Information för alternativet: Candemox Comp 32 Mg/25 Mg Tablett, Candemox Comp 32 Mg/12,5 Mg Tablett, visar 2 alternativ

Välj alternativ:

1. Candemox Comp 32 Mg/25 Mg Tablett Candemox Comp 32 Mg/12,5 Mg Tablett
2. Candemox Comp 16 Mg/12,5 Mg Tablett
3. Candemox Comp 8 Mg/12,5 Mg Tablett

PRODUKTRESUMÉ

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Candemox Comp 32 mg/12,5 mg tabletter

Candemox Comp 32 mg/25 mg tabletter

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Candemox Comp 32 mg/12,5 mg tabletter

En tablett innehåller 32 mg kandesartancilexetil och 12,5 mg hydroklortiazid.

Hjälpämne(n) med känd effekt: en tablett innehåller 164 mg laktosmonohydrat.

Candemox Comp 32 mg/25 mg tabletter

En tablett innehåller 32 mg kandesartancilexetil och 25 mg hydroklortiazid.

Hjälpämne(n) med känd effekt: en tablett innehåller 151 mg laktosmonohydrat.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Tablett.

Candemox Comp 32 mg/12,5 mg tabletter: Ljust bruna, fläckiga, avlånga, bikonvexa tabletter, präglade med 32 på ena sidan och med brytskåra på båda sidorna. Brytskåran är inte till för att dela tabletten i lika stora doser utan enbart för att underlätta nedsväljning.

Candemox Comp 32 mg/25 mg tabletter: Rödbruna, fläckiga, avlånga, bikonvexa tabletter, präglade med H 32 på ena sidan och med brytskåra på båda sidorna. Brytskåran är inte till för att dela tabletten i lika stora doser utan enbart för att underlätta nedsväljning.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Candemox Comp är avsett för:

4.2 Dosering och administreringssätt

Dosering

Rekommenderad dos av Candemox Comp är en tablett en gång dagligen.

Dostitrering med de enskilda komponenterna (kandesartancilexetil och hydroklortiazid) rekommenderas. När så är kliniskt lämpligt kan en direkt övergång från monoterapi till Candemox Comp övervägas.Dostitrering av kandesartancilexetil rekommenderas vid byte från monoterapi med hydroklortiazid. Candemox Comp kan administreras till patienter vars blodtryck inte kontrolleras optimalt med kandesartancilexetil eller hydroklortiazid som monoterapi eller Candemox Comp i lägre doser (se avsnitt 4.3, 4.4, 4.5 och 5.1).

Merparten av den blodtryckssänkande effekten uppnås vanligtvis inom 4 veckor efter påbörjad behandling.

Särskilda patientgrupper

Äldre

Ingen dosjustering behövs till äldre patienter.

Patienter med reducerad blodvolym

Dostitrering av kandesartancilexetil rekommenderas till patienter med risk för hypotoni, såsom patienter med möjlig volymförlust (en initialdos av kandesartancilexetil på 4 mg kan övervägas till dessa patienter).

Patienter med nedsatt njurfunktion

Loopdiuretika är att föredra framför tiazider till denna population.

Dostitrering av kandesartancilexetil rekommenderas till patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance ≥ 30 ml/min/1,73 m²kroppsyta (BSA)) före behandling med Candemox Comp (rekommenderad startdos av kandesartancilexetil till dessa patienter är 4 mg).

Candemox Comp är kontraindicerat till patienter med svårt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 30 ml/min/1,73 m² BSA) (se avsnitt 4.3).

Samtidig användning av kandesartan och aliskiren är kontraindicerat om patienten har njursvikt (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) (se avsnitt 4.3).

Patienter med nedsatt leverfunktion

Dostitrering av kandesartancilexetil rekommenderas till patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion före behandling med Candemox Comp (rekommenderad startdos av kandesartancilexetil till dessa patienter är 4 mg).

Candemox Comp är kontraindicerat till patienter med svårt nedsatt leverfunktion och/eller kolestas (se avsnitt 4.3).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Candemox Comp för barn från födelsen och upp till 18 års ålder har ännu inte fastställts.Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Oral användning.

Candemox Comp kan tas med eller utan föda.

Biotillgängligheten för kandesartan påverkas inte av föda.

Det finns ingen kliniskt signifikant interaktion mellan hydroklortiazid och föda.

4.3 Kontraindikationer

• Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1 eller mot andra aktiva sulfonamidderiverade substanser. Hydroklortiazid är en sulfonamidderiverad aktiv substans.

• Graviditetens andra och tredje trimester (se avsnitt 4.4 och 4.6).

• Svårt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 30 ml/min/1,73 m² BSA).

• Svårt nedsatt leverfunktion och/eller kolestas.

• Refraktär hypokalemi och hyperkalcemi.

• Gikt.

• Samtidig användning av Candemox Comp och läkemedel som innehåller aliskiren är kontraindicerad hos patienter med diabetes mellitus eller nedsatt njurfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) (se avsnitt 4.5 och 5.1).

