om den inte används omedelbart, så ligger ansvaret för hållbarhetstider och förvaring, före och under användning, på användaren. Denna förvaring skall inte vara längre än 24 timmar vid +2 – +8 ° C.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Får ej frysas.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Klara, färglösa, typ I glasampuller.

Förpackningsstorlek 5 x 5 ml.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Beredning av infusionsvätska för intravenös administrering:
Före användning blandas innehållet i en ampull i:

- 500 ml glukos infusionsvätska 50 mg/ml

eller

- 500 ml natriumklorid infusionsvätska 9 mg/ml.

7 Innehavare av Godkännande För Försäljning

Bayer AB

Box 606

16926 Solna

11200

1990-06-15 / 2012-10-11

2015-12-21