iMeds.se

Cabergonicht

Information för alternativet: Cabergonicht 2 Mg Tablett, visar 3 alternativ
Document: Cabergonicht 1 mg 2 mg tablet SmPC change

Läkemedelsverket 2015-11-06

PRODUKTRESUMÈ


1. LÄKEMEDLETS NAMN


Cabergonicht 1 mg tabletter

Cabergonicht 2 mg tabletter


2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING


Varje tablett innehåller 1 mg respektive 2 mg kabergolin.


Hjälpämne med känd effekt: laktos

1 mg: 75,3 mg laktos

2 mg: 150,6 mg laktos

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.


3. LÄKEMEDELSFORM


Tablett

Tabletterna kan delas i två lika stora doser.


Tablett 1 mg:Vita, ovala, bikonvexa tabletter som innehåller 1 mg kabergolin. Varje tablett har brytskåra på bägge sidor och är märkt med ”CBG” på ena sidan och ”1” på andra sidan om brytskåran.


Tablett 2 mg:Vita, kapselformade, bikonvexa tabletter med brytskåra på bägge sidor. Ena sidan är märkt med ”CBG” och ”2” på varsin sida av brytskåran.


4. KLINISKA UPPGIFTER


4.1 Terapeutiska indikationer


Behandling av Parkinsons sjukdom:

Om behandling med en dopaminagonist övervägs, är kabergolin indicerat som andrahandsbehandling till patienter som ej tolererar eller ej svarar på monoterapi med en icke-ergotalkaloid eller som tilläggsbehandling till levodopa plus dopa-dekarboxylashämmare i behandling av tecken och symtom på Parkinsons sjukdom.


Behandling ska inledas under övervakning av läkare med erfarenhet av behandling av Parkinsons sjukdom. Nyttan av fortsatt behandling ska omvärderas regelbundet med avseende på risken för fibrotiska reaktioner och hjärtklaffpåverkan (se avsnitt 4.3, 4.4 och 4.8).


4.2 Dosering och administreringssätt


För peroral administrering.

För att minska risken för gastrointestinala biverkningar rekommenderas att kabergolin tas i samband med måltid vid samtliga terapeutiska indikationer.

Maximal dos är 3 mg kabergolin per dag.


Vuxna och äldre patienter

Som förväntat för dopaminagonister, tycks dos-responsförhållandet för såväl önskad effekt som biverkningar vara beroende av individuell sensitivitet. Optimering av dosen ska göras genom långsam initial dostitrering från startdoser på 0,5 mg (”de novo”-patienter) och 1 mg (patienter på L-dopa) dagligen. För patienter, som redan står på levodopa, kan denna dosering gradvis minskas medan doseringen av kabergolin ökas, till dess att optimal dosbalans har uppnåtts. Med hänsyn till substansens långtidsverkande egenskaper, ökas dosen långsamt med 0,5‑1 mg varje vecka (inledande veckor) eller varannan vecka, upp till optimal dygnsdos.


Den rekommenderade terapeutiska dosen är 2 till 3 mg kabergolin/dag som tilläggsbehandling till levodopa/karbidopa. Hela dygnsdosen tas vid ett dostillfälle.


Pediatrisk population

Säkerhet och effekt av kabergolin har inte undersökts hos barn och ungdomar, då Parkinsons sjukdom inte berör denna åldersgrupp.


Användning hos patienter med lever- eller njurfunktionsnedsättning

Användning hos patienter med grav leverfunktions­nedsättningeller med terminal njursvikt,se avsnitt 4.4.


4.3 Kontraindikationer


Överkänslighet mot kabergolin, andra ergotalkaloider eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Anamnes på lung-, perikardie-eller retroperitonealfibros.

För långtidsbehandling: Bevis på valvulopati i hjärtat fastställd genom ekokardiografi före behandling (se avsnitt 4.4 -Fibros/hjärtklaffpåverkan och möjliga relaterade kliniska tecken).