4.4 Varningar och försiktighet

Nedsatt njurfunktion/njurtransplantation

Loopdiuretika är att föredra framför tiazider till denna population. NärCandemox Companvänds till patienter med nedsatt njurfunktion rekommenderas regelbunden kontroll av kalium-, kreatinin- och urinsyranivåerna.

Det finns ingen erfarenhet av administrering av Candemox Comp till patienter som nyligen genomgått njurtransplantation.

Njurartärstenos

Läkemedel som påverkar renin-angiotensin-aldosteronsystemet, inklusive angiotensin II-receptor­antagonister (AIIRA), kan höja urea i blodet och serumkreatinin hos patienter med bilateral njurartärstenos eller njurartärstenos hos patienter som bara har en njure.

Dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS)

Samtidig användning av kandesartan och aliskiren är kontraindicerat om patienten har diabetes eller njursvikt (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) (se avsnitt 4.3).

Det har visats att samtidig användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren ökar risken för hypotoni, hyperkalemi och nedsatt njurfunktion (inklusive akut njursvikt). Dubbel blockad av RAAS genom kombinerad användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren rekommenderas därför inte (se avsnitt 4.5 och 5.1).

Om det anses vara absolut nödvändigt med dubbel blockad får detta endast utföras under övervakning av en specialist och patienten ska stå under regelbunden, noggrann övervakning av njurfunktion, elektrolyter och blodtryck.

ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare bör inte användas samtidigt hos patienter med diabetesnefropati.

Intravaskulär volymförlust

Hos patienter med intravaskulär volym- och/eller natriumförlust kan symtomgivande hypotension uppkomma, såsom är beskrivet för andra substanser som verkar via renin-angiotension­aldosteronsystemet. Användning av Candemox Comp rekommenderas därför inte förrän detta tillstånd har korrigerats.

Anestesi och kirurgi

Hypotoni kan uppkomma under anestesi och kirurgi på patienter som behandlas med AIIRA på grund av blockad av renin-angiotensinsystemet. I mycket sällsynta fall kan blodtrycksfallet vara så uttalat att det kan motivera användning av intravenösa vätskor och/eller vasopressorer.

Nedsatt leverfunktion

Tiazider ska användas med försiktighet till patienter med nedsatt leverfunktion eller progressiv leversjukdom, eftersom även mindre förändringar av vätske- eller elektrolytbalansen kan utlösa leverkoma. Det finns ingen klinisk erfarenhet av Candemox Comp till patienter med nedsatt leverfunktion.

Aorta- och mitralklaffstenos (obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati)

Liksom med andra kärldilaterare ska särskild försiktighet iakttas vid behandling av patienter med hemodynamiskt relevant aorta- eller mitralklaffstenos eller obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati.

Primär hyperaldosteronism

Patienter med primär hyperaldosteronism svarar i allmänhet inte på antihypertensiva medel som verkar genom hämning av renin-angiotensin-aldosteronsystemet. Candemox Comp rekommenderas därför inte till denna population.

Elektrolytrubbningar

Regelbunden bestämning av serumelektrolyter bör utföras med lämpliga intervall. Tiazider, inklusive hydroklortiazid, kan orsaka vätske- eller elektrolytrubbning (hyperkalcemi, hypokalemi, hyponatremi, hypomagnesemi och hypokloremisk alkalos).

Tiaziddiuretika kan minska utsöndringen av kalcium via urinen och orsaka återkommande och något ökad koncentration av serumkalcium. Markant hyperkalcemi kan vara tecken på dold hyperparatyreoidism. Tiazider ska sättas ut innan man utför tester av bisköldkörtelfunktionen.

Hydroklortiazid orsakar dosberoende ökningar av kalium i urin, vilket kan leda till hypokalemi. Denna effekt av hydroklortiazid förefaller vara mindre påtaglig vid kombination med kandesartancilexetil. Risken för hypokalemi kan vara förhöjd hos patienter med levercirros, hos patienter med kraftig diures, hos patienter med ett otillräckligt oralt elektrolytintag samt hos patienter som samtidigt behandlas med kortikosteroider eller adrenokortikotropt hormon (ACTH).

Behandling med kandesartancilexetil kan orsaka hyperkalemi, speciellt vid samtidig hjärtsvikt och/eller nedsatt njurfunktion. Samtidig användning av Candemox Comp och kaliumsparande diuretika, kaliumsupplement, saltsubstitut eller andra läkemedel som höjer serumkaliumnivåerna (t.ex. heparinnatrium) kan leda till höjningar av serumkalium. Kalium ska kontrolleras vid behov.

Tiazider har visat sig öka utsöndringen av magnesium i urinen, vilket kan leda till hypomagnesemi.

Metabola och endokrina effekter

Behandling med ett tiaziddiuretikum kan försämra glukostoleransen. Dosjustering av antidiabetika, däribland insulin, kan vara nödvändig. Latent diabetes mellitus kan bli manifest vid behandling med tiazider. Höjda kolesterol- och triglyceridvärden har associerats med behandling med tiaziddiuretika. Med de doser som Candemox Comp innehåller har endast minimala effekter observerats. Tiaziddiuretika höjer serumkoncentrationen av urinsyra och kan utlösa gikt hos patienter med benägenhet för detta.

