PRODUKTRESUMÉ

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Capecitabine Sandoz 150 mg filmdragerade tabletter

Capecitabine Sandoz 500 mg filmdragerade tabletter

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Capecitabine Sandoz 150 mg filmdragerade tabletter:

En filmdragerad tablett innehåller 150 mg kapecitabin.

Hjälpämne med känd effekt:

En filmdragerad tablett innehåller 13,8 mg laktosmonohydrat.

Capecitabine Sandoz 500 mg filmdragerade tabletter:

En filmdragerad tablett innehåller 500 mg kapecitabin.

Hjälpämne med känd effekt:

En filmdragerad tablett innehåller 46,0 mg laktosmonohydrat.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett

Capecitabine Sandoz 150 mg filmdragerade tabletter:

Ljusrosa filmdragerad tablett med oval form (5,5 x 11,0 mm), märkt med ”150” på ena sidan.

Capecitabine Sandoz 500 mg filmdragerade tabletter:

Rosa filmdragerad tablett med oval form (8,4 x 16,0 mm), märkt med ”500” på ena sidan.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Capecitabine Sandoz ärindiceratföradjuvantbehandlingefterkirurgiavpatientermedstadiumIII(Dukesstadium C)koloncancer(seavsnitt5.1).

Capecitabine Sandoz ärindiceratförbehandlingavmetastaseradkolorektalcancer(seavsnitt5.1).

Capecitabine Sandoz ärindiceratsomförstalinjensbehandlingavavanceradventrikelcancerikombinationmeden platinabaseradbehandlingsregim(seavsnitt5.1).

Capecitabine Sandoz ikombinationmeddocetaxel(seavsnitt5.1)ärindiceratförbehandlingavpatientermedlokalt avanceradellermetastaseradbröstcancersomsviktatpåcytostatika.Tidigareterapibörhainkluderatett antracyklinpreparat.Capecitabine Sandoz är ocksåindiceratsommonoterapiförpatientermedlokaltavanceradellermetastaseradbröstcancersomsviktatpåtaxan-ochantracyklininnehållandekemoterapiellerdåfortsatt antracyklinbehandlinginteärlämplig.

4.2 Dosering och administreringssätt

Capecitabine Sandoz börendastförskrivasavläkaremederfarenhetavbehandlingmedantineoplastiskaläkemedel. Detrekommenderasattsamtligapatienterövervakasnoggrantunderdenförstabehandlingscykeln. Behandlingenskallavbrytasvidprogressivsjukdomellervidoacceptablabiverkningar.Beräkningav normalochreducerad Capecitabine Sandoz baseradpåkroppsytaförenstartdosav1250mg/m²respektive1000 mg/m²angesitabell1och2.

Dosering

Rekommenderad dosering (se avsnitt 5.1):

Monoterapi

Koloncancer,kolorektalcancerochbröstcancer

Sommonoterapiärdenrekommenderadestartdosenavkapecitabinvidadjuvantbehandlingav koloncancer,vidbehandlingavmetastaseradkolorektalcancerellervidlokaltavanceradeller metastaseradbröstcancer1250mg/m²givettvågångerdagligen(morgonochkväll;motsvarandeen totaldygnsdosav2500mg/m²)i14dagarföljtaven7-dagarsviloperiod.Adjuvantbehandlingav patientermedstadiumIIIkoloncancerrekommenderasundertotalt6månader.

Kombinationsbehandling

Koloncancer,kolorektalcancerochventrikelcancer

Vid kombinationsbehandling bör den rekommenderade startdosen av kapecitabin minskas till 800 – 1000 mg/m2 när det administreras två gånger dagligen i 14 dagar följt av en 7-dagars viloperiod, eller till 625 mg/m2 två gånger dagligen när det administreras kontinuerligt (se avsnitt 5.1). Vid kombination med irinotekan är den rekommenderade startdosen 800 mg/m²när det administreras två gånger dagligen i 14 dagar följt av en 7-dagars viloperiod kombinerat med irinotekan 200 mg/m²på dag 1. Tillägg av bevacizumab i en kombinationsbehandling har ingen effekt på startdosen av kapecitabin. För att upprätthålla en adekvat hydrering och antiemes gespremedicineringienlighetmedproduktresumén förcisplatin,innanadministreringavcisplatintillpatientersomerhållerkapecitabinikombinationmed cisplatin.Premedicineringmedantiemetikaienlighetmedproduktresuménföroxaliplatin rekommenderasförpatientersomfårkapecitabinikombinationmedoxaliplatin.Adjuvantbehandling hospatientermedstadiumIIIkoloncancerrekommenderasunderenperiodav6månader.

Bröstcancer

Ikombinationmeddocetaxelärdenrekommenderadestartdosenavkapecitabinvidbehandlingav metastaseradbröstcancer1250mg/m²tvågångerdagligeni14dagarföljtaven7-dagarsviloperiod, kombineratmeddocetaxelidosen75mg/m²somenintravenösinfusionunderentimmavartredje vecka.Premedicineringmedenoralkortikosteroidsåsomdexametasonbörpåbörjas,ienlighetmed produktresuménfördocetaxel,innanadministreringavdocetaxelförpatientersomerhållerkapecitabinikombinationmeddocetaxel.