4.4 Varningar och försiktighet


Generellt

I likhet med andra ergotderivat ska kabergolin ges med försiktighet till personer med svår kardiovaskulär sjukdom, hypotension, Raynauds syndrom, magsår eller gastrointestinal blödning. Effekten av alkohol på toleransen för kabergolin är för närvarande inte känd.


Kabergolin ska ges med försiktighet till patienter med anamnes på allvarliga psykiska, särskilt psykotiska störningar eller när det finns risk för post-partumpsykos.


Nedsatt leverfunktion:

Lägre doser av kabergolin ska övervägas till patienter med svår leverinsufficiens. Vid jämförelse med friska frivilliga och personer med lindrigare form av leverinsufficiens har en ökad AUC observerats hos patienter med svår leverinsufficiens (Child-Pugh klass C) som fått en engångsdos om 1 mg.


Postural hypotension

Postural hypotension kan förekomma efter administrering av kabergolin, särskilt de första dagarna med kabergolinadministrering. Försiktighet ska iakttas när kabergolin ges samtidigt med andra läkemedel med känd blodtryckssänkande effekt.


Fibros/hjärtklaffpåverkan och möjliga relaterade kliniska tecken

Fibrotisk och serös inflammatorisk förändring såsom lungsäcksinflammation, pleurautgjutning, pleurafibros, pulmonell fibros, perikardit, perikardiell utgjutning, hjärtklaffpåverkan involverande en eller flera klaffar (aorta, mitral och trikuspidal) eller retroperitoneal fibros har inträffat efter långtidsbehandling med ergotderivat med agonistisk verkan på serotonin 5HT2Breceptorn, såsom kabergolin. I vissa fall förbättrades symtom på och manifestationer av hjärtklaffpåverkan efter utsättande av kabergolin.


Onormalt förhöjd SR har observerats vid pleurautgjutning/fibros. Vid onormalt förhöjd SR utan någon klinisk förklaring rekommenderas lungröntgenundersökning. Bestämningar av kreatininhalten i serum kan också användas som hjälpmedel vid diagnos av fibrostillstånd. Efter diagnostisering av pleurautgjutning/lungfibros eller hjärtklaffpåverkan, har utsättning av kabergolinbehandlingen rapporterats förbättra tecken och symtom (se avsnitt 4.3).


Hjärtklaffpåverkan har satts i sambandmed kumulativa doser. Patienternaska därför behandlas med lägsta effektiva dos. Vid varje återbesök bör nyttan av fortsatt behandling vägas mot riskerna för att avgöra omfortsatt behandling med kabergolinär lämplig.


Innan långtidsbehandlingpåbörjas:

Alla patienter måste genomgå kardiovaskulär utredning, innefattande ekokardiografi, för att utreda om det finns möjlig asymtomatisk klaffsjukdom. Det är även lämpligt att utföra baseline-utredningar av SR eller andra inflammatoriska markörer, lungfunktion/lungröntgen och njurfunktion innan behandlingeninleds.

Det är inte känt om behandling med kabergolin kan försämra den underliggande sjukdomenhos patienter med klaffläckage. Om fibrotisk klaffsjukdom upptäcks ska patienten inte behandlas med kabergolin (se avsnitt 4.3).


Under långtidsbehandling:

Fibrotiska förändringar kan ha en smygande debut och patienternaska regelbundet följas upp gällande manifestationer på progressiv fibros.



Under behandling skadärför följande tecken och symtom uppmärksammas:

Hjärtsvikt, fall av valvulär och perikardiell fibros har ofta manifesterats som hjärtsvikt.

Klaffibros (och konstriktiv perikardit) ska därför uteslutas om sådana symtom uppträder.


Lämplig kliniskdiagnostiskuppföljning av eventuell fibrotisk förändring är nödvändig. Efter inledande behandling måste ett nytt ekokardiogram tas inom 3-6 månader. Därefter ska frekvensen av efterföljande undersökning med ekokardiografi anpassas individuellt genom lämplig klinisk utredning med särskild betoning på ovan nämnda tecken och symtom. Ekokardiografi ska dock genomföras åtminstone var sjätte till tolfte månad.