Fotosensitivitet

Fall av fotosensitivitetsreaktioner har rapporterats vid användning av tiaziddiuretika (se avsnitt 4.8). Om en fotosensitivitetsreaktion uppkommer rekommenderas utsättning av behandlingen. Om det är nödvändigt att sätta in behandlingen igen, rekommenderas att man skyddar de områden som exponeras för sol eller artificiell UVA-bestrålning.

Allmänt

Hos patienter vars kärltonus och njurfunktion huvudsakligen är beroende av renin-angiotensin-aldosteronsystemets aktivitet (t.ex. patienter med svår hjärtsvikt eller underliggande njursjukdom, inklusive njurartärstenos), har behandling med läkemedel som påverkar detta system, däribland AIIRA, associerats med akut hypotoni, azotemi, oliguri eller, i sällsynta fall, akut njursvikt. Liksom med alla blodtryckssänkande medel kan alltför kraftigt blodtrycksfall hos patienter med ischemisk hjärtsjukdom eller aterosklerotisk cerebrovaskulär sjukdom leda till hjärtinfarkt eller stroke.

Överkänslighetsreaktioner mot hydroklortiazid kan uppträda hos patienter med eller utan anamnes på allergi eller bronkialastma, men är mer sannolika hos patienter med sådan anamnes.

Exacerbation eller aktivering av systemisk lupus erythematosus har rapporterats vid användning av tiaziddiuretika.

Den blodtryckssänkande effekten av Candemox Comp kan förstärkas av andra blodtryckssänkande medel.

Detta läkemedel innehåller laktos som hjälpämne och patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte ta detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist och glukos-galaktosmalabsorption.

Graviditet

Behandling med AIIRA ska inte sättas in under graviditet. Om inte fortsatt behandling med AIIRA anses absolut nödvändig ska patienter som planerar graviditet byta till alternativa blodtryckssänkande behandlingar där säkerhetsprofilen är väl dokumenterad för användning under graviditet. Vid konstaterad graviditet ska behandling med AIIRA avbrytas omedelbart och, om lämpligt, ska en alternativ behandling sättas in (se avsnitt 4.3 och 4.6).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Candemox Comp för barn från födelsen och upp till 18 års ålder har ännu inte fastställts.

Användning av Candemox Comp kan ge positivt resultat i dopingkontroller p.g.a. innehållet av hydroklortiazid.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Bland de substanser som har undersökts i kliniska farmakokinetiska studier ingår warfarin, digoxin, orala antikonceptionsmedel (dvs. etinylestradiol/levonorgestrel), glibenklamid och nifedipin. Inga farmakokinetiska interaktioner av klinisk betydelse identifierades i dessa studier.

Det kan förväntas att den kaliumminskande effekten av hydroklortiazid förstärks av andra läkemedel som är associerade med kaliumförlust och hypokalemi (t.ex. andra kaliuretiska diuretika, laxermedel, amfotericin, karbenoxolon, penicillin G-natrium, salicylsyraderivat, steroider och ACTH).

Samtidig användning av Candemox Comp och kaliumsparande diuretika, kaliumsupplement, saltsubstitut eller andra läkemedel som höjer serumkaliumnivåerna (t.ex. heparinnatrium) kan leda till förhöjt serumkalium. Kaliumnivån ska kontrolleras efter behov (se avsnitt 4.4).

Samtidig användning av kandesartan och aliskiren är kontraindicerat om patienten har diabetes eller njursvikt (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) och rekommenderas inte hos andra patienter heller (se avsnitt 4.3 och 4.4).

Data från kliniska prövningar har visat att förekomsten av biverkningar som hypotoni, hyperkalemi och nedsatt njurfunktion (inklusive akut njursvikt) är högre vid dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS) genom kombinerad användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren jämfört med användning av ett enda läkemedel som påverkar RAAS (se avsnitt 4.3, 4.4 och 5.1).

Diuretikainducerad hypokalemi och hypomagnesemi predisponerar för de potentiella kardiotoxiska effekterna av digitalisglykosider och antiarytmika. Regelbunden kontroll av serumkalium rekommenderas när Candemox Comp administreras tillsammans med sådana läkemedel och med följande läkemedel som kan inducera torsades de pointes:

• Antiarytmika klass Ia (t.ex. kinidin, hydrokinidin och disopyramid).

• Antiarytmika klass III (t.ex. amiodaron, sotalol, dofetilid och ibutilid).

• Vissa antipsykotika (t.ex. tioridazin, klorpromazin, levomepromazin, trifluoperazin, cyamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol och droperidol).

• Övriga (t.ex. bepridil, cisaprid, difemanil, i.v. erytromycin, halofantrin, ketanserin, mizolastin, pentamidin, sparfloxacin, terfenadin och i.v. vinkamin).