Dosberäkningar för Capecitabine Sandoz

Tabell 1 Beräkningarförnormalochreduceraddosbaseratpåkroppsytaförenstartdosav kapecitabinpå1250mg/m²

	Dosnivå 1250 mg/m2 (två gånger dagligen)
	Full dos 1 250 mg/m2	Antal 150 mg- tabletter och/eller 500 mg-tabletter per administrering (varje administrering ska ges morgon och kväll)			Reducerad dos (75 %) 950 mg/m2		Reducerad dos (50 %) 625 mg/m2
Kroppsyta (m2)	Dos per administrering (mg)	150 mg	500 mg	Dos per administrering (mg)		Dos per administrering (mg)
≤1,26	1500	-	3	1150		800
1,27 - 1,38	1650	1	3	1300		800
1,39 - 1,52	1800	2	3	1450		950
1,53 - 1,66	2000	-	4	1500		1000
1,67 - 1,78	2150	1	4	1650		1000
1,79 - 1,92	2300	2	4	1800		1150
1,93 - 2,06	2500	-	5	1950		1300
2,07 - 2,18	2650	1	5	2000		1300
≥2,19	2800	2	5	2150		1450

Tabell 2 Beräkningarförnormalochreduceraddosbaseratpåkroppsytaförenstartdosav kapecitabinpå1000mg/m²

	Dosnivå 1000 mg/m2 (två gånger dagligen)
	Full dos 1000 mg/m2	Antal 150 mg- tabletter och/eller 500-mg tabletter per administrering (varje administre­ring ska ges morgon och kväll)		Reducerad dos (75 %) 750 mg/m2		Reducerad dos (50 %) 500 mg/m2
Kroppsyta (m2)	Dos per administrering (mg)	150 mg	500 mg		Dos per administrering (mg)	Dos per administrering (mg)
≤1,26	1150	1	2		800	600
1,27 - 1,38	1300	2	2		1000	600
1,39 - 1,52	1450	3	2		1100	750
1,53 - 1,66	1600	4	2		1200	800
1,67 - 1,78	1750	5	2		1300	800
1,79 - 1,92	1800	2	3		1400	900
1,93 - 2,06	2000	-	4		1500	1000
2,07 - 2,18	2150	1	4		1600	1050
≥2,19	2300	2	4		1750	1100

Dosjustering under behandling

Allmänt

Biverkningarvidadministreringavkapecitabinkanbehandlassymptomatisktoch/ellergenomändring avdosen(behandlingsavbrottellerdosreduktion).Omdosenharreduceratsskalldeninteökasvidett senaretillfälle.Vidbiverkningarsomavbehandlandeläkareinteanseskunnautvecklastillallvarliga ellerlivshotandebiverkningar,texalopeci,smak-ellernagelförändringar,kanbehandlingenfortsätta medsammadosutandosreduktionelleravbrytandeavbehandlingen.Patientersombehandlasmed kapecitabinskainformerasombehovetavattomedelbartavbrytabehandlingenommåttligaellersvåra biverkningaruppträder.Kapecitabin-dosersomsattsutpågrundavbiverkningarskallinteersättas.De rekommenderadedosändringarnavidbiverkningarärföljande:

Tabell 3 Dosjusteringsschema för kapecitabin (3-veckorscykel eller som kontinuerlig behandling)

Toxicitets- grad*	Dosjusteringar inom en behandlingscykel	Dosjustering till nästa cykel/dos (% av startdosen)
Grad 1	Bibehåll dosnivån	Bibehåll dosnivån
Grad 2
Vid första episoden	Avbryt behandlingen tills biverkningarna avtagit till grad 0‑1	100 %
Vid andra episoden		75 %
Vid tredje episoden		50 %
Vid fjärde episoden	Avsluta behandlingen permanent	Inte tillämpbart
Grad 3
Vid första episoden	Avbryt behandlingen tills biverkningarna avtagit till grad 0‑1	75 %
Vid andra episoden		50 %
Vid tredje episoden	Avsluta behandlingen permanent	Inte tillämpbart
Grad 4
Vid första episoden	Avsluta behandlingen permanent eller om läkaren bedömer fortsättning vara det bästa för patienten, avbryt behandlingen tills biverkningarna avtagit till grad 0–1	50 %
Vid andra episoden	Avsluta behandlingen permanent	Inte tillämpbart

*Enligt National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group (NCIC CTG) Common Toxicity Criteria (version 1) eller Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) of the Cancer Therapy Evaluation Program, US National Cancer Institute, version 4.0.För hand-fotsyndromet och hyperbilirubinemi, se avsnitt 4.4.

_{Hematologiskabiverkningar}

Patientermedantaletneutrofila<1,5x10⁹/loch/ellertrombocyter<100x10⁹/lförebehandlingbör intebehandlasmedkapecitabin.Omoplaneradeprovtagningarunderenbehandlingscykelvisaratt antalneutrofilerunderstiger1,0x10⁹/lellerattantalettrombocyterunderstiger75x10⁹/l,ska behandlingenmedkapecitabinavbrytas.

Dosjusteringarpågrundavbiverkningarnärkapecitabinanvändsien3-veckorscykelikombination medandraläkemedel

Dosjusteringarpågrundavbiverkningardåkapecitabinanvändsien3-veckorscykelikombination medandraläkemedelbörgörasienlighetmedtabell3ovanförkapecitabinochienlighetmedden

produktresumésomgällerförde(t)andraläkemedlet(n).

Omensenareläggningavbehandlingärindikeratförkapecitabinellerförde(t)andraläkemedlet(n)i börjanavenbehandlingscykel,skaadministreringavallabehandlingarsenareläggastillskravenför återstartäruppfylldaförallaläkemedel.

Ombiverkningar,somavbehandlandeläkareintebedömsberopåkapecitabin,förekommerunderen behandlingscykelskabehandlingmedkapecitabinfortsättaochdoseringenmeddetandraläkemedlet börjusterasienlighetmedtillämpligproduktresumé.

Omde(t)andraläkemedlet(n)måstesättasutpermanentkanbehandlingmedkapecitabinåterupptas närkravenföråterstartavkapecitabinuppfylls.