Behandling med kabergolin ska avbrytas om ett ekokardiogram visar nytillkommet eller förvärrat klaffläckage, förtjockning eller stenos av hjärtklaff eller fibrotisk klaffsjukdom (se avsnitt 4.3).



Behovet av annan klinisk utvärdering (t ex kroppsundersökning,inklusive hjärtauskultation, röntgenundersökning, datortomografi) bestämsfrån fall till fall.

Ytterligare undersökningar, såsom mätning av SR och serumkreatinin,bör utföras om nödvändigt för att ge stöd vid diagnostik av fibrotiska förändringar.


Hypotoni

Symtomatisk hypotoni kan uppträda inom 6 timmar efter administrering av kabergolin. Försiktighet bör iakttas vid kombination med andra läkemedel som har blodtryckssänkande effekt. På grund av dess halveringstid kan hypotensiva effekter kvarstå några dagar efter avslutad behandling. Monitorering av behandlingen med regelbundna kontroller av blodtrycket rekommenderas under de 3‑4 första dagarna efter initiering av behandlingen.


Somnolens/plötslig sömnattack

Kabergolin har förknippats med somnolens och plötsliga sömnattacker hos patienter med Parkinsons sjukdom. Plötsligt insomnande under dagliga aktiviteter, i vissa fall utan varningssignaler, har rapporterats. Patienterna måste informeras om detta och uppmanas att iaktta försiktighet vid bilkörning eller hantering av maskiner under behandling med kabergolin. Patienter som har uppvisat somnolens och/eller en plötslig sömnattack måste avstå från bilkörning och hantering av maskiner under behandling med kabergolin. (se avsnitt 4.7). Dosreduktion eller utsättande av behandlingen kan också övervägas (se avsnitt 4.7).


Impulskontrollstörningar

Patienternaska regelbundet kontrolleras avseendeutveckling av impulskontrollstörningar.Patienter och vårdare ska informeras om att beteendemässiga symtom på impulskontrollstörningar,såsom spelmani, ökad libido, hypersexualitet, tvångsmässigt slöseri/köpbegär, hetsätning och tvångsätningkan uppträdahos patienter som behandlatsmed dopaminagonister, däriblandkabergolin. Dosminskning/gradvis utsättning skaövervägas om sådana symtom utvecklas.


Njurinsufficiens

Inga övergripande skillnader i farmakokinetiken av kabergolin har observerats hos personer med måttlig till svår njursjukdom. Farmakokinetiken har inte studerats hos patienter med terminal njursvikt eller hos patienter som erhåller hemodialys;dessa patienter ska behandlas med försiktighet.


Övrigt

Detta läkemedel innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte ta detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.


4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner


Samtidig användning av icke-dopaminerga agonister för behandling av Parkinsons sjukdom (t.ex. selegilin, amantadin, biperiden, trihexyfenidyl) tilläts i kliniska studier för patienter som fick kabergolin.

I studier där farmakokinetiska interaktioner av kabergolin med L-dopa eller selegilin undersöktes observerades inga interaktioner.


Ingen information föreligger beträffande tänkbara interaktioner mellan kabergolin och andra ergotalkaloider. Därför rekommenderas inte långtidsbehandling med kabergolin i kombination med dessa läkemedel.


Försiktighet

Interaktion med andra blodtryckssänkande läkemedel bör beaktas.


Farmakokinetiska interaktioner med andra läkemedel kan inte predikteras baserat på tillgänglig kunskap om kabergolins metabolism. Eftersom kabergolin verkar genom direkt stimulering av dopaminreceptorer, bör det inte användas samtidigt med läkemedel som har dopaminantagonistisk verkan (t.ex. fentiaziner, butyrofenoner, tioxantener, metoklopramid) eftersom dessa kan minska behandlingseffekten av kabergolin.


I likhet med andra ergotderivat bör kabergolin inte användas tillsammans med makrolidantibiotika (t.ex. erytromycin) på grund av ökad systemisk tillgänglighet av kabergolin,


4.6 Fertilitet, graviditetoch amning


Graviditet

Det finns inga adekvata och välkontrollerade studier av användning av kabergolin i gravida kvinnor. Djurstudier har inte visat på teratogen effekt men embryotoxicitet och minskad fertilitet observerades med farmakodynamisk aktivitet(se avsnitt 5.3).


I en tolv år långobservationsstudie av graviditetsutfallefter behandling med kabergolin finns information om 256 graviditeter. Sjuttonav dessa 256 graviditeter (6,6 %) resulterade i svåramedfödda missbildningar eller i missfall. Det finns information om 23/258 spädbarnsom hade totalt 27 neonatala abnormiteter, både svåra och lindriga. Muskuloskeletala missbildningar var den vanligaste neonatala abnormiteten(10), följt av abnormiteter hoshjärta ochlungor (5). Detfinns ingen information om perinatala tillståndeller långsiktig utveckling hos spädbarnsom exponerats för kabergolin intrauterint. Baserat på nyligenpublicerad litteratur harprevalensen av svåramedfödda missbildningar i den allmänna populationen rapporterats vara 6,9 % eller mer. Frekvensenav medfödd abnormitetvarierar mellan olika populationer. Detär inte möjligt att exakt fastställa om det föreligger en ökad risk eftersom ingenkontrollgrupp ingick.


Preventivmedelsanvändningrekommenderas under behandling med kabergolin.


Kabergolin ska endast användas under graviditet om det är tydligt indicerat och efter en korrekt bedömningav nytta i förhållande till risk.


På grund av läkemedlets långa halveringstid och begränsade data om exponering i uterus ska kvinnor som planerar att bli gravida sluta ta kabergolin en månad före planerad befruktning. Om en kvinna blir gravid under behandlingen ska behandlingen avbrytas så snart graviditeten bekräftats för att minska fostrets exponering för läkemedlet.


Som en försiktighetsåtgärd ska kvinnor som blir gravida övervakas för att upptäcka tecken på hypofysförstoring, eftersom expandering av redan existerande hypofystumörer kan förekomma under graviditeten.


Fertilitet

Kabergolin återställer ägglossning och fertilitet hos kvinnor med hyperprolaktemi med hypogonadism: eftersom graviditet kan uppträda innan menstruationscykeln normaliserats, rekommenderas graviditetstest i förekommande fall under den menstruationsfria perioden och när menstruationen återkommit, varje gång en menstruation är försenad med mer än 3 dagar. Patienter som inte önskar bli gravida ska rekommenderas att använda tillförlitligt icke-hormonellt preventivmedel under behandlingen med kabergolin ochi minst 4 veckor efter utsättandet.


Amning

Kabergolin och/eller dess metaboliter passerar över imjölkenhos råttor. Uppgift saknas om huruvida kabergolin utsöndras i modersmjölk, men hämning/suppression av laktationen förväntas med tanke påatt kabergolin är en dopaminagonist.


Mödrar ska rådasatt inte amma under behandling med kabergolin.


4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner


Kabergolin sänker blodtrycket, vilket kan sätta ned reaktionsförmågan hos vissa patienter. Detta bör beaktas då skärpt uppmärksamhet krävs, t.ex. vid bilkörning eller hantering av maskiner.


I inledningsskedet av behandlingen bör patienter iaktta försiktighet vid aktiviteter som kräver snabb och korrekt reaktion.


Patienter som behandlas med kabergolin och uppvisar somnolens och/eller plötsliga sömnattacker måste informeras om att avstå från bilkörning och andra aktiviteter, där sänkt uppmärksamhet kan utsätta dem själva eller andra för risk för allvarlig skada eller död (t.ex. hanteramaskiner), tills dess att sömnattackerna eller somnolensen har upphört (se avsnitt 4.4Somnolens/plötslig sömnattack).


4.8 Biverkningar


Följande biverkningar har observerats och rapporterats under behandling med kabergolin medföljande frekvenser: mycketvanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100,<1/10), mindre vanliga (≥1/1 000,<1/100), sällsynta (≥1/10 000,<1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000),ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).


MedDRAs klassificering av organsystem

Frekvens

Biverkningar

Immunsystemet

Mindre vanliga

Överkänslighetsreaktion

Psykiska störningar

Vanliga

Hallucinationer, sömnstörningar, ökad libido, förvirring

Mindre vanliga

Vanföreställningar, psykotisk störning

Ingen känd frekvens

Aggression, hypersexualitet, spelmani.

Centrala och perifera nervsystemet

Vanliga

Huvudvärk, somnolens, yrsel/vertigo, dyskinesi

Mindre vanliga

Hyperkinesi

Ingen känd frekvens

Sömnattacker, synkope, tremor

Ögon

Ingen känd frekvens

Synnedsättning

Hjärtat

Mycket vanliga

Hjärtklaffpåverkan (inklusive klaffläckage) och relaterade förändringar (perikardit och perikardiell utgjutning)


Vanliga*

Kärlkramp

Blodkärl


Vanliga

Kabergolin utövar i allmänhet en blodtryckssänkande effekt hos patienter som långtidsbehandlas; postural hypotension

Mindre vanliga

Erytromelalgi

Ingen känd frekvens

Digital vasospasm

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Vanliga

Dyspné

Mindre vanliga

Pleurautgjutning, pulmonell fibros

Mycket sällsynta

Fibros (inklusive pleurafibros)

Ingen känd frekvens

Andningsstörningar, andningssvikt, pleurit, bröstsmärta

Magtarmkanalen

Mycket vanliga

Illamående


Vanliga

Förstoppning, dyspepsi, gastrit, kräkningar

Lever och gallvägar

Mindre vanliga

Onormal leverfunktion

Hud och subkutan vävnad

Mindre vanliga

Hudutslag

Ingen känd frekvens

Alopeci

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Ingen känd frekvens

Benkramper

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Mycket vanliga

Perifert ödem

Vanliga

Asteni

Mindre vanliga

Ödem, trötthet

Undersökningar

Vanliga

Onormala leverfunktionsvärden, sänkt hemoglobin, hematokrit och/eller röda blodkroppar (>15 % jämfört med utgångsvärdet)

Ingen känd frekvens

Ökning av kreatininfosfokinas


* Vid samtidig behandlingmed levodopa


Impulskontrollstörningar

Patologiskt spelberoende, ökad libido, hypersexualitet, tvångsmässigt slöseri/köpbegär, hetsätning och tvångsmässigt ätande kan förekomma hos patienter som behandlas med dopaminagonister såsom kabergolin (se avsnitt 4.4.).


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning(se detaljer nedan).


Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se


4.9 Överdosering


Symtom på överdosering skulle sannolikt vara de som följer av överstimulering av dopaminreceptorer, t.ex. illamående, kräkningar, magbesvär, postural hypotension, blodtrycksfall förvirring/psykos eller hallucinationer. Understödjande åtgärder ska vid behov vidtas för att avlägsna läkemedel som inte absorberats och för att upprätthålla blodtrycket. Dessutom kan administrering av dopaminantagonister vara tillrådligt.


5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER


5.1 Farmakodynamiska egenskaper


Farmakoterapeutisk grupp: Dopaminagonist

ATC-kod: N04BC06


Kabergolin är en syntetisk ergotalkaloid och ett ergolinderivat med långverkande dopaminagonistiska och prolaktinhämmande egenskaper. Central dopaminerg effekt via D2-receptorstimulering erhålls med doser som är högre än de doser som sänker nivåerna av serumprolaktin.


Kontrollerade kliniska studier har visat att kabergolin är effektivt vid en genomsnittsdos efter dostitrering av 4 mg/dag (upp till 5-6 mg kabergolin/dag i olika studier).Kabergolin reducerar dagliga fluktuationer i motorisk prestationsförmåga hos patienter med Parkinsons sjukdom som behandlas med levodopa/karbidopa. Karbergolini monoterapi har, hos nydiagnostiserade patienter, visats ge klinisk förbättring i något lägre frekvens än levodopa/karbidopa.


Vad gäller de endokrina effekter av kabergolin som inte är relaterade till den prolaktinhämmande effekten, bekräftar tillgängliga data från människor resultaten från djurförsök, vilka indikerar att testsubstansen har en mycket selektiv verkningsmekanism utan någon effekt på den basala sekretionen av andra hypofyshormoner eller kortisol.


De farmakodynamiska effekterna av kabergolin som ej är korrelerade till den terapeutiska effekten relateras enbart till blodtryckssänkning. Den maximala hypotensiva effekten av kabergolin som singeldos uppträder vanligtvis under de första 6 timmarna efter intag och är dosberoende både vad gäller maximal blodtrycksminskning och frekvens.


5.2 Farmakokinetiska egenskaper


Absorption

Efter en peroral dos absorberas kabergolin snabbt från magtarmkanalen, och maximal plasmakoncentration uppnås efter 0,5‑4 timmar.


Samtidigt födointag tycks ej påverka absorptionen eller dispositionen.


Distribution

Proteinbindningsgraden in vitro är 4142 % vid koncentrationer av 0,110 ng/ml kabergolin.


Metabolism

I urin är huvudmetaboliten 6-allyl-8β-carboxy-ergoline, som utgör4-6 % av dosen. Ytterligare tre metaboliter har identifierats i urin och utgörtotalt mindre än 3 % av dosen. Metaboliterna har visats vara mycket mindre effektivaän kabergolin när det gällerhämning av prolaktinsekretionen in vitro.


Eliminering

Halveringstiden för kabergolin är lång; 6368 timmar hos friska frivilliga och 79115 timmar hos patienter med hyperprolaktinemi.

Baserat på halveringstiden för eliminering bör steady-state uppnås efter 4 veckor, vilket bekräftas av den genomsnittliga maximala plasmakoncentrationen av kabergolin efter en singeldos (37 ± 8 pg/ml) och efter en 4 veckors regim med flera doser (101 ± 43 pg/ml) för 0,5 mg kabergolindos.


Inom 10 dagar efter administrering återfinns ungefär 18 % i urinen och 72 % i feces. Oförändrat kabergolin i urin utgör 23 % av dosen.


Linjäritet/Icke-linjäritet

Den farmakokinetiska profilen är linjär upp till 7 mg per dag.


5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter


Nästan alla de fynd som noterades under serien av prekliniska säkerhetsstudier är en konsekvens av de centrala dopaminerga effekterna eller den långvariga hämningen av prolaktin hos djurarter (gnagare) med en annan specifik hormonfysiologi än människan.

Prekliniska säkerhetsstudier av kabergolin indikerar en stor säkerhetsmarginal för substansen hos gnagare och i apor samt avsaknad av teratogen, mutagen och karcinogen potential.


6. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER


6.1 Förteckning över hjälpämnen


Vattenfri laktos

L-Leucin

Magnesiumstearat (E572)


6.2 Inkompatibiliteter


Ej relevant.


6.3 Hållbarhet


2 år


6.4 Särskilda förvaringsanvisningar


Förvaras vid högst 30 C. Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt. Torkkapseln eller påsen med kiselgel får inte avlägsnas från burken.


6.5 Förpackningstyp och innehåll


Bruna glasburkar (typ III) som innehåller en torkkapsel eller påse med kiselgel. Den bruna glasburken är försedd med en induktionsförseglad barnsäker aluminiumhinna och ett barnsäkert lock av HDPE eller PP. Ytterkartong.


Förpackningsstorlekar: 2, 8, 14, 15, 16, 20, 28, 30, 32, 40, 48, 50, 60, 90, 96, 100,


Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.


6.6 Särskilda anvisningar för destruktion


Inga särskilda anvisningar.


Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.


7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING


Sandoz A/S

Edvard Thomsens Vej 14

2300 Köpenhamn S

Danmark


8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING


1 mg: 23652

2 mg: 23653


9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE


Datum för det första godkännande: 2006-06-16

Datum för den senaste förnyelsen: 2009-05-07


10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN


2015-11-06

18