Samtidig administrering av litium och ACE-hämmare eller hydroklortiazid har rapporterats ge reversibla höjningar av serumkoncentrationen och toxiciteten av litium. En liknande effekt har även rapporterats med AIIRA. Användning av kandesartan och hydroklortiazid tillsammans med litium rekommenderas inte. Om kombinationen visar sig nödvändig rekommenderas noggrann övervakning av serumlitium­nivåerna.

När AIIRA administreras samtidigt som icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) (dvs. selektiva COX-2-hämmare, acetylsalicylsyra (> 3 g/dag) och icke-selektiva NSAID), kan den blodtryckssänkande effekten minska.

Liksom med ACE-hämmare kan samtidig användning av AIIRA och NSAID leda till ökad risk för försämrad njurfunktion, inklusive möjlig akut njursvikt, och en ökning av serumkalium, speciellt hos patienter med en redan tidigare dålig njurfunktion. Kombinationen ska ges med försiktighet, speciellt till äldre. Patienterna måste vara tillräckligt hydrerade och man bör överväga att övervaka njurfunktionen efter initiering av kombinationsbehandlingen och regelbundet därefter.

Den diuretiska, natriuretiska och antihypertensiva effekten av hydroklortiazid dämpas av NSAID-preparat.

Absorptionen av hydroklortiazid reduceras av kolestipol och kolestyramin.

Effekten av icke-depolariserande skelettmuskelrelaxerande medel (t.ex. tubokurarin) kan förstärkas av hydroklortiazid.

Tiaziddiuretika kan höja serumkalciumnivåerna genom minskad utsöndring. Om kalciumsupplement eller D-vitamin måste ordineras ska serumkalciumnivåerna övervakas och dosen justeras i enlighet med detta.

Den hyperglykemiska effekten av betablockerare och diazoxid kan förstärkas av tiazider.

Antikolinerga medel (t.ex. atropin, biperiden) kan öka biotillgängligheten för diuretika av tiazidtyp genom att minska den gastrointestinala motiliteten och magsäckens tömningshastighet.

Tiazider kan öka risken för biverkningar orsakade av amantadin.

Tiazider kan minska den renala utsöndringen av cytotoxiska läkemedel (t.ex. cyklofosfamid och metotrexat) och förstärka deras myelosuppressiva effekter.

Postural hypotoni kan förvärras vid samtidigt intag av alkohol, barbiturater eller anestetika.

Behandling med ett tiaziddiuretikum kan försämra glukostoleransen. Dosjustering av antidiabetika, däribland insulin, kan vara nödvändig. Metformin ska användas med försiktighet p.g.a. risken för mjölksyraacidos utlöst av möjlig funktionell njursvikt kopplad till hydroklortiazid.

Hydroklortiazid kan minska det arteriella svaret på pressoraminer (t.ex. adrenalin) men inte tillräckligt mycket för att upphäva pressoreffekten.

Hydroklortiazid kan öka risken för akut njurinsufficiens, särskilt vid höga doser av kontrastmedel som innehåller jod.

Samtidig behandling med ciklosporin kan öka risken för hyperurikemi och giktliknande komplikationer.

Samtidig behandling med baklofen, amifostin, tricykliska antidepressiva eller neuroleptika kan leda till förstärkning av den blodtryckssänkande effekten och kan framkalla hypotoni.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Angiotensin II-receptorantagonister (AIIRA)

AIIRA rekommenderas inte under graviditetens första trimester (se avsnitt 4.4). AIIRA är kontraindicerade under graviditetens andra och tredje trimester (se avsnitt 4.3 och 4.4).

Epidemiologiska data rörande risken för fosterskada efter användning av ACE-hämmare under graviditetens första trimester är inte entydiga. En något ökad risk kan dock inte uteslutas. Kontrollerade epidemiologiska data avseende risken med AIIRA saknas men denna läkemedelsgrupp kan vara förenad med likartade risker. Om inte fortsatt behandling med AIIRA anses absolut nödvändig ska patienter som planerar graviditet övergå till alternativa blodtryckssänkande behandlingar där säkerhetsprofilen är väl dokumenterad för användning under graviditet. Vid konstaterad graviditet ska behandling med AIIRA avbrytas omedelbart och, om lämpligt, en alternativ behandling sättas in.

Det är känt att behandling med AIIRA under andra och tredje trimestern kan inducera human fostertoxicitet (nedsatt njurfunktion, oligohydramnios, hämmad skallförbening) och neonatal toxicitet (njursvikt, hypotension, hyperkalemi) (se avsnitt 5.3).

Om exponering för AIIRA förekommit under graviditetens andra trimester rekommenderas ultraljudskontroll av njurfunktion och skalle.

Spädbarn vars mödrar har använt AIIRA ska observeras noga avseende hypotoni (se avsnitt 4.3 och 4.4).

Hydroklortiazid

Erfarenheten av behandling med hydroklortiazid under graviditet, särskilt under den första trimestern, är begränsad. Data från djurstudier är otillräckliga.

Hydroklortiazid passerar placenta. Med tanke på den farmakologiska verkningsmekanismen hos hydroklortiazid kan användning under den andra eller tredje trimestern störa den fetoplacentära perfusionen och orsaka fetala och neonatala effekter såsom ikterus, rubbningar av elektrolytbalansen och trombocytopeni.