Detta råd gäller samtliga indikationer och för alla särskilda patientgrupper.

Dosjusteringarpågrundavbiverkningardåkapecitabingessomkontinuerligbehandlingi kombinationmedandraläkemedel

Dosjusteringarpågrundavbiverkningardåkapecitabingessomkontinuerligbehandlingikombination medandraläkemedelbörgörasienlighetmedtabell3ovanförkapecitabinochienlighetmedde produktresuméersomgällerförde(t)andraläkemedlet(n).

Dosjusteringar för särskilda patientgrupper

Nedsatt leverfunktion

Säkerhets- och effektdata för patienter med nedsatt leverfunktion är inte tillräckliga för att kunna ge en dosjusteringsrekommendation. Det finns ingen information om nedsatt leverfunktion på grund av cirros eller hepatit.

Nedsattnjurfunktion

Kapecitabinärkontraindicerathospatientermedsvårtnedsattnjurfunktion(kreatininclearanceunder

30ml/min[CockcroftandGault]förebehandlingen).Incidensenavbiverkningaravgrad3och4hos patientermedmåttligtnedsattnjurfunktion(kreatininclearance30-50ml/minförebehandling)ärhögre änitotalpopulationen.Hospatientermedmåttligtnedsattnjurfunktionförebehandling,rekommenderas endosreduktiontill75%förenstartdosav1250mg/m².Förpatientermedmåttligtnedsattnjurfunktion förebehandlingkrävsingendosreduktionförenstartdosav1000mg/m².Förpatientermedlätt njurfunktionsnedsättning(kreatininclearance51-80ml/minförebehandling)rekommenderasingen justeringavstartdosen.Noggrannövervakningsamtettomedelbartavbrytandeavbehandlingen rekommenderasompatientenutvecklarbiverkningaravgrad2,3eller4underbehandlingochunder efterföljandedosjusteringarenligttabell3ovan.Omberäknatkreatininclearancesjunkertillennivå lägreän30ml/minunderbehandlingskaCapecitabine Sandozsättasut.Dessa

rekommendationerpådosjusteringarvidnedsattnjurfunktiongällerbådevidmonoterapioch kombinationsbehandling(seocksåavsnitt"Äldre"nedan).

Äldre

Underbehandlingmedkapecitabinimonoterapibehövsingenjusteringavstartdosen.Emellertidvar behandlingsrelateradegrad3eller4biverkningarvanligarehos≥60årgamlapatienterjämförtmed yngrepatienter.

Närkapecitabinanvändesikombinationmedandraläkemedelupplevdeäldrepatienter(≥65år)fler biverkningaravgrad3ochgrad4,inklusivebiverkningarsomleddetillattbehandlingenavbröts, jämförtmedyngrepatienter.Noggrannövervakningav≥60årgamlapatienterrekommenderas.

- Ikombinationmeddocetaxel:enökadincidensavbehandlingsrelateradebiverkningaravgrad3

eller4ochbehandlingsrelateradeallvarligabiverkningarobserveradeshospatientersomvar60 årelleräldre(seavsnitt5.1).Förpatientersomär60årelleräldrerekommenderasenreduktion avstartdosenavkapecitabintill75%(950mg/m²tvågångerdagligen).Omingabiverkningar observerashos≥60årgamlapatienter,sombehandlasmedenreduceradstartdosavkapecitabini kombinationmeddocetaxel,kankapecitabindosenförsiktigtökastill1250mg/m²tvågånger dagligen.

Pediatriskpopulation

Detfinnsingenrelevantanvändningavkapecitabinidenpediatriskapopulationenförindikationerna koloncancer,kolorektalcancer,ventrikelcancerochbröstcancer.

Administreringssätt

Kapecitabintabletterna ska sväljas med vatten inom 30 minuter efter avslutad måltid.

4.3 Kontraindikationer

• Anamnespåallvarligaelleroväntadereaktionermotfluoropyrimidinbehandling,

• Överkänslighetmotkapecitabin,ellermotnågothjälpämnesomangesiavsnitt6.1eller fluorouracil,

• Hospatientermedkänddihydropyrimidindehydrogenas(DPD)brist(seavsnitt4.4),

• Vidgraviditetochamning,

• Hospatientermedallvarligleukopeni,neutropeniellertrombocytopeni,

• Hospatientermedgravtnedsattleverfunktion,

• Hospatientermedgravtnedsattnjurfunktion(kreatininclearanceunder30ml/min),

• Behandlingmedsorivudinellerkemisktrelateradeanaloger,såsombrivudin(seavsnitt4.5),

• Omdetfinnskontraindikationermotnågotavläkemedlenikombinationsbehandlingenska detläkemedletinteanvändas.

4.4 Varningar och försiktighet

Dosbegränsandebiverkningaromfattardiarré,buksmärta,illamående,stomatitochhand-fot syndromet(hudreaktionpåhand-fot,palmar-plantarerytrodysestesi).Deflestabiverkningarnaär reversiblaochkräverintepermanentbehandlingsavbrott,ävenomdoserkanbehövasättasuteller reduceras.

Diarré.Patientermedallvarligdiarréskallövervakasnoggrantochgesvätske-och elektrolytersättningomde blirdehydrerade.Standardbehandlingmotdiarré(texloperamid)kan övervägasidessafall.NCICgrad2diarrédefinierassomenökningmed4till6avföringar/dageller nattligaavföringar,grad3diarrésomen ökningmed7till9avföringar/dagellerinkontinensoch malabsorption.Grad4diarréinnebärenökningmed≥ 10avföringar/dagellerblodigdiarréeller behovavparenteralvätsketillförsel.Dosreduktionskagenomförasvidbehov(seavsnitt4.2).

Dehydrering.Dehydreringbörförhindrasellerkorrigerasviduppkomst.Patientermedanorexi,asteni, illamående,kräkningarellerdiarrékansnabbtblidehydrerade.Dehydreringkanorsakaakutnjursvikt, särskilthospatientersomredanharnedsattnjurfunktionellernärkapecitabingessamtidigtmedkända nefrotoxiskaläkemedel.Akutnjursvikttillföljdavdehydreringkanvarapotentielltfatal.Omdehydreringavgrad2(ellerhögre) inträffarskall kapecitabin-behandlingen omedelbartavbrytasochdehydreringenkorrigeras. Behandlingenfårinteåterupptasförränpatientenärrehydreradochförekommandeorsakerhar korrigeratsellerkontrollerats.Tillämpadedosjusteringarböromnödvändigtgöraspgaden bakomliggandebiverkningen(seavsnitt4.2).

Hand-fotsyndromet(ocksåkäntsomhand-fothudreaktionellerpalmar-plantarerytrodysestesiellerav kemoterapiinduceratakralterytem).Grad1avhand-fotsyndrometdefinierassomdomningar, dysestesi/parestesier,stickningar,smärtfrisvullnadellererytemihänderoch/ellerfötteroch/eller obehagsomintepåverkarpatientensnormalaaktiviteter. Grad2avhand-fotsyndrometinnebärsmärtsamterytemochsvullnadihänderoch/ellerfötter och/ellerobehagsompåverkarpatientensdagligaaktiviteter. Grad3avhand-fotsyndrometinnebärvätskandehudfjällning,ulceration,brännandeochsvårsmärtai händeroch/ellerfötteroch/ellerallvarligtobehagsomledertillattpatientenintekanarbetaellerutföra sinadagligaaktiviteter.Omgrad2eller3avhand-fotsyndrometuppstårskallkapecitabin- administreringenavbrytastillsdennabiverkanupphörelleravklingariintensitettillgrad1.Vidgrad3 avhand-fotsyndrometskallpåföljandekapecitabin-doserminskas.Närkapecitabinochcisplatin användsikombinationrekommenderasinteanvändningavvitaminB6(pyridoxin)försymtomatisk ellersekundärprofylaktiskbehandling av hand-fot syndromet, eftersom publicerade rapporter anger att det kan minska effekten av cisplatin. Det finns vissa bevis för att dexpantenol är effektivt som profylax vid hand‑fotsyndrom hos patienter behandlade med kapecitabin.

Hjärttoxicitet.Hjärttoxicitet,inkluderandehjärtinfarkt,angina,arytmier,kardiogenchock,plötsligdöd ochEKG-förändringar(inkluderandemycketsällsyntafallavQT-förlängning)harförknippatsmed fluoropyrimidinbehandling. Dessabiverkningarkanvaravanligarehospatientermedtidigare koronarkärlssjukdom. Hjärtarytmier (inkluderande ventrikelflimmer, torsade de pointes och bradykardi), angina pectoris, hjärtinfarkt, hjärtsvikt och kardiomyopati har rapporterats hos patienter som behandlats med kapecitabin. Försiktighet måsteiakttasförpatientermedenanamnespåkliniskt signifikanthjärtsjukdom,arytmierochanginapectoris(seavsnitt4.8).

Hypo- och hyperkalcemi.Hypo- och hyperkalcemi har rapporterats under behandling med kapecitabin. Försiktighet måste iakttas för patienter med tidigare hypo- eller hyperkalcemi (se avsnitt 4.8).

Centrala och perifera nervsystemets sjukdomar.Försiktighet måste iakttas för patienter med sjukdomar i det centrala eller perifera nervsystemet, t.ex. metastaser i hjärnan eller neuropati (se avsnitt 4.8).

Diabetes mellitus eller elektrolytrubbningar.Försiktighet måste iakttas för patienter med diabetes mellitus eller elektrolytrubbningar, eftersom dessa tillstånd kan förvärras under behandling med kapecitabin.

Antikoagulation med kumarinderivat.I en singeldos-interaktionsstudie med warfarin sågs ett signifikant ökat medelvärde för AUC (+57 %) för S-warfarin.Dessa resultat tyder på en interaktion, som förmodligen beror på en inhibering av cytokrom P450 2C9 isoenzymsystemet av kapecitabin.Patienter som får kapecitabin och orala antikoagulantia av kumarintyp samtidigt bör kontrolleras noga avseende antikoagulationssvar (INR eller protrombintid) och dosen av antikoagulantia justeras därefter (se avsnitt 4.5).

Försämrad leverfunktionDå säkerhets- och effektdata hos patienter med nedsatt leverfunktion saknas bör användning av kapecitabin noggrant övervakas hos patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion, oberoende av förekomst av levermetastaser.Om läkemedelsrelaterade bilirubinstegringar på 3,0 x övre gränsen för normalvärdet eller behandlingsrelaterade transaminasstegringar (ALAT, ASAT) på 2,5 x övre gränsen för normalvärdet inträffar, ska administreringen av kapecitabin avbrytas. Behandling med kapecitabin i monoterapi kan återupptas när bilirubin minskat till ≤3,0 x övre gränsen för normalvärdet eller transaminaserna minskat till ≤2,5 x övre gränsen för normalvärdet.

Försämrad njurfunktion.Incidensen av biverkningar av grad 3 och 4 hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 30‑50 ml/min) är högre än i totalpopulationen (se avsnitt 4.2 och 4.3).

DPD-brist:I sällsyntafallharoväntad,svårtoxicitet(texstomatit,diarré,neutropenioch neurotoxicitet)isambandmed5-FUtillskrivitsenbristpåDPD-aktivitet.Enkopplingmellan minskadeDPD-nivåerochökade,potentielltfatalatoxiskaeffekterav5-FUkandärförinteuteslutas. PatientermedkändDPD-bristskaintebehandlasmedkapecitabin(seavsnitt4.3).Hospatientermed okändDPD-bristsombehandlasmedkapecitabinkanlivshotandetoxicitetsomyttrarsigsomakut överdoseringuppkomma(seavsnitt4.9).Vidfallavakuttoxicitetavgrad2-4måstebehandlingen avbrytasomedelbarttillsdenobserveradetoxicitetenförsvinner.Permanentavslutandeav behandlingenbörövervägasbaseratpåkliniskbedömningavtoxicitetensinsättande,varaktighetoch svårighetsgradenavdenobserveradetoxiciteten.

Oftalmologiskakomplikationer:Patienterskaövervakasnoggrantföroftalmologiskakomplikationer såsomkeratitochkornealpåverkan,särskiltomdeharögonsjukdomarianamnesen.Behandlingav ögonsjukdomarbörinledaspåklinisktlämpligtsätt.

Svårahudreaktioner:Kapecitabin kaninducerasvårahudreaktionersåsomStevens-Johnsonssyndromoch toxiskepidermalnekrolys.Kapecitabinskaavslutaspermanenthospatientersomfårensvårhudreaktion underbehandlingen.

Eftersomdettaläkemedelinnehållerhjälpämnetvattenfrilaktosskaintepatientermedsällsynta ärftligaproblemmedgalaktosintolerans,totallaktasbristellermalabsoprionavglukos-galaktos behandlasmeddettaläkemedel.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

Interaktioner med andra läkemedel

CytokromP-4502C9substrat:Förutomförwarfarinharingaformellaläkemedelsinteraktionsstudier mellankapecitabinochandraCYP2C9substratgenomförts.Försiktighetböriakttasnärkapecitabinadministrerassamtidigtmed2C9substrat(texfenytoin).Seäveninteraktionmedantikoagulantiaav kumarintypnedan,ochavsnitt4.4.

Antikoagulantiaavkumarintyp:Förändradekoagulationsparametraroch/ellerblödninghar rapporteratshospatientersomtarkapecitabinsamtidigtmedantikoagulantiasominnehåller kumarinderivatsåsomwarfarinochfenprokumon.Dessahändelserinträffadeinomfleradagartill månaderefterbehandlingsstartmedkapecitabinochinågrafåfallupptillenmånadefteravslutad behandlingmedkapecitabin.Ienkliniskfarmakokinetiskinteraktionsstudieökadekapecitabin,efter endospå20mgwarfarin,AUCavS-warfarinmed57%medenökningavINR-värdetpå91%. EftersommetabolismenavR-warfarinintepåverkades,indikerardessaresultatattkapecitabin nedreglerarisoenzym2C9,menharingeneffektpåisoenzym1A2och3A4.Patientersomsamtidigt behandlasmedantikoagulantiasominnehållerkumarinderivatochkapecitabinskallkontrolleras kontinuerligtavseendeförändringarikoagulationsparametrar(PTellerINR)ochantikoagulantia- dosenjusteraddärefter.

Fenytoin:Ökadeplasmakoncentrationeravfenytoinsomienstakafallresulteratisymtompå fenytoinintoxikationharrapporteratsvidsamtidiganvändningavkapecitabinmedfenytoin.Patienter somtarfenytoinsamtidigtmedkapecitabinskakontrollerasregelbundetmedavseendepåökade plasmakoncentrationeravfenytoin.

Folinsyra:Enkombinationsstudiemedkapecitabinochfolinsyraindikeradeattfolinsyraintehade någonavgörandeeffektpåfarmakokinetikenförkapecitabinellerdessmetaboliter.Folinsyrahar emellertideneffektpåfarmakodynamikenförkapecitabinochkapecitabinstoxicitetkanförstärkasav folinsyra:denmaximalttolererbaradosen(MTD)avkapecitabinensamtvidintermittentdoseringär 3000 mg/m2 dagligen medan den däremot bara är 2000 mg/m2 dagligen då kapecitabin kombineras med folinsyra (30 mg peroralt 2 gånger dagligen). Den ökade toxiciteten kan vara relevant vid byte från 5‑FU/LV till behandling med kapecitabin. Detta kan också vara relevant om tillskott av folsyra ges för folatbrist på grund av likheten mellan folinsyra och folsyra.

Sorivudinochanaloger:Enklinisktsignifikantinteraktionmellansorivudinoch5-FUharbeskrivits,i vilkensorivudinhämmardihydropyrimidindehydrogenas.Dennainteraktion,somledertillökad fluoropyrimidin-toxicitet, är potentielltdödlig.Därförfårintekapecitabinadministrerassamtidigtmed sorivudinellerdesskemisktrelateradeanaloger,såsombrivudin(seavsnitt4.3).Detmåstevaraett uppehållpåminst4veckormellansistabehandlingmedsorivudinellerdesskemisktrelaterade analoger,såsombrivudin,ochbehandlingsstartmedkapecitabin.

Antacida:Effektenpåkapecitabinsfarmakokinetikharundersöktsförantacidasominnehåller aluminiumhydroxidochmagnesiumhydroxid.Detnoteradesenlitenökningavplasmakoncentrationen förkapecitabinochenmetabolit(5'-DFCR),meningeneffektpådetrehuvudmetaboliterna(5'-DFUR,

5-FUochFBAL).

Allopurinol:Interaktionermedallopurinolharobserveratsför5-FU,meden möjligminskadeffektav

5-FU.Samtidiganvändningavallopurinolochkapecitabinbörundvikas.

Interferonalfa:MTDförkapecitabinvar2000mg/m²dagligenikombinationmedinterferonalfa-2a

(3miljonerIE/m²dagligen)jämförtmed3000mg/m²dagligennärkapecitabinanvändesensamt.

Strålning:MTDförkapecitabinimonoterapimedintermittentbehandlingär3000mg/m²perdag, medanMTDförkapecitabinikombinationmedstrålningvidrektalcancer,antingenmedett kontinuerligtdoseringsschemaelleren dagligdoseringmåndagtillfredagunder6-veckors strålningsbehandling,är2000mg/m²perdag.

Oxaliplatin:Ingenklinisktsignifikantskillnadiexponeringenförkapecitabinellerdessmetaboliter, frittplatinaellertotal-platinaförekomnärkapecitabinadministreradesikombinationmedoxaliplatin ellerikombinationmedoxaliplatinochbevacizumab.

Bevacizumab:Bevacizumabhadeingenklinisksignifikanteffektpådefarmakokinetiskaparametrarna avkapecitabinellerdessmetaboliterinärvaroavoxaliplatin.

Födoämnesinteraktion

Iallakliniskastudierharpatienternauppmanatsatttakapecitabininom30 minutereftermåltid. Eftersomnuvarandesäkerhets-ocheffektdataärbaseradepåsamtidigtfödointag,rekommenderasatt kapecitabintastillsammansmedföda.Samtidigtfödointagminskarabsorptionshastighetenför kapecitabin(seavsnitt5.2).

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Fertilakvinnor/preventivmedelhosmänochkvinnor

Fertilakvinnorböravrådasattbligravidaunderbehandlingmedkapecitabin.Ompatientenblirgravid underbehandlingmedkapecitabinmåstepatientenupplysasomdepotentiellariskernaförfostret.En effektivpreventivmetodskaanvändasunderbehandlingen.

Graviditet

Detfinnsingastudierpågravidakvinnorsomfåttkapecitabin.Emellertidkandetantasattkapecitabin kanorsakafosterskadornärdetgestillgravidakvinnor.Ireproduktionstoxikologiskastudierpådjur orsakadekapecitabinembryodödochteratogenicitet.Dessafyndärförväntadeeffekterav fluoropyrimidinderivat.Kapecitabinärkontraindiceratvidgraviditet.

Amning

Detärintekäntomkapecitabinutsöndrasihumanbröstmjölk.Hosdiandemössåterfannsavsevärda mängderavkapecitabinochdessmetaboliterimjölken.Amningböravbrytasunderbehandlingmed kapecitabin.

Fertilitet

DetfinnsingauppgifteromCapecitabine Sandozochpåverkanpåfertiliteten.

DepivotalastudiernamedCapecitabine Sandoz inkluderadefertilakvinnorochmänendastomdegickmedpåattanvändaenacceptabel preventivmedelsmetodförattundvikagraviditetunderstudieperiodenochunderenrimligtid därefter.Idjurstudierobserveradeseffekterpåfertiliteten(seavsnitt5.3).

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Kapecitabin har mindre eller måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Kapecitabin kan orsaka yrsel, trötthet och illamående.

4.8 Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Densammantagnasäkerhetsprofilenförkapecitabinärbaseradpådatafrånöver3000patientersom behandlatsmedkapecitabinsommonoterapi,ellerkapecitabinikombinationmedolika kemoterapeutiskabehandlingarvidettflertalindikationer.Säkerhetsprofilenförkapecitabini monoterapividmetastaseradbröstcancer,metastaseradkolorektalcancerochvidadjuvantbehandling avkoloncancerärjämförbar.Seavsnitt5.1fördetaljeromstörrestudier,inklusivestudiedesignoch betydelsefullaeffektresultat.

Devanligasterapporteradeoch/ellerklinisktrelevantabehandlingsrelateradebiverkningarnavar gastrointestinalastörningar(framföralltdiarré,illamående,kräkningar,buksmärta,stomatit),hand- fotsyndromet(palmar-plantarerytrodysestesi),trötthet,asteni,anorexi,kardiotoxicitet,ökad njurdysfunktionhospatientermedredannedsattnjurfunktionochtrombos/embolism.

Sammanfattning av biverkningar i tabellform

Debiverkningarsomavprövarenbedömtsvaramöjligt,troligtelleravlägsetrelateradetill administreringavkapecitabinärlistadeitabell4förkapecitabingivetsommonoterapiochitabell5 för kapecitabin givet i kombination med olika kemoterapeutiska behandlingar vid ett flertal

indikationer. Biverkningarna är indelade i följande frekvensintervall: mycket vanlig (≥1/10), vanlig (≥1/100, < 1/10), mindre vanlig (≥1/1 000, < 1/100), sällsynt (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynt (<1/10 000). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Kapecitabin i monoterapi

Tabell 4 listar biverkningar som förknippades med användning av kapecitabin i monoterapi baserat på en poolad analys av säkerhetsdata från tre större studier som inkluderade över 1 900 patienter (studie M66001, SO14695 och SO14796). Biverkningarna har lagts till i lämplig frekvensgrupp grundat på total incidens i den poolade analysen.

Tabell 4 Sammanfattning av relaterade biverkningar som rapporterats hos patienter behandlade med kapecitabin i monoterapi

Organsystem		Mycket vanlig Alla grader			Vanlig Alla grader	Mindre vanlig Allvarlig och/eller livshotande (grad 3-4) eller bedömd medicinskt relevant
Infektioner och infestationer	-		Herpesvirus infektion, Nasofaryngit, Nedre luftvägsinfektion			Sepsis, Urinvägsinfektion, Cellulit, Tonsillit, Faryngit, Oral candidiasis, Influensa, Gastroenterit, Svampinfektion, Infektion, Tandabscess
Benigna och maligna neoplasier och ospecificerad	-		-			Lipom
Blodet och lymfsystemet	-		Neutropeni, Anemi			Febril neutropeni, Pancytopeni, Granulocytopeni, Trombocytopeni, Leukopeni, Hemolytisk anemi, Förhöjt INR (internationellt normaliserat ratio)/förlängd protrombintid
Immunsystemet	-		-			Hypersensitivitet
Metabolism och nutrition	Anorexi			Dehydrering, Viktnedgång			Diabetes, Hypokalemi, Störd aptit, Malnutrition, Hypertriglyceridemi
Psykiska störningar	-		Sömnlöshet, Depression			Förvirringstillstånd, Panikattack, Sänkt stämningsläge, Minskad libido
Centrala och perifera nervsystemet	-		Huvudvärk, Letargi, Yrsel, Paraestesi, Dysgeusi (smakrubbning)			Afasi, Försämrat minne, Ataxi, Synkopé, Balansrubbning, Känselrubbning, Perifer neuropati
Ögon	-		Ökat tårflöde, Konjunktivit, Ögonirritation			Försämrad synskärpa, Diplopi
Öron och balansorgan	-		-			Vertigo, Öronvärk
Hjärtat	-			-			Instabil angina, Angina pectoris, Myokardischemi, Förmaksflimmer, Arytmi, Takykardi, Sinus-takykardi, Hjärtklappning
Blodkärl	-			Tromboflebit			Djup ventrombos, Hypertoni, Petekier, Hypotoni, Blodvallning, Perifer köldkänsla
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum	-			Dyspné, Epistaxis, Hosta, Rinorré			Lungemboli, Pneumotorax, Hemoptys, Astma, Ansträngningsutlöst dyspné
Magtarmkanalen	Diarré, Kräkningar, Illamående, Stomatit, Buksmärta			Gastrointestinal blödning, Förstoppning, Smärta i övre delen av buken, Dyspepsi, Flatulens, Muntorrhet			Tarmobstruktion, Ascites, Enterit, Gastrit, Dysfagi, Smärta i nedre delen av buken, Esofagit, Bukbesvär, Gastro- esofageal refluxsjukdom, Kolit, Blod i avföringen
Lever och gallvägar	-			Hyperbilirubinemi, Avvikande leverfunktionsvärden			Gulsot
Hud och subkutam vävnad	Hand-fot-syndromet (palmar-plantar erytrodysestesi)			Hudutslag, Alopeci, Erytem, Torr hud, Klåda, Hyperpigmentering, Makulösa utslag, Hudfjällning, Dermatit, Rubbning i pigmenteringen, Nagelförändringar			Blåsor, Hudulceration, Hudutslag, Urtikaria, Fotosensitivitets- reaktioner, Palmarerytem, Svullet ansikte, Purpura, Strålningsinducerad hudreaktion (radiation recall syndrome)
Muskuloskeletala systemet och bindväv	-			Smärta i extremiteter, Ryggvärk, Artralgi			Ledsvullnad, Skelettsmärta, Ansiktssmärta, Muskuloskeletal stelhet, Muskelsvaghet
Njurar och urinvägar	-			-			Hydronefros, Urininkontinens, Hematuri, Nokturi, Förhöjt blodkreatinin
Reproduktionsorgan och bröstkörtel	-			-			Vaginal blödning
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Trötthet, Asteni			Feber, Perifera ödem, Sjukdomskänsla, Bröstsmärta			Ödem, Frossbrytningar, Influensaliknande sjukdom, Stelhet, Förhöjd kroppstemperatur

Kapecitabinikombinationsbehandling:

Tabell5listarbiverkningarsomförknippadesmedanvändningavkapecitabingivetikombination

medolikakemoterapeutiskabehandlingarvidettflertalindikationerbaseratpåsäkerhetsdatafrånöver

3000patienter.Biverkningarnaharadderatstilllämpligfrekvensgrupp(mycketvanligellervanlig) enligtdenhögstaincidensensomsettsinågonavdestörreklinsiskaprövningarnaochadderades endastdå deobserveratsitilläggtilldebiverkningarsomobserveratsförkapecitabinmonoterapieller somobserveratsmedenhögrefrekvensjämförtmedkapecitabinmonoterapi(setabell4).Mindre vanligabiverkningarsomrapporteratsförkapecitabinmedkombinationsbehandlingöverensstämmer med debiverkningarsomrapporteratsförkapecitabinimonoterapiellersomrapporteratsför kombinationsläkemedletimonoterapi(ilitteraturoch/ellerrespektiveproduktresumé).

Vissaavbiverkningarnasesvanligenmedkombinationsläkemedlet(t.ex.perifersensoriskneuropati meddocetaxelelleroxaliplatin,hypertonimedbevacizumab)menenförsämringgenomanvändning avkapecitabinkaninteuteslutas.

Tabell 5 Sammanfattning av relaterade biverkningar som rapporterats hos patienter behandlade med kapecitabin i kombinationsbehandling i tillägg till dem som observerats för kapecitabin i monoterapi eller som observerats med en högre frekvens än kapecitabin i monoterapi

Organsystem	Mycket vanliga Alla grader	Vanliga Alla grader
Infektioner och infestationer	-	Herpes zoster, urinvägsinfektion, oral candidiasis, övre luftvägsinfektion, rinit, influensa, +infektion, oral herpes
Blodet och lymfsystemet	+Neutropeni, +leukopeni, +anemi, +neutropen feber, trombocytopeni	Benmärgsdepression, +febril neutropeni
Immunsystemet	-	Överkänslighet
Metabolism och nutrition	Minskad aptit	Hypokalemi, hyponatremi, hypomagnesemi, hypokalcemi, hyperglykemi
Psykiska störningar	-	Sömnrubbning, ångest
Centrala och perifera nervsystemet	Parestesi, dysestesi, perifer neuropati, perifer känselneuropati, dysgeusi, huvudvärk	Neurotoxicitet, tremor, neuralgi, överkänslighetsreaktioner, hypestesi
Ögon	Ökad mängd tårvätska	Synstörning, torra ögon, smärta i ögonen, försämrad syn, dimsyn
Öron och balansorgan	-	Tinnitus, hörselnedsättning
Hjärtat	-	Förmaksflimmer, myokardischemi/infarkt
Blodkärl	Ödem i nedre extremiteter, hypertoni, +embolism och trombos	Rodnad, hypotoni, hypertensiv kris, blodvallningar, flebit
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum	Halsont, farynx-dysestesi	Hicka, faryngolaryngeal smärta, dysfoni
Magtarmkanalen	Förstoppning, dyspepsi	Övre gastrointestinal blödning, munsår, gastrit, utspänd buk, gastroesofageal refluxsjukdom, oral smärta, dysfagi, rektal blödning, smärta i nedre delen av buken, oral dysestesi, oral parestesi, oral hypestesi, bukbesvär
Lever och gallvägar	-	Onormal leverfunktion
Hud och subkutan vävnad	Alopeci, nagelpåverkan	Hyperhidros, erytematösa utslag, urtikaria, nattliga svettningar
Muskuloskeletala systemet och bindväv	Myalgi, artralgi, smärta i extremiteter	Smärta i käkarna, muskelkramper, trismus, muskelsvaghet
Njurar och urinvägar	-	Hematuri, proteinuri, sänkt kreatininclearance, dysuri
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Pyrexi, svaghet, +letargi, temperaturintolerans	Slemhinneinflammation, smärta i extremiteter, värk, frossbrytningar, bröstsmärta, influensliknande sjukdom, +feber, infusionsrelaterad reaktion, reaktion vid injektionsstället, smärta vid infusionsstället, smärta vid injektionsstället
Skador och förgiftningar och behandlingskomplikationer	-	Kontusion

⁺För varje term har frekvensen baserats på biverkningar av alla grader.För termer markerade med ett ”+” är frekvensen baserad på biverkningar av grad 3-4. Biverkningar har lagts till grundat på den högsta incidensen som setts i någon av de större kliniska prövningarna med kombinationsbehandling.

Erfarenheter efter marknadsintroduktionen

Följande nya allvarliga biverkningar har identifierats vid användning efter marknadsintroduktionen:

Tabell 6 Sammanfattning av biverkningar rapporterade under kliniska prövningar och vid användning av kapecitabin efter marknadsintroduktionen

Organsystem	Sällsynta	Mycket sällsynt
Ögon	Lacrimalis ductus stenosis (förträngning av tårkanalen), korneal påverkan, keratit, punktuell keratit
Hjärtat	Ventrikelflimmer, QT-förlängning, torsade de pointes, bradykardi, vasospasm
Lever och gallvägar	Leversvikt, kolestatisk hepatit
Hud och subkutan vävnad	Kutan lupus erythematosus	Svåra hudreaktioner såsom Stevens-Johnsons syndrom och toxisk epidermal nekrolys (se avsnitt 4.4)
Njurar och urinvägar	Akut njursvikt till följd av dehydrering

Beskrivning av utvalda biverkningar

Hand-fotsyndromet(seavsnitt4.4):

Videnkapecitabindospå1250mg/m²tvågångerdagligendag1till14vartredjeveckasågsen frekvenspå53%till60%avHFSavallagraderistudiermedkapecitabinimonoterapi(inkluderande studiervidadjuvantterapividkoloncancer,behandlingavmetasteradkolorektalcancerochbehandling avbröstcancer)ochenfrekvenspå63%sågsförgruppenbehandladmedkapecitabin/docetaxelvid behandlingavmetasteradbröstcancer.Videnkapecitabindospå1000mg/m²tvågångerdagligendag

1till14vartredjeveckasågsenfrekvenspå22%till30%avHFSavallagradermedkapecitabini kombinationsterapi.

Enmetaanalysav14kliniskaprövningarmeddatafrånöver4700patientersombehandlatsmed kapecitabinsommonoterapiellerkapecitabinikombinationmedolikakemoterapiervidflera indikationer(kolon-,kolorektal-,ventrikel-ochbröstcancer)visadeattHFS(allagrader)förekomhos 2066(43%)patienterefterenmediantidpå239[95%KI201,288]dagarefterattbehandlingmed kapecitabininletts.Vidsammanslagningavallastudiervarföljandekovariaterstatistisktsignifikant förknippademedenökadriskattutvecklaHFS:ökandestartdosavkapecitabin(gram),minskande kumulativkapecitabindos(0,1*kg),ökanderelativdosstyrkadeförstasexveckorna,ökande behandlingstidistudien(veckor),ökandeålder(med10årsintervall),kvinnligtkönochbraECOG funktionsstatusvidbehandlingsstart(0jämförtmed≥1).

Diarré(seavsnitt4.4):

Kapecitabinkaninduceraförekomstenavdiarré,vilketharobserveratshosupptill50%av patienterna.

Resultatenfrånenmetaanalysav14kliniskaprövningarmeddatafrånöver4700patientersom behandlatsmedkapecitabinvisadeattföljandekovariatervarstatistisktsignifikantförknippademed enökadriskattutveckladiarré:ökandestartdosavkapecitabin(gram),ökandebehandlingstidi studien(veckor),ökandeålder(med10årsintervall)ochkvinnligtkön.Följandekovariatervar statