PRODUKTRESUMÉ

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Buprenorphine Ethypharm 0,4 mg resoribletter, sublinguala

Buprenorphine Ethypharm 2 mg resoribletter, sublinguala

Buprenorphine Ethypharm 8 mg resoribletter, sublinguala

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

0,4 mg: 0,432 mg buprenorfinhydroklorid motsvarande 0,4 mg buprenorfin.

2 mg: 2,16 mg buprenorfinhydroklorid motsvarande 2 mg buprenorfin.

8 mg: 8,64 mg buprenorfinhydroklorid motsvarande 8 mg buprenorfin.

Hjälpämne: 0,4 mg: Laktosmonohydrat 18,76 mg
2 mg: Laktosmonohydrat 32,11 mg
8 mg: Laktosmonohydrat 29,93 mg

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Resoriblett, sublingual

0,4 mg: Rund, bikonvex, vit tablett märkt med en pil på ena sidan.

2 mg: Rund, bikonvex, vit tablett märkt ”2” på ena sidan och med en pil på andra sidan.

8 mg: Rund, bikonvex, vit tablett märkt ”8” på ena sidan och med en pil på andra sidan.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Substitutionsbehandling vid opioidberoende, i samband med medicinsk, social och psykologisk behandling.

4.2 Dosering och administreringssätt

Vuxna och barn (över 15 år):

Behandling med Buprenorphine Ethypharm resoribletter är avsedd för användning hos vuxna och barn över 15 år, som har samtyckt till behandling mot sitt opioidmissbruk.

När behandling inleds ska läkaren vara medveten om den partiella agonistprofilen hos buprenorfin. Buprenorfin binder till my- och kappa-opioidreceptorerna och kan utlösa abstinenssymptom hos opioidberoende patienter.

Buprenorphine Ethypharm administreras sublingualt. Läkaren måste upplysa patienten om att den sublinguala vägen är den enda effektiva och säkra administreringsvägen för detta läkemedel. Resoribletten ska ligga under tungan till dess den lösts upp, vilket vanligen tar 5-10 minuter.

Tabletten får inte sväljas, krossas eller tuggas.

Induktionsbehandling

Den initiala dagliga engångsdosen är från 0,8 till 4 mg.

Opioidberoende drogmissbrukare som inte har genomgått abstinens: Buprenorphine Ethypharm ges minst 4 timmar efter den senaste användningen av opioiden, eller vid första tecken på abstinens.

Patienter som får metadon: Innan behandling med Buprenorphine Ethypharm inleds ska metadondosen minskas till maximalt 30 mg/dag. Buprenorphine Ethypharm kan utlösa abstinenssymptom hos patienter som regelbundet tar metadon.

Dosjustering och underhåll:

Dosen Buprenorphine Ethypharm ska ökas successivt baserat på klinisk effekt hos den individuella patienten, 16 mg dagligen är ofta tillräckligt. Den maximala dagliga dosen bör inte överskrida 24 mg.

Daglig utdelning av buprenorfin rekommenderas, särskilt vid behandlingsstart. När stabilisering har uppnåtts kan patienter som anses vara pålitliga få tabletter som räcker för flera dagars behandling. Lokala krav och rekommendationer när det gäller dispensering bör dock följas.

Dosreduktion och avslutande av behandling:

När en tillfredsställande period med stabilisering har uppnåtts, kan doseringen gradvis minskas till en lägre underhållsdos.

När det bedöms lämpligt kan behandlingen sättas ut. Resoribletternas styrkor på 0,4 mg, 2 mg och 8 mg gör det möjligt med nedtitrering av dosen. Patienterna ska övervakas efter avslutad buprenorfinbehandling på grund av risken för återfall.

Pediatrisk population (under 15 år):

Buprenorphine Ethypharm ska inte användas av barn under 15 år beroende på otillräcklig erfarenhet.

Äldre:

Samma dos som för vuxna.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Svår respiratorisk insufficiens

Svår leverinsufficiens

Akut alkoholism eller delirium tremens

4.4 Varningar och försiktighet

Varningar

Buprenorphine Ethypharm rekommenderas enbart för behandling av opioidberoende. Nationella riktlinjer vad gäller dispensering ska följas. Utsättning av behandlingen kan orsaka abstinensbesvär, som kan vara fördröjda.

Läkaren ska beakta risken för missbruk och felaktig användning (t ex iv administrering), särskilt i början av behandlingen.

Andningsdepression:

Några fall av död på grund av andningsdepression har rapporterats, i synnerhet vid användning i kombination med bensodiazepiner (se avsnitt 4.5), eller när buprenorfin inte använts enligt ordination.

Hepatit, leverpåverkan:

Svåra fall av akut leverskada har rapporterats i samband med missbruk, särskilt vid iv administrering. Dessa leverskador har främst observerats vid höga doser, och kan vara ett resultat av mitokondrietoxicitet.

Preexistrerande eller förvärvad mitrokondrienedbrytning (genetisk sjukdom, virusinfektion särskilt kronisk hepatit C, alkoholmissbruk, anorexi, andra mitokondrietoxiner som acetylsalicylsyra, isoniazid, valproat, amiodaron, antiretrovirala nukleosidanaloger etc) kan öka förekomsten av sådana leverskador.

Dessa underliggande faktorer bör beaktas innan Buprenorphine Ethypharm förskrivs så väl som under övervakning av behandlingen.

När leverpåverkan misstänks måste ytterligare biologisk och etiologisk utvärdering göras. Beroende på resultaten kan avbrytande av behandlingen ske med försiktighet för att undvika abstinenssymtom och förhindra återgång till missbruk.

Om behandlingen fortsätter, ska leverfunktionen följas noggrant. Allvarliga fall av akut leverskada har även rapporterats i samband med felaktig användning, framför allt vid intravenös administrering. Dessa leverskador har i huvudsak observerats vid höga doser och kan förvärras av virala infektioner, särskilt kronisk hepatit C, alkoholmissbruk, anorexi och samtidig användning av andra potentiellt hepatotoxiska substanser.

Opioidabstinenssymtom kan inträffa om buprenorfin administreras till en opioidberoende patient mindre än 4 timmar efter senaste opioidintag (se avsnitt 4.2).

Såsom med andra opioider ska försiktighet iakttas hos patienter som får buprenorfin och har:

• En huvudskada eller ökat intrakraniellt tryck.

• Hypotension

• Prostatahypertrofi eller uretralstenos.

Eftersom buprenorfin är en opioid kan smärta som ett symtom av sjukdom maskeras.

Buprenorfin kan orsaka dåsighet, som kan förvärras vid samtidig användning av andra centralt verkande medel som alkohol, lugnande medel och hypnotika (se avsnitt 4.5).

Ortostatisk hypotension kan inträffa.

Djurstudier, såväl som klinisk erfarenhet, har visat att buprenorfin kan orsaka beroende.

Det är därför viktigt att följa instruktionerna för induktionsbehandling, dosjustering och patientövervakning (se avsnitt 4.2).

Idrottsutövare ska vara medvetna om att detta läkemedel kan ge positivt utslag i ”dopingtester”.

Försiktighet vid användning

Buprenorphine Ethypharm ska användas med försiktighet till patienter med:

• Astma eller respiratorisk insufficiens (fall av andningsdepression har rapporterats med buprenorfin).

• Njurinsufficiens (20% av administrerad dos elimineras den renala vägen. Den renala elimineringen kan därför vara förlängd om njurfunktionen är påverkad).

• Leverinsufficiens (levermetabolismen av buprenorfin kan vara förändrad).

Eftersom hämmare av CYP3A4 (se avsnitt 4.5) kan öka koncentrationen av buprenorfin, rekommenderas att till patienter som redan behandlas med hämmare av CYP3A4 justera dosen av Buprenorphine Ethypharm noggrant eftersom en reducerad dos kan vara tillräcklig till dessa patienter.

Buprenorphine Ethypharm innehåller laktos. Patienter med något av följande ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Farmakodynamiska interaktioner

Följande kombinationer rekommenderas inte:

Alkohol:

Alkohol ökar den sedativa effekten av buprenorfin vilket försämrar förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Buprenorphine Ethypharm ska inte intas med alkoholhaltiga drycker eller läkemedel som innehåller alkohol.

Följande kombinationer ska användas med försiktighet:

Bensodiazepiner:

Denna kombination kan orsaka död på grund av andningsdepression av centralt ursprung. Doseringen ska därför titreras individuellt och patienten övervakas noggrant. Risken för missbruk ska beaktas (se avsnitt 4.4).

Andra centralt verkande sederande substanser:

Andra opioidderivat (analgetika och hostdämpande medel som morfin, dextropropoxifen, kodein, dextrometorfan och noskapin), vissa antidepressiva, sedativa H1-receptorantagonister, barbiturater, anxiolytika utöver bensodiazepiner, neuroleptika, klonidin och relaterade substanser: dessa kombinationer ökar den centralnervösa depressionen och kan därför medföra en nedsatt förmåga att framföra fordon och använda maskiner.

MAO-hämmare (monoaminoxidashämmare):

En möjlig ökning av effekten av opioider, baserat på erfarenhet av morfin.

Hittills har inga interaktioner visats mellan buprenorfin och kokain, som är den drog som är mest frekvent använd av missbrukare tillsammans med opioider.

Farmakokinetiska interaktioner

CYP3A4-hämmare:

En interaktionsstudie med buprenorfin och ketokonazol (en potent hämmare av CYP3A4) resulterade i ökat Cmax och AUC för buprenorfin (70% respektive 50%) och ökning i mindre utsträckning för norbuprenorfin.

Patienter som får Buprenorphine Ethypharm ska noggrant övervakas och kan kräva dosreducering om potenta hämmare av CYP3A4 (t.ex. proteashämmare såsom ritonavir, nelfinavir och indinavir eller svampmedel som ketokonazol eller itrakonazol) ges samtidigt.

CYP3A4-inducerare:

Interaktionen mellan buprenorfin och inducerare av CYP3A4 har inte studerats. Det rekommenderas därför att patienter som får Buprenorphine Ethypharm ska övervakas noggrant om enzyminducerare (som fenobarbital, karbamazepin, fenytoin, rifampicin) ges samtidigt.

Effekter av buprenorfin på andra läkemedel

Buprenorfin har visat sig hämma CYP2D6 och CYP3A4 in vitro. Risken för hämning vid terapeutiska koncentrationer förefaller låg, men kan inte uteslutas. När buprenorfin (främst i högdos) kombineras med läkemedel som är CYP2D6- eller CYP3A4-substrat kan plasmanivåerna av dessa läkemedel öka och dosberoende biverkningar uppträda. Buprenorfin hämmar inte CYP2C19 in vitro. Effekten på andra läkemedelsmetaboliserande enzymer har inte studerats.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Det föreligger otillräckliga data för utvärdering av potentiella effekter som missbildningar eller foetotoxicitet vid användning under graviditet. Mot slutet av graviditeten kan höga doser, även under en kort behandlingsperiod, orsaka andningsdepression hos nyfödda.

Under de tre sista månaderna av graviditeten, kan kronisk användning av buprenorfin, oberoende av dos, vara orsaken till abstinenssymtom hos det nyfödda barnet.

Buprenorfin bör inte användas under andra och tredje trimestern av graviditeten.

Om man i slutet av graviditeten behandlar med höga doser vid några tillfällen eller om kontinuerlig behandling är nödvändig kan det nyfödda barnet behöva övervakas för att förebygga risken för andningsdepression eller abstinenssymtom.

Amning

Buprenorfin utsöndras i bröstmjölk. Vid höga doser kan buprenorfin hämma mjölkutsöndringen. Buprenorfin ska därför inte användas av opioidberoende kvinnor under amning.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Innan stabilisering är uppnådd och opioidtolerans fullt utvecklad kan Buprenorphine Ethypharm påtagligt påverka förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Buprenorphine Ethypharm kan orsaka dåsighet, särskilt vid intag tillsammans med andra centralt verkande substanser som alkohol. Försiktighet ska därför iakttas om fordon och maskiner ska användas (se avsnitt 4.4).

4.8 Biverkningar

Förekomst av biverkningar beror på patientens toleransnivå, vilken är högre hos missbrukare än hos allmänheten.

Organklass	Vanliga (≥1/100, <1/10)	Sällsynta (≥1/10 000, <1/1000)
Centrala och perifera nervsystemet	Huvudvärk, svimning, yrsel.
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum		Andningsdepression*, bronkialspasm.
Magtarmkanalen	Förstoppning, illamående, kräkning.
Lever och gallvägar		Levernekros, hepatit**.
Njurar och urinvägar		Urinretention.
Blodkärl	Ortostatisk hypotoni.
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället.	Sömnlöshet, dåsighet, asteni, svettning.
Immunsystemet		Angioödem, anafylaktisk chock.
Psykiska störningar		Hallucinationer

*Se avsnitt 4.4 och 4.5.

** Se avsnitt 4.4.

Hos patienter med hög grad av beroende kan buprenorfin inledningsvis ge antagonistiska effekter liknande effekter av naloxon.

Vid intravenöst missbruk har lokala reaktioner, ibland septiska, samt potentiellt allvarlig akut hepatit rapporterats (se avsnitt 4.4).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till:

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

4.9 Överdosering

Buprenorfin förefaller ha en bred säkerhetsmariginal på grund av dess partiella opioidagonist-egenskaper.

I händelse av accidentell överdosering ska patientens kardiella och respiratoriska status övervakas noggrant och lämplig understödjande behandling sättas in. Det symtom som främst kräver behandling är andningsdepression vilket kan leda till andningsstillestånd och död.

Om patienten kräks måste åtgärder vidtas för att undvika aspiration av uppkastningen.

Behandling: Symtomatisk behandling av andningsdepression och allmänna intensivvårdsåtgärder ska sättas in.

Öppna luftvägar och andningshjälp eller ventilationskontroll måste säkerställas. Patienten ska förflyttas till en avdelning med fullständiga resurser för återupplivning.

Användning av en opioidantagonist (t.ex. naloxon) rekommenderas trots den måttliga effekt den kan ha för att häva andningssymtomen orsakade av buprenorfin, eftersom buprenorfin binds starkt till receptorn för morfin.

Rekommenderad dosering av naloxon i dessa fall är 2-8 mg, vilken upprepas i lämpliga intervall.

Om en opioidantagonist används (t.ex. naloxon) ska den långa verkningstiden för buprenorfin tas i beaktande.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp:

0,4 mg: Oripavinderivat, ATC-kod: N02AE01.

2 mg och 8 mg: Medel vid opioidberoende, ATC-kod: N07BC01.

Buprenorfin är en partiell opioidagonist/antagonist som binds vid my- och kappareceptorer i hjärnan. Den långsamma reversibla kopplingen till my-receptorer anses vara förklaringen till det reducerade drogbehovet hos den missbrukande personen.

Buprenorfin har ett brett terapeutiskt index på grund av dess partiella agonistiska/antagonistiska effekt, vilket begränsar den suppressiva effekten till särskilt hjärt- och lungfunktionen.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Vid peroralt intag genomgår buprenorfin en avsevärd första passage metabolism med N-dealkylering och glukuronkonjugering i tunntarmen. Peroral användning av detta läkemedel är därför olämplig.

Maximala plasmakoncentrationsvärden uppnås 90 minuter efter sublingual administrering och det maximala dos-koncentrationsförhållandet är linjärt mellan 2 mg och 16 mg.

Distribution

Absorptionen av buprenorfin följs av en snabb distributionsfas och en halveringstid på 2 till 5 timmar.

Biotransformering

Buprenorfin metaboliseras genom 14-N-dealkylering och glukuronkonjugering av modermolekylen och den dealkylerade metaboliten.

N-dealkylbuprenorfin är en my-agonist med egen aktivitet. Norbuprenorfin bidrar till den totala farmakologiska effekten men det är oklart i vilken utsträckning.

Eliminering

Elimineringen av buprenorfin är bi- eller triexponentiell, med en lång terminal elimineringsfas på 20 till 25 timmar, delvis beroende på reabsorption av buprenorfin efter intestinal hydrolys av det konjugerade derivatet och delvis beroende på molekylens höggradigt lipofila egenskaper.

Buprenorfin elimineras huvudsakligen i feces genom gallvägsutsöndring av de glukuronkonjugerade metaboliterna (80%) medan resten (20%) elimineras via urinen.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet, karcinogenicitet och reproduktionseffekter visade inte några särskilda risker för människa.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

laktosmonohydrat

mannitol

majsstärkelse

vattenfri citronsyra

natriumcitrat

povidon K30

magnesiumstearat

talk

kolloidal vattenfri kiseldioxid.

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

2 år.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

0,4 mg: Förvaras vid högst 25°C.

2 mg och 8 mg: Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Blister (PVC/aluminium).

Förpackningsstorlekar:

0,4 mg; 7, 28 och 49 resoribletter.

2 mg: 7 och 28 resoribletter.

8 mg: 7 och 28 resoribletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Inga särskilda anvisningar.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

ETHYPHARM

194 Bureaux de la Colline

Bâtiment D

92213 Saint-Cloud cedex

Frankrike

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

0,4 mg: 41528

2 mg: 41529

8 mg: 41530

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

2009-02-20/2012-03-29

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2014-09-01