Hydroklortiazid ska inte användas vid graviditetsödem, graviditetshypertoni eller havandeskapsförgiftning på grund av risken för minskad plasmavolym och försämrad placentagenomblödning, utan att sjukdomsförloppet påverkas positivt.

Hydroklortiazid ska inte användas vid essentiell hypertoni hos gravida förutom i sällsynta situationer då ingen annan behandling finns att tillgå.

Amning

Angiotensin II-receptorantagonister (AIIRA)

Eftersom ingen information angående användning av Candemox Comp under amning finns, rekommenderas inte Candemox Comp utan i stället är alternativa behandlingar med bättre dokumenterad säkerhetsprofil att föredra under amning, speciellt vid amning av nyfödda eller prematura barn.

Hydroklortiazid

Hydroklortiazid utsöndras i bröstmjölk i små mängder. Tiazider i höga doser som orsakar kraftig diures kan hämma mjölkproduktionen. Användning av Candemox Comp under amning rekommenderas inte. Om Candemox Comp används under amning ska doserna hållas så låga som möjligt.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier av effekten på förmågan att framföra fordon och använda maskiner har utförts. Yrsel eller trötthet kan ibland uppträda under behandling med Candemox Comp vilket man bör ta hänsyn till vid framförande av fordon eller användning av maskiner.

4.8 Biverkningar

I kontrollerade kliniska studier med kandesartancilexetil/hydroklortiazid var biverkningarna milda och övergående. Andelen patienter som avbröt behandlingen på grund av biverkningar var lika för kandesartan­cilexetil/hydroklortiazid (2,3–3,3 %) och placebo (2,7–4,3 %).

I kliniska studier med kandesartancilexetil/hydroklortiazid var biverkningarna begränsade till dem som tidigare rapporterats med kandesartancilexetil och/eller hydroklortiazid.

Nedanstående tabell visar biverkningarna med kandesartancilexetil från kliniska studier och från erfarenheter efter godkännande för försäljning. I en poolad analys av data från kliniska studier på patienter med hypertoni baserades definitionen av biverkningar med kandesartancilexetil på en incidens av biverkningar med kandesartancilexetil som var minst 1 % högre än den incidens som sågs med placebo.

De frekvenser som genomgående används i tabellerna i avsnitt 4.8 är: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000) samt ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Tabellen nedan visar biverkningar med hydroklortiazid i monoterapi, vanligen med doser på 25 mg eller högre.

Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via Läkemedelsverket, Box 26, SE-751 03 Uppsala.
Webbplats: www.lakemedelsverket.se.

4.9 Överdosering

Symtom

Med tanke på de farmakologiska egenskaperna kan överdosering av kandesartancilexetil sannolikt huvudsakligen orsaka symtomgivande hypotoni och yrsel. I enskilda fallrapporter om överdosering (med upp till 672 mg kandesartancilexetil) återhämtade sig patienterna utan komplikationer.

Den huvudsakliga effekten av överdosering av hydroklortiazid är akut vätske- och elektrolyt­förlust. Symtom som yrsel, hypotoni, törst, takykardi, kammararytmier, sedering/nedsatt medvetande­nivå och muskelkramper kan också förekomma.

Åtgärder

Det finns ingen specifik information om behandling av överdosering av Candemox Comp. Följande åtgärder föreslås emellertid i händelse av överdosering.

Vid behov ska framkallande av kräkning eller ventrikelsköljning övervägas. Om symtomgivande hypotoni skulle uppträda ska symtomatisk behandling sättas in och livsviktiga funktioner övervakas. Patienten ska ligga på rygg med benen upphöjda. Om detta inte är tillräckligt ska plasmavolymen ökas genom infusion av isoton koksaltlösning. Serumelektrolyter och syrabasbalans ska kontrolleras och vid behov korrigeras. Om ovan nämnda åtgärder inte är tillräckliga kan sympatomimetika administreras.

Kandesartan kan inte elimineras genom hemodialys. Det är inte känt i vilken utsträckning hydroklortiazid elimineras genom hemodialys.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Angiotensin II-receptorantagonister + diuretika, ATC-kod:C09DA06

Angiotensin II är det primära vasoaktiva hormonet i renin-angiotensin-aldosteronsystemet och spelar en roll i patofysiologin bakom hypertoni och andra hjärtkärlsjukdomar. Det spelar också en roll i patogenesen bakom organhypertrofi och målorganskada. De huvudsakliga fysiologiska effekterna av angiotensin II, såsom vasokonstriktion, aldosteron­stimulering, reglering av salt- och vattenhomeostas och stimulering av celltillväxt, medieras via typ 1-receptorn (AT₁-receptorn).

Kandesartancilexetil är en prodrug som snabbt omvandlas till det aktiva läkemedlet, kandesartan, genom esterhydrolys under absorptionen från magtarmkanalen. Kandesartan är en AIIRA och binds selektivt till AT₁-receptorer. Bindningen är stark och dissociationen från receptorn sker långsamt. Kandesartan har ingen agonistaktivitet.

Kandesartan påverkar inte ACE eller andra enzymsystem som vanligen är associerade med användning av ACE-hämmare. Eftersom effekt saknas på nedbrytningen av kininer eller på metabolismen av andra substanser, som substans P, är det osannolikt att AIIRA skulle vara associerade med hosta. I kontrollerade kliniska studier där kandesartancilexetil jämfördes med ACE-hämmare var incidensen av hosta lägre hos patienter som fick kandesartancilexetil. Kandesartan binder inte till och blockerar inte andra hormonreceptorer eller jonkanaler som man vet är viktiga för den kardiovaskulära regleringen. Den antagonistiska effekten på AT₁-receptorer leder till dosrelaterade höjningar av plasmanivåerna av renin, angiotensin I och angiotensin II och en sänkning av plasmakoncentrationen av aldosteron

Effekterna av kandesartancilexetil 8–16 mg (medeldos 12 mg) en gång dagligen på kardiovaskulär morbiditet och mortalitet undersöktes i en randomiserad klinisk studie med 4 937 äldre patienter (i åldern 70–89 år, varav 21 % var minst 80 år) med lätt till måttlig hypertoni som följdes under i genomsnitt 3,7 år (Study on COgnition and Prognosis in the Elderly). Patienterna fick kandesartan eller placebo med tillägg av annan antihypertensiv behandling vid behov. Blodtrycket sjönk från 166/90 till 145/80 mmHg i kandesartangruppen och från 167/90 till 149/82 mmHg i kontrollgruppen. Det fanns ingen statistiskt signifikant skillnad i det primära effektmåttet större kardiovaskulära händelser (kardiovaskulär mortalitet, icke-fatal stroke och icke-fatal hjärtinfarkt). I kandesartangruppen inträffade 26,7 händelser per 1 000 patientår jämfört med 30,0 händelser per 1 000 patientår i kontrollgruppen (relativ risk 0,89; 95 % CI 0,75–1,06; p=0,19).

Två stora randomiserade, kontrollerade prövningar (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) och VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) har undersökt den kombinerade användningen av en ACE-hämmare och en angiotensin II-receptorblockerare.

ONTARGET var en studie som genomfördes på patienter med en anamnes av kardiovaskulär och cerebrovaskulär sjukdom, eller typ 2-diabetes mellitus åtföljt av evidens för slutorganskada. VA NEPHRON-D var en studie på patienter med typ 2-diabetes mellitus och diabetesnefropati.

Dessa studier har inte visat någon signifikant nytta på renala och/eller kardiovaskulära resultat och mortalitet, medan en ökad risk för hyperkalemi, akut njurskada och/eller hypotoni observerades jämfört med monoterapi. Då deras farmakodynamiska egenskaper liknar varandra är dessa resultat även relevanta för andra ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare.

ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare bör därför inte användas samtidigt hos patienter med diabetesnefropati.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) var en studie med syfte att testa nyttan av att lägga till aliskiren till en standardbehandling med en ACE-hämmare eller en angiotensin II-receptorblockerare hos patienter med typ 2-diabetes mellitus och kronisk njursjukdom, kardiovaskulär sjukdom eller både och. Studien avslutades i förtid eftersom det fanns en ökad risk för oönskat utfall. Både kardiovaskulär död och stroke var numerärt vanligare i aliskiren-gruppen än i placebo-gruppen och oönskade händelser och allvarliga oönskade händelser av intresse (hyperkalemi, hypotoni och njurdysfunktion) rapporterades med högre frekvens i aliskiren-gruppen än i placebo-gruppen.

Hydroklortiazid hämmar den aktiva reabsorptionen av natrium, främst i distala njurtubuli, och främjar utsöndringen av natrium, klorid och vatten. Den renala utsöndringen av kalium och magnesium ökar på ett dosberoende sätt, medan kalcium reabsorberas i större utsträckning. Hydroklortiazid minskar plasmavolymen och den extracellulära vätskan och sänker hjärtminut­volymen och blodtrycket. Under långtidsbehandling bidrar ett minskat perifert motstånd till sänkningen av blodtrycket.

Stora kliniska studier har visat att långtidsbehandling med hydroklortiazid minskar risken för kardiovaskulär morbiditet och mortalitet.

Kandesartan och hydroklortiazid har additiva antihypertensiva effekter.

Hos hypertensiva patienter ger kandesartancilexetil/hydroklortiazid en dosberoende och långvarig sänkning av det arteriella blodtrycket utan någon reflexmässig stegring av hjärtfrekvensen. Inga tecken på allvarlig eller kraftig hypotoni har setts efter den initiala dosen, inte heller reboundeffekt efter utsättandet av behandlingen Den blodtryckssänkande effekten inträder vanligen inom 2 timmar efter en engångsdos av kandesartancilexetil/hydroklortiazid. Vid kontinuerlig behandling uppnås merparten av blodtryckssänkningen inom fyra veckor och bibehålls under långtidsbehandling. Kandesartancilexetil/hydroklortiazid en gång dagligen ger en effektiv och jämn blodtryckssänkning under 24 timmar. Skillnaden mellan högsta och lägsta effekt under dosintervallet är liten. I en dubbelblind randomiserad studie sänkte kandesartancilexetil/hydroklortiazid 16 mg/12,5 mg en gång dagligen blodtrycket signifikant mer, och kontrollerade blodtrycket för signifikant fler patienter, än kombinationen losartan/hydroklortiazid 50 mg/12,5 mg en gång dagligen.

I dubbelblinda randomiserade studier var incidensen av biverkningar, speciellt hosta, lägre vid behandling med kandesartancilexetil/hydroklortiazid än vid behandling med kombinationer av ACE-hämmare och hydroklortiazid.

I två kliniska studier (randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade parallellgruppsstudier) omfattande 275 respektive 1 524 randomiserade patienter gav kandesartan­cilexetil/hydro­klortiazid­kombinationerna 32 mg/12,5 mg och 32 mg/25 mg blodtryckssänkningar på 22/15 mmHg respektive 21/14 mmHg och var signifikant mer effektiva än motsvarande komponenter som monoterapi.

I en randomiserad, dubbelblind klinisk parallellgruppsstudie omfattande 1 975 randomiserade patienter som inte kunde kontrolleras optimalt med 32 mg kandesartancilexetil en gång dagligen, ledde tillägg av 12,5 mg eller 25 mg hydroklortiazid till ytterligare blodtryckssänkningar Kandesartancilexetil/hydroklortiazid-kombinationen 32 mg/25 mg var signifikant mer effektiv än kombinationen 32 mg/12,5 mg, och de övergripande medelvärdena för blodtryckssänkningen var 16/10 mmHg respektive 13/9 mmHg.

Kandesartancilexetil/hydroklortiazid är lika effektivt oavsett patienternas ålder och kön.

För närvarande finns inga data angående användning av kandesartancilexetil/hydroklortiazid till patienter med njursjukdom/nefropati, nedsatt vänsterkammarfunktion/hjärtsvikt eller efter hjärtinfarkt.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Samtidig administrering av kandesartancilexetil och hydroklortiazid har ingen kliniskt signifikant effekt på farmakokinetiken för någon av substanserna.

Absorption och distribution

Kandesartancilexetil

Efter oral administrering omvandlas kandesartancilexetil till den aktiva substansen kandesartan. Den absoluta biotillgängligheten för kandesartan är cirka 40 % för en oral lösning av kandesartancilexetil. Den relativa biotillgängligheten för en tablettformulering av kandesartancilexetil jämfört med samma orala lösning är cirka 34 % med mycket liten variabilitet. Medelvärdet för den maximala koncentrationen i serum (C_max) uppnås 3–4 timmar efter tablettintaget. Kandesartankoncentrationen i serum ökar linjärt med ökande doser inom det terapeutiska dosintervallet. Inga könsrelaterade skillnader i farmakokinetiken för kandesartan har observerats. Arean under kurvan för serumkoncentration som funktion av tiden (AUC) för kandesartan påverkas inte signifikant av föda.

Kandesartan binds i hög grad till plasmaproteiner (till mer än 99 %). Den skenbara distributionsvolymen för kandesartan är 0,1 l/kg.

Hydroklortiazid

Hydroklortiazid absorberas snabbt från magtarmkanalen med en absolut biotillgänglighet på cirka 70 %. Samtidigt intag av föda ökar absorptionen med cirka 15 %. Biotillgängligheten kan sjunka hos patienter med hjärtsvikt och uttalat ödem.

Plasmaproteinbindningen för hydroklortiazid är cirka 60 %. Den skenbara distributionsvolymen är 0,8 l/kg.

Metabolism och eliminering

Kandesartancilexetil

Kandesartan elimineras huvudsakligen oförändrat via urin och galla och elimineras endast i mindre utsträckning genom metabolisering i levern (CYP2C9). Tillgängliga interaktionsstudier tyder inte på någon effekt på CYP2C9 och CYP3A4. Baserat på in vitro-data förväntas ingen interaktion inträffa in vivomed läkemedel vars metabolism är beroende av cytokrom P450-isoenzymerna CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 eller CYP3A4. Den terminala halveringstiden (t_½) för kandesartan är cirka 9 timmar. Det sker ingen ackumulering efter upprepad dosering. Halveringstiden för kandesartan förblir oförändrad (cirka 9 timmar) efter administrering av kandesartancilexetil i kombination med hydroklortiazid. Ingen ytterligare ackumulering av kandesartan sker efter upprepade doser av kombinationen jämfört med monoterapi.

Total plasmaclearance för kandesartan är cirka 0,37 ml/min/kg, med en renal clearance på cirka 0,19 ml/min/kg. Den renala elimineringen av kandesartan sker genom både glomerulär filtration och aktiv tubulär sekretion. Efter en oral dos av ¹⁴C-märkt kandesartancilexetil utsöndras cirka 26 % av dosen i urinen som kandesartan och 7 % som en inaktiv metabolit, medan cirka 56 % av dosen återfinns i feces som kandesartan och 10 % som inaktiv metabolit.

Hydroklortiazid

Hydroklortiazid metaboliseras inte och utsöndras nästan fullständigt som den oförändrade substansen genom glomerulär filtration och aktiv tubulär sekretion. Den terminala halveringstiden för hydroklortiazid är cirka 8 timmar. Cirka 70 % av en oral dos elimineras via urinen inom 48 timmar. Halveringstiden för hydroklortiazid förblir oförändrad (cirka 8 timmar) efter administrering av hydroklortiazid i kombination med kandesartancilexetil. Ingen ytterligare ackumulering av hydroklortiazid sker efter upprepade doser av kombinationen jämfört med monoterapi.

Farmakokinetik för speciella grupper

Kandesartancilexetil

Hos äldre personer (över 65 år) är C_max och AUC för kandesartan förhöjda med cirka 50 % respektive 80 % jämfört med hos unga personer. Blodtryckssvaret och biverkningsincidensen är dock jämförbara hos unga och äldre patienter efter en given dos av kandesartancilexetil/hydroklortiazid (se avsnitt 4.2).

Hos patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion ökade C_max och AUC för kandesartan vid upprepad dosering, med cirka 50 % respektive 70 %, men den terminala halveringstiden förändrades inte jämfört med hos patienter med normal njurfunktion. Motsvarande förändring hos patienter med svårt nedsatt njurfunktion var cirka 50 % respektive 110 %. Den terminala halveringstiden för kandesartan var ungefär fördubblad hos patienter med svårt nedsatt njurfunktion. Farmakokinetiken hos patienter som behandlades med hemodialys var jämförbar med den för patienter med svårt nedsatt njurfunktion.

I två studier som båda inkluderade patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion sågs en ökning av medel-AUC för kandesartan på cirka 20 % i den ena studien och 80 % i den andra studien (se avsnitt 4.2). Erfarenhet saknas från patienter med svårt nedsatt leverfunktion.

Hydroklortiazid

Den terminala halveringstiden för hydroklortiazid är förlängd hos patienter med nedsatt njurfunktion.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Det fanns inga kvalitativa nya toxiska fynd med kombinationen jämfört med vad som observerats för varje enskild komponent. I prekliniska säkerhetsstudier hade kandesartan effekter på njurarna och på erytrocytparametrar i höga doser till möss, råttor, hundar och apor. Kandesartan orsakade en sänkning av erytrocytparametrarna (erytrocyter, hemoglobin, hematokrit). Kandesartan hade effekter på njurarna (såsom regeneration, dilatation och basofili i tubuli; förhöjda plasmakoncentrationer av urea och kreatinin) som skulle kunna vara sekundära till de förändringar av njurperfusionen som orsakades av den blodtryckssänkande effekten. Tillägg av hydroklortiazid förstärker kandesartans njurtoxiska effekt. Dessutom framkallade kandesartan hyperplasi/hypertrofi av juxtaglomerulära celler. Dessa förändringar bedömdes vara orsakade av kandesartans farmakologiska egenskaper och ansågs ha liten klinisk relevans.

Fostertoxicitet under sen graviditet har iakttagits med kandesartan. Tillägg av hydroklortiazid påverkade inte signifikant utfallet i studier av fosterutvecklingen hos råttor, möss och kaniner (se avsnitt 4.6).

Såväl kandesartan som hydroklortiazid uppvisar gentoxisk aktivitet vid mycket höga koncentrationer/doser. Data från gentoxicitetsstudier in vitrooch in vivotyder på att det är osannolikt att kandesartan och hydroklortiazid har mutagena och klastogena effekter vid klinisk användning.

Inga data tyder på att någon av substanserna är karcinogen.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Candemox Comp 32 mg/12,5 mg tabletter:

laktosmonohydrat

gul järnoxid (E172)

röd järnoxid (E172)

svart järnoxid (E172)

majsstärkelse

povidon K30

karragenan (E407)

kroskarmellosnatrium

magnesiumstearat

Candemox Comp 32 mg/25 mg tabletter:

laktosmonohydrat

röd järnoxid (E172)

svart järnoxid (E172)

titandioxid (E171)

majsstärkelse

povidon K30

karragenan (E407)

kroskarmellosnatrium

magnesiumstearat

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

2 år

Burk: används inom 3 månader efter det första öppnandet

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Candemox Comp 32 mg/12,5 mg tabletter

Al/Al-blister med torkmedel: 7, 10, 14, 28, 30, 56, 60, 90, 98, 100 eller 300 tabletter.

HDPE-burk med PP-kork och torkmedel: 56 eller 100 tabletter

Candemox Comp 32 mg/25 mg tabletter

Al/Al-blister med torkmedel: 7, 10, 14, 28, 30, 56, 60, 90, 98, 100 eller 300 tabletter.

HDPE-burk med PP-kork och torkmedel: 56 tabletter

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Inga särskilda anvisningar.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Sandoz A/S, Edvard Thomsens Vej 14, 2300 Köpenhamn S, Danmark.

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Candemox Comp 32 mg/12,5 mg: 47364.

Candemox Comp 32mg/25 mg: 47365.

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

2013-01-17

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2015-01-22