PRODUKTRESUMÉ

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Breakyl 200 mikrogram buckalfilm

Breakyl 400 mikrogram buckalfilm

Breakyl 600 mikrogram buckalfilm

Breakyl 800 mikrogram buckalfilm

Breakyl 1200 mikrogram buckalfilm

Breakyl 200, 400, 600, 800 mikrogram buckalfilm

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Breakyl 200 mikrogram buckalfilm

En buckalfilm innehåller:

200 mikrogram fentanyl (som fentanylcitrat)

Breakyl 400 mikrogram buckalfilm

En buckalfilm innehåller:400 mikrogram fentanyl (som fentanylcitrat)

Breakyl 600 mikrogram buckalfilm

En buckalfilm innehåller:

600 mikrogram fentanyl (som fentanylcitrat)

Breakyl 800 mikrogram buckalfilm

En buckalfilm innehåller:

800 mikrogram fentanyl (som fentanylcitrat)

Breakyl 1200 mikrogram buckalfilm

En buckalfilm innehåller:

1200 mikrogram fentanyl (som fentanylcitrat)

Hjälpämnen med känd effekt:

Breakyl, styrka (mikrogram) Hjälpämne	200	400	600	800	1200
propylenglykol (E1520) (mg)	0,17	0,35	0,52	0,70	1,04
natriumbensoat (E211) (mg)	0,11	0,23	0,34	0,46	0,69
metylparahydroxibensoat (E218) (mg)	0,12	0,24	0,36	0,48	0,71
propylparahydroxibensoat (E216) (mg)	0,03	0,06	0,09	0,12	0,18

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Buckalfilm

Breakyl är en löslig rektangulär, platt flexibel buckalfilm med en rosa sida och en vit sida, som är utformad så att fentanyl kan frisättas direkt i blodbanan genom slemhinnan i munnen. Den rosa sidan innehåller den aktiva substansen fentanyl. Den vita sidan minskar frisättningen av fentanyl i saliven där den kan sväljas.

Följande skiss visar storleken på olika tillgängliga styrkorna av Breakyl:

Mikrogram mikrogram mikrogram mikrogram mikrogram

0,78 cm² 1,56 cm² 2,34 cm² 3,11 cm² 4,67 cm²

(Måtten är sannolikt felaktiga när de visas elektroniskt)

Varje buckalfilm är individuellt förseglad i en barnsäker påse.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Breakyl är avsett för behandling av genombrottssmärta hos vuxna med cancer som redan får underhållsbehandling med opioider för kronisk cancersmärta.

Genombrottssmärta är en övergående smärtstegring som inträffar utöver en i övrigt kontrollerad ihållande smärta.

Till patienter som får underhållsbehandling med opioider räknas de som tagit minst 60 mg oralt morfin dagligen, minst 25 mikrogram transdermalt fentanyl per timme, minst 30 mg oxykodon dagligen, minst 8 mg oralt hydromorfon dagligen eller en ekvianalgetisk dos av en annan opioid i en vecka eller längre.

4.2 Dosering och administreringssätt

Behandling ska initieras och fortsättningsvis övervakas av en läkare med erfarenhet av opioidbehandling av cancerpatienter. För att minska risken för opioidrelaterade biverkningar och för att hitta den ”effektiva” dosen är det viktigt att vårdpersonalen kontrollerar patienterna noggrant under titreringsprocessen.

Eftersom den effektiva dosen Breakyl för genombrottsmärta vid cancer inte kan förutsägas av den dagliga underhållsdosen opioider eller av andra läkemedel för genombrottssmärta, måste den fastställas genom dostitrering.

Dostitrering

Innan patienterna börjar titrera Breakyl bör deras ihållande bakgrundssmärta vara kontrollerad via underhållsbehandling med opioider. Om patienterna upplever mer än fyra episoder av genombrottssmärta per dag, bör en ökning av underhållsdosen opioider övervägas innan titreringen av Breakyl påbörjas.

Titrering hos patienter som byter från andra produkter som innehåller fentanyl:

På grund av olika absorptionsprofiler får bytet inte ske med kvoten 1:1. Vid byte från en annan oral produkt med fentanylcitrat krävs oberoende dostitrering av Breakyl eftersom biotillgängligheten mellan olika produkter skiljer sig signifikant (se diagram i avsnitt 5.2).

Startdos:

Den initiala dosen Breakyl ska vara 200 mikrogram med titrering uppåt vid behov med tillgängliga dosstyrkor (200, 400, 600, 800 och 1200 mikrogram). Titreringsprocessen ska kontrolleras noggrant tills man hittar en dos per episod genombrottssmärta som ger adekvat analgesi med acceptabla biverkningar. Detta definieras som den effektiva dosen. Det måste gå minst 4 timmar mellan varje dos Breakyl.

Det finns två olika förpackningar med Breakyl för dostitrering:

Breakyl upptrappningsförpackning som innehåller en buckalfilm à 200, 400, 600 och 800 mikrogram vardera och Breakyl 200 mikrogram, buckalfilm.

Med Breakyl 200 mikrogram kan högre doser uppnås genom att en kombination av Breakyl 200 mikrogram buckalfilmer appliceras samtidigt:

1 buckalfilm Breakyl 200 motsvarar en dos på 200 mikrogram

2 buckalfilmer Breakyl 200 motsvarar en dos på 400 mikrogram

3 buckalfilmer Breakyl 200 motsvarar en dos på 600 mikrogram

4 buckalfilmer Breakyl 200 motsvarar en dos på 800 mikrogram

Om den högsta styrkan i Breakyl upptrappningsförpackning (800 mikrogram) eller kombinationen av 4 buckalfilmer Breakyl 200 mikrogram (800 mikrogram) samtidigt inte räcker för smärtlindring, kan Breakyl 1200 mikrogram vara indicerat. Detta är den högsta styrkan.

Om adekvat smärtlindring uppnås efter applicering av en särskild dosstyrka, ska efterföljande episoder av genombrottssmärta behandlas med den fastställda dosen Breakyl.

Om adekvat smärtlindring inte uppnås inom 30 minuter efter applicering av en särskild dos Breakyl, och patienten har tolererat dosen, ska patienten behandla efterföljande episoder av genombrottsmärta genom att använda nästa högre dos av Breakyl.

Om adekvat smärtlindring inte uppnås inom 30 minuter efter applicering av 1200 mikrogram Breakyl buckalfilm (högsta tillgängliga dosstyrka), bör patienten diskutera behandlingsalternativ med läkaren. Kombinerad användning av låg dos buckalfilm för att nå nästa högre dos är möjlig under titrering. Kombinerad användning av totala doser som överskrider 1200 mikrogram har inte utvärderats under kontrollerade förhållanden.

Om adekvat smärtlindring vid en episod av genombrottssmärta inte uppnås inom 30 minuter efter applicering av Breakyl buckalfilm, kan patienten använda ett snabbverkande läkemedel (rescue medicinal product) för genombrottssmärta, enligt läkarens anvisningar. Opioider ska dock inte användas som snabbverkande läkemedel om oacceptabla biverkningar av Breakyl eller tecken på opioidtoxicitet har noterats.

Underhållsbehandling

När en effektiv dos har fastställts, bör användningen av Breakyl begränsas till fyra eller färre episoder av genombrottssmärta per dygn, och det måste gå minst 4 timmar mellan varje administrering. Breakyl ska bara användas en gång per episod.

Dosjustering

Dosjustering av antingen Breakyl eller underhållsdosen (dygnet runt) opioidanalgetika kan krävas hos vissa patienter för fortsatt adekvat lindring av genombrottssmärta. En ökning av den opioddos som ges dygnet runt för ihållande smärta bör övervägas hos patienter som upplever mer än fyra episoder av genombrottssmärta per dygn under en period om mer än fyra dagar i rad. Om dosen långverkande opioid ökas, kan man behöva göra en ny bedömning av dosen Breakyl för att behandla genombrottssmärta.

Det är viktigt att eventuell ny dostitrering av analgetika kontrolleras av en läkare.

Behandlingsavbrott

Under förutsättning att patienterna fortsätter med sin kroniska opioidbehandling för ihållande smärta, kan Breakyl vanligtvis sättas ut omedelbart om det inte längre behövs för att enbart behandla genombrottssmärta.

Hos patienter som kräver avbrott av all opioidbehandling, bör man beakta dosen Breakyl vid successiv nedtitrering av opioider för att undvika risken för abrupta abstinenseffekter.

Administreringssätt

Patienten ska:

• öppna påsen med Breakyl precis före användning enligt anvisningarna på påsen

• fukta insidan av kinden med tungan eller skölja munnen med vatten för att fukta området där Breakyl ska placeras

• ta Breakyl buckalfilm, med torra händer, mellan pekfingret och tummen med den rosa sidan mot tummen

• placera Breakyl buckalfilm i munnen så att den rosa sidan får en jämn kontakt med slemhinnan på insidan av kinden.

• trycka och hålla filmen på plats i minst 5 sekunder tills den fäster ordentligt; då ska den vita sidan vara synlig.
  
  

(Kommentar: ytterligare punkt som endast avser Breakyl 200 mikrogram buckalfilm)

Breakyl buckalfilm bör sitta kvar av sig själv efter den här perioden. Patienten kan dricka efter 5 minuter.

Breakyl buckalfilm upplöses vanligtvis helt inom 15 till 30 minuter efter applicering. I enskilda fall kan det ta mer än 30 minuter innan produkten är helt upplöst, men detta påverkar inte absorptionen av fentanyl. Patienten ska informeras om att han/hon inte ska manipulera buckalfilmen med tungan eller fingrarna och inte äta förrän buckalfilmen är upplöst.

Om patienten tuggar eller sväljer en Breakyl buckalfilm kan det leda till lägre maxkoncentrationer och lägre biotillgänglighet än vid användning enligt anvisningar (se avsnitt 5.2).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt förBreakyl för barn i åldern 0 till 18 århar inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Användning hos äldre

Äldre patienter har visat sig vara mer känsliga för effekterna av fentanyl vid administrering intravenöst jämfört med den yngre populationen. Hos äldre är elimineringen av fentanyl långsammare och den terminala halveringstiden längre, vilket kan leda till ackumulering av den aktiva substansen och en större risk för biverkningar. Dostitrering måste således ske med särskild försiktighet. I kliniska studier sågs emellertid ingen skillnad på median titrerad dos av Breakyl hos patienter 65 år och äldre jämfört med patienter < 65 år.

Användning hos särskilda patientgrupper

Vid titreringsprocessen hos patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion ska särskild försiktighet iakttas.

Patienter med mukosit grad 1 ska kontrolleras noggrant och dosjustering eventuellt övervägas. Effekten och säkerheten av Breakyl hos patienter med mukosit som är allvarligare än grad 1 har inte undersökts.

Buckalfilmen får inte användas om påsen är skadad innan den öppnas.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot fentanyl eller mot något hjälpämne (se avsnitt 6.1).

Samtidig användning av MAO-hämmare, eller inom 2 veckor efter utsättande av MAO-hämmare (se avsnitt 4.5).

Svår andningsdepression eller allvarliga obstruktiva lungsjukdomar.

Patienter utan underhållsbehandling med opioider (se avsnitt 4.1) eftersom det finns en ökad risk för andningsdepression.

Behandling av akut smärta annan ängenombrottssmärta.

4.4 Varningar och försiktighet

Patienter och deras vårdgivare måste informeras om att Breakyl innehåller en aktiv substans i en mängd som kan vara dödlig för ett barn, och att Breakyl alltid måste förvaras utom syn- och räckhåll för barn och icke-patienter.

För att minska risken för opioidrelaterade biverkningar och för att fastställa den effektiva dosen är det viktigt att patienterna kontrolleras noggrant av en läkare under titreringsprocessen.

Det är viktigt att den långtidsverkande opioidbehandling som används för att behandla patientens ihållande smärta har stabiliserats innan behandlingen med Breakyl påbörjas.

Andningsdepression

Det finns en risk för kliniskt signifikant andningsdepression i samband med användningen av fentanyl. Särskild försiktighet ska iakttas vid titrering av Breakyl till patienter med icke allvarlig kronisk obstruktiv lungsjukdom eller andra medicinska tillstånd som predisponerar för andningsdepression, eftersom även vanliga terapeutiska doser av Breakyl ytterligare kan minska andningsdriften och leda till andningssvikt.

Ökat intrakraniellt tryck

Breakyl ska bara administreras med extrem försiktighet till patienter som kan vara särskilt känsliga för de intrakraniella effekterna av CO₂-retention, t.ex. patienter med tecken på ökat intrakraniellt tryck eller nedsatt medvetandegrad. Opioider kan maskera det kliniska förloppet hos en patient med en huvudskada och får endast användas om det är kliniskt motiverat.

Hjärtsjukdom

Fentanyl kan ge upphov till bradykardi. Fentanyl ska således användas med försiktighet till patienter med tidigareeller befintliga bradyarytmier.

Särskild försiktighet ska iakttas hos patienter med hypovolemi och hypotension.

Nedsatt lever- eller njurfunktion

Dessutom ska Breakyl administreras med försiktighet till patienter med nedsatt lever- eller njurfunktion. Effekten av nedsatt lever- eller njurfunktion på läkemedlets farmakokinetik har inte utvärderats. Vid intravenös administrering har dock clearance av fentanyl visat sig vara förändrat vid lever- och njursjukdom på grund av förändringar av metabol clearance och plasmaproteiner. Efter administrering av Breakyl kan nedsatt lever- eller njurfunktion både öka biotillgängligheten av fentanyl och minska dess systemiska clearance, vilket kan leda till ökade och långvariga opioida effekter. Särskild försiktighet ska således iakttas under titreringsprocessen hos patienter med måttlig eller grav lever- eller njursjukdom.

Serotonergtsyndrom

Försiktighet bör iakttas när Breakyladministreras samtidigtmed läkemedel sompåverkardetserotonergasignalsubstanssystemet.

Utveckling av en potentiellt livshotande serotonergt syndrom kan uppträda vid samtidig användning av serotonerga läkemedel såsom selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI) och selektiva serotonin-noradrenalinåterupptagshämmare (SNRI), och med läkemedel som försämrar metabolismen av serotonin (inkl.monoaminoxidashämmare [MAO-hämmare]). Detta kan uppkomma med den rekommenderade dosen.

Serotoninsyndrom kan omfatta förändringar i mentalstatus (t.ex.agitation, hallucinationer, koma), autonom instabilitet(t.ex. takykardi, instabilt blodtryck, hypertermi), neuromuskulära avvikelser(t.ex.hyperreflexi, inkoordination, stelhet), och/ellergastrointestinalasymtom (t exillamående, kräkningar,diarré).

Vid misstankeserotonergtsyndrom ska behandlingenmed Breakylsättas ut.

Tolerans, beroende

Tolerans och fysiskt och/eller psykologiskt beroende kan utvecklas vid upprepad administrering av opioider som fentanyl. Iatrogent beroende efter terapeutisk användning av opioider är dock sällsynt.

Breakyl innehåller natriumbensoat, metylparahydroxibensoat, propylparahydroxibensoat och propylenglykol. Natriumbensoat är lätt irriterande för hud, ögon och slemhinnor.Metylparahydroxibensoat och propylparahydroxibensoat kan framkalla allergiska reaktioner (eventuellt fördröjda). Propylenglykol kan leda till hudirritation.

Patienter med mukosit grad 1 ska kontrolleras noggrant och dosjustering eventuellt övervägas. Effekten och säkerheten av Breakyl hos patienter med mukosit som är allvarligare än grad 1 har inte studerats (se även avsnitt 4.2 och 5.2).

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Breakyl ska inte ges till patienters som får eller har fått MAO-hämmare de senaste 14 dagarna eftersom allvarliga och oförutsägbar potentiering av MAO-hämmare har rapporterats med opioidanalgetika (se avsnitt 4.3).

Serotonerga läkemedel

Samtidig administrering av fentanyl med ett serotonergt preparat, t.ex. en selektiv serotoninåterupptagshämmare (SSRI), en selektiv serotonin-noradrenalinåterupptagshämmare (SNRI) eller en monoaminoxidashämmare (MAO-hämmare) (se avsnitt 4.3), kan öka risken för serotonergt syndrom, ett eventuellt livshotande tillstånd.

Fentanyl metaboliseras av CYP3A4 isoenzym i levern och tarmslemhinnan (se även avsnitt 5.2). Hämmare av CYP3A4 som

• makrolidantibiotika (t.ex. erytromycin, klaritromycin, telitromycin)

• azolantimykotika (t.ex. ketokonazol, itrakonazol och flukonazol)

• vissa proteashämmare (t.ex. ritonavir, indinavir, nelfinavir, saquinavir)

• kalciumkanalblockerare (diltiazem eller verapamil)

• antiemetika (t.ex. aprepitant eller dronabinol)

• antidepressiva (t.ex. fluoxetin)

• antacida (t.ex. cimetidin)

kan öka biotillgängligheten av svalt fentanyl och kan också minska dess systemiska clearance, vilket kan leda till ökade eller långvariga opioideffekter och orsaka eventuell dödlig andningsdepression. Liknande effekter kunde ses efter samtidigt intag av grapefruktjuice, som man vet hämmar CYP3A4. Således rekommenderas försiktighet om fentanyl ges samtidigt med CYP3A4-hämmare. Patienter som får Breakyl och påbörjar behandling med, eller ökar dosen av, CYP3A4-hämmare ska kontrolleras noggrant för tecken på opioid toxicitet under en längre tidsperiod.

Samtidig användning av Breakyl med potenta CYP3A4-inducerare som

• barbiturater och andra sedativa (t.ex. fenobarbital)

• antiepileptika (t.ex. karbamazepin, fenytoin, oxkarbazepin)

• vissa antivirala preparat (t.ex. efavirenz, nevirapin)

• antiinflammatoriska eller immunsupprimerande medel (t.ex. glukokortikoider)

• antidiabetika (t.ex. pioglitazon)

• antibiotika för tuberkulosbehandling (t.ex. rifabutin, rifampicin)

• psykotropa substanser (t.ex. modafinil)

• antidepressiva (t.ex. johannesört)

kan leda till en minskning av fentanylkoncentrationerna i plasma, vilket kan minska effekten av Breakyl. Patienter som får Breakyl och som avslutar behandlingen med, eller minskar dosen av, CYP3A4-inducerare, ska kontrolleras för tecken på ökad aktivitet av Breakyl, eller toxicitet, och dosen Breakyl bör justeras därefter.

Samtidig användning av andra CNS-depressiva, t.ex. andra opioider, sedativa eller hypnotika, narkosmedel, fenotiaziner, lugnande medel, skelettmuskelavslappnande, sederande antihistaminer och alkohol kan leda till ytterligare depressiva effekter.

Abstinenssymtom kan påskyndas genom administrering av aktiva substanser med opioid antagonistaktivitet, t.ex. naloxon eller partiella agonistanalgetika (t.ex. pentazocin, butorfanol, buprenorfin, nalbufin).

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Det saknas adekvata data om användningen av fentanyl till gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Den potentiella risken för människa är okänd. Fentanyl ska inte användas under graviditet om det inte är helt nödvändigt.

Efter långvarig behandling kan fentanyl orsaka abstinenssymtom hos det nyfödda barnet.

Fentanyl bör inte användas under värkar och förlossning (inklusive kejsarsnitt) eftersom det passerar genom placenta och kan orsaka andningsdepression hos fostret. Om Breakyl administreras bör en antidot var omedelbart tillgänglig för barnet.

Amning

Fentanyl passerar över i bröstmjölk och kan leda till sedering och andningsdepression hos det ammade barnet. Fentanyl ska inte användas av ammande kvinnor och amningen ska inte påbörjas på nytt förrän minst 48 timmar efter den sista administreringen av fentanyl.

Fertilitet

Det finns inga humandata på fertilitet tillgängliga. I djurstudier var manlig och kvinnlig fertilitet nedsatt vid sedativa doser (se avsnitt 5.3).

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier har utförts.

Opioidanalgetika kan dock påverka den mentala och/eller fysiska förmåga som krävs för att utföra eventuellt farliga uppgifter (t.ex. köra bil eller använda maskiner). Patienterna bör rådas att inte köra bil eller använda maskiner om de upplever somnolens, yrsel, dimsyn eller dubbelseende när de tar Breakyl.

4.8 Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Typiska opioidbiverkningar kan förväntas med Breakyl. Intensiteten på dessa upphör eller minskar ofta vid fortsatt användning av läkemedlet, när patienten titreras till den mest lämpliga dosen. De allvarligaste biverkningarna som förknippas med alla opioider, inklusive Breakyl, är andningsdepression (som eventuellt kan leda till andningsstillestånd), cirkulationsdepression, hypotension och chock och alla patienter ska kontrolleras noggrant avseende dessa.

Eftersom de kliniska studierna av Breakyl utformades för att bedöma säkerhet och effekt vid behandling av genombrottssmärta vid cancer fick samtliga patienter samtidigt opioider, t.ex. fördröjd frisättning av morfin, oxykodon eller transdermalt fentanyl, för sin ihållande smärta. Det är således inte möjligt att definitivt urskilja effekterna av enbart Breakyl.

De biverkningsdata som presenteras här reflekterar å ena sidan den aktuella erfarenheten av Breakyl för genombrottssmärta tillsammans med en samtidig opioid för ihållande smärta. Å andra sidan har de biverkningar som angetts som mycket sällsynta tidigare förknippats med substansen fentanyl, men har hittills inte observerats vid kliniska studier med Breakyl. Det har inte skett några försök att korrigera för samtidig användning av andra opioider, varaktighet av behandling med Breakyl eller cancerrelaterade symtom.

De vanligaste observerade biverkningarna var illamående, somnolens och yrsel.

Tabell över biverkningar

Bedömningen av biverkningar är baserad på följande frekvenser: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000) eller ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

De biverkningar som anses kunna ha ett eventuellt samband med behandlingen är:

	Vanliga	Mindre vanliga	Mycket sällsynta
Metabolism och nutrition		anorexi
Psykiska störningar	konfusionstillstånd	ångest, hallucination, vanföreställning, avvikande drömmar, nervositet, sömnlöshet, rastlöshet	avvikande tankar, depersonalisering, depression, emotionell labilitet, eufori
Centrala och perifera nervsystemet	somnolens, yrsel, huvudvärk, sedering	dysgeusi, letargi, amnesi, kognitiv sjukdom	myoklonus, parestesi (inklusive hyperestesi/cirkumoral parestesi), avvikande gång/inkoordination, konvulsion
Ögon	avvikande syn (dimsyn, diplopi)
Blodkärl		blodvallning	vasodilatation
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum		andningsdepression, nästäppa	dyspné
Magtarmkanalen	illamående, förstoppning, kräkningar, muntorrhet	diarré, stomatit, gingival blödning, dyspepsi, sår i munnen, munsmärta, odynofagi	buksmärta, flatulens, förstorad buk
Hud och subkutan vävnad	pruritus	hyperhidros, ökad tendens till blåmärken	utslag
Muskuloskeletala systemet och bindväv		muskelryckningar, artralgi, muskelsvaghet, muskuloskeletal smärta, smärta i extremiteter, smärta i käken
Njurar och urinvägar		urininkontinens	urinretention
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	trötthet	asteni, frossa, pyrexi, törst	olustkänsla, peripheral oedema
Undersökningar		ökat blodtryck
Skador och förgiftningar och behandlings-komplikationer		oavsiktlig skada (t.ex. fall)

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

Webbplats: www.lakemedelsverket.se

4.9 Överdosering

Symtom

Symtom på överdosering av Breakyl eller tecken på toxicitet förväntas likna symtomen vid överdosering av intravenös fentanyl och andra opioider, och är en ökning av dess farmakologiska effekter. Den allvarligast signifikanta effekten är andningsdepression. Andrasymtom kanvara djup sedering, koma, bradykardi, hypotoni, hypotermi, nedsatt muskeltonus, ataxi, konvulsioneroch mios.

Behandling

Vid respiratorisk depression ska omedelbar behandling sättas in. Dessa inkluderar borttagande av samtliga Breakyl buckalfilm som finns kvar i munnen, säkerställning att luftvägarna är fria, fysisk och verbal stimulering av patienten, bedömning av medvetandegrad och andnings- och cirkulationsstatus.

Omden kliniska situationen kräver detska fri luftväg upprättas och bibehållas (eventuellt orofaryngealteller med endotrakealtub), syrgas administreras ochandningshjälp eller andningskontroll användas vid behov.

Intravenös access säkras och naloxon eller andra opioidantagonister kan användas om detta är kliniskt indicerat. Andningsdepressionens varaktighet efter överdosering kan vara längre än effekterna av opioidantagonistens verkningsmekanism, (t.ex. halveringstiden för naloxon är mellan 30 och 81 minuter) och upprepad administration eller kontinuerlig infusion av naloxon eller andra opioidantagonister kan vara nödvändig. Närden narkotiska effektenupphör kan akutsmärtdebutochfrisättning avkatekolaminer ske. För patienter som erhåller underhållsbehandling med opoiderär användningen av naloxoneller annanopioidantagonistförenad medrisk av ettakut abstinenssyndrom.

Dessutombör adekvatkroppstemperatur ochvätskeintag bibehållas. Vid svår eller ihållande hypotension ska hypovolemi övervägas och tillståndet behandlas med lämplig parenteral vätskebehandling. Muskelstelhet, om detta inträffar, bör också behandlas, som en sista utväg, med ett neuromuskulärt blockerande medel.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: analgetika, opioider, fenylpiperidinderivativ

ATC-kod:N02AB03

Fentanyl, en ren opioidantagonist, verkar primärt genom interaktion med µ-opioidreceptorer i hjärnan, ryggmärgen och glatt muskulatur. Den primära platsen för terapeutisk effekt är det centrala nervsystemet (CNS). Den kliniskt mest användbara farmakologiska effekten av interaktionen mellan fentanyl och µ-opioidreceptorer är analgesi.

Hos patienter med kronisk cancersmärta som regelbundet får stabila, schemalagda doser opioider för att kontrollera ihållande smärta, minskade Breakyl signifikant smärtintensiteten, bedömd som summan av smärtintensitetsskillnad (SPID, Sum of Pain Intensity Differences) jämfört med placebo 15, 30, 45 och 60 minuter efter administrering.

De smärtstillande effekterna av fentanyl har samband med blodnivån av den aktiva substansen, om tillräcklig hänsyn tas till fördröjning till och från CNS (en process med 3–5 minuters halveringstid). Hos opioidnaiva personer sker analgesi vid blodnivåer på 1 till 2 ng/ml, medan blodnivåer på 10–20 ng/ml ger kirurgisk anestesi och djup andningsdepression.

Sekundära åtgärder inkluderar ökning av tonus och minskning av kontraktionerna i mag-tarmkanalens glatta muskulatur, vilket leder till förlängning av gastrointestinal passagetid och kan svara för den förstoppande effekten av opioider.

Medan opioider generellt ökar tonus i urinvägarnas glatta muskulatur, tenderar den totala effekten att variera och i vissa fall leda till ökat behov att urinera och i andra fall till svårigheter att urinera.

Alla opioida µ-receptoragonister, inklusive fentanyl, framkallar dosberoende andningsdepression. Risken för andningsdepression är mindre hos patienter med smärta som får kronisk opioidbehandling som utvecklar tolerans mot andningsdepression och andra opioideffekter.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Allmän inledning

Fentanyl är mycket lipofilt och kan absorberas mycket snabbt genom munslemhinnan och långsammare via den vanliga gastrointestinala vägen. Fentanyl är föremål för första-passagemetabolism i levern och tarmar och metaboliterna bidrar inte till fentanyls terapeutiska effekter.

Absorption

I en farmakokinetisk studie absorberades Breakyl snabbt efter buckal applicering och den absoluta biotillgängligheten var 71%. Den här studien av absolut biotillgänglighet visade också liknande farmakokinetik i undergruppen med 6 män och 6 kvinnor, vuxna friska frivilliga.

Absorptionsfarmakokinetiken för fentanyl från Breakyl är en kombination av initial snabb absorption från munslemhinnan och en mer långvarig absorption av svalt fentanyl från mag-tarmkanalen. Baserat på studien om absolut biotillgänglighet absorberas cirka 51 % av den totala dosen Breakyl snabbt från munslemhinnan och blir systemiskt tillgängligt. Återstående 49 % av den totala dosen sväljs med saliven och absorberas därefter långsamt från mag-tarmkanalen. Cirka 1/3 av denna mängd (20 % av den totala dosen) undgår första-passage-eliminering i lever och tarmar och blir systemiskt tillgängligt. Således är den observerade absoluta biotillgängligheten för Breakyl på 71 % uppdelad mellan snabb transmukosal absorption och långsammare absorption i mag-tarmkanalen. En dos Breakyl, om den tuggas och sväljs, leder sannolikt till lägre maxkoncentrationer och lägre biotillgänglighet än vid användning enligt anvisningar.

Dosproportionalitet över det tillgängliga dosintervallet (200 till 1200 mikrogram) av Breakyl har påvisats. Efter intag av en enda buckalfilm Breakyl (200 till 1200 mikrogram), ligger genomsnittligt C_max vanligtvis mellan 0,38 och 2,19 ng/ml (beroende på dos) och T_max ligger mellan 45 till 240 minuter (median 60 minuter). Applicering av Breakyl på en plats med aktiv mukosit (grad 1) hos en grupp cancerpatienter förknippades med minskningar av C_max och AUC_inf. Patienter med mukosit grad 1 bör kontrolleras noggrant och dosjusteringar eventuellt övervägas. Effekten och säkerheten av Breakyl hos patienter med mukosit som är allvarligare än grad 1 har inte studerats.

Genomsnittlig fentanylkoncentration i plasma jämfört med tidsprofiler (bara 24 timmar och 1:a timmen) efter enkeldoser av 800 µg Breakyl (XXX) eller 800 µg komparator (fentanyl oromukosal applikator) hos friska vuxna personer

Distribution

Fentanyl är mycket lipofilt. Djurdata visar att fentanyl, efter absorption, snabbt distribueras till hjärnan, hjärtat, lungorna, njurarna och mjälten följt av en långsammare redistribution till muskler och fett. Fentanyls plasmaproteinbindning är 80–85 %. Det huvudsakliga bindande proteinet är alfa-1-syra glykoprotein, men både albumin och lipoproteiner bidrar till viss del. Den fria fraktionen av fentanyl ökar med acidos. Den genomsnittliga distributionsvolymen vid steady state (V_ss) är 4 l/kg.

Biotransformation

Fentanyl metaboliseras i levern och tarmslemhinnan till norfentanyl av cytokrom P450, CYP3A4, isoform. Norfentanyl var inte farmakologiskt aktivt i djurstudier. Fentanyl elimineras primärt (mer än 90 %) genom biotransformation till N-dealkylerade och hydroxylerade inaktiva metaboliter.

Eliminering

Mindre än 7% av dosen utsöndras oförändrat i urinen och endast cirka 1% utsöndras oförändrat i faeces. Metaboliterna utsöndras i huvudsak i urinen, medan fekal utsöndring har mindre betydelse. Total plasmaclearance för fentanyl är 0,5 l/tim/kg (intervall 0,3 till 0,7 l/tim/kg). Den kliniskt relevanta halveringstiden för fentanyl efter administrering av Breakyl är cirka 7 timmar och den terminala halveringstiden är cirka 14 timmar.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet och karcinogenicitet visade inte några särskilda risker för människa.

Toxicitetsstudier avseende embryo- och fosterutveckling på råtta och kanin visade inga sammansättningsinducerade missbildningar eller utvecklingsrelaterade variationer vid administrering under organogenesperioden. I en studie avseende fertilitet och en tidig fosterutvecklingsstudie på råtta observerades en hankönsmedierad effekt vid höga doser (300 µg/kg/dag, s.c.), vilket överensstämmer med de sedativa effekterna av fentanyl i djurstudier. I studier av prenatal och postnatal utveckling på råtta var överlevandegraden hos avkomman signifikant nedsatt vid doser som leder till allvarlig maternell toxicitet. Ytterligare fynd vid maternella toxiska doser hos F1-avkommor var fördröjd fysisk utveckling, fördröjda sensoriska funktioner, reflexer och beteende. Dessa effekter vara antingen indirekta effekter på grund av förändrad maternell vård och/eller nedsatt mjölkutsöndring eller en direkt effekt av fentanyl på avkomman.

Karcinogenicitetsstudier (26 veckors dermal alternativ bioanalys på Tg.AC transgena möss; 2-årig subkutan karcinogenicitetsstudie på råttor) framkallade inga resultat som tyder på onkogen potential.

Bedömning av bilder av hjärnan från karcinogenicitetsstudien på råttor visade hjärnlesioner på djur

som fått höga doser av fentanylcitrat. Relevansen av dessa fynd för människor är okänd.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Aktivt lager:

propylenglykol (E1520)

natriumbensoat (E211)

metylparahydroxibensoat (E218)

propylparahydroxibensoat (E216)

järnoxid (röd) (E 172)

vattenfri citronsyra

all-rac-alfa-tokoferylacetat

vattenfri natriumdivätefosfat

natriumhydroxid

vattenfri trinatriumfosfat

polykarbofil

hydroxipropylcellulosa

hydroxietylcellulosa

karmellosnatrium

Stödlager:

natriumbensoat (E211)

metylparahydroxibensoat (E218)

propylparahydroxibensoat (E216)

vattenfri citronsyra

all-rac-alfa-tokoferylacetat

hydroxipropylcellulosa

hydroxietylcellulosa

titandioxid (E 171)

sackarinnatrium

pepparmyntsolja

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

2 år

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 30°C.

Förvaras i skydd mot kyla.

Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Varje buckalfilm är individuellt förpackad i en barnskyddad påse som består av polyakrylonitril/aluminium/ polyetylen tereftalat (PET)/papperslaminat.

Breakyl 200, 400, 600, 800 och 1200 mikrogram:

Kartonger med 4, 10 eller 28 påsar med en buckalfilm vardera.

Breakyl upptrappningsförpackning

4 Påsar med en buckalfilm à 200, 400, 600 och 800 mikrogram vardera i en kartong.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel eller avfall skall kasseras enligt gällande anvisningar.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Meda AB

Box 906

170 09 Solna

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

200 mikrogram: 26995

400 mikrogram: 26996

600 mikrogram: 26997

800 mikrogram: 26998

1200 mikrogram: 26999

200, 400, 600, 800 mikrogram (upptrappningsförpackning): 27000

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för första godkännandet: 17 februari 2012

Datum för förnyat godkännandet: 31 december 2012

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2015-04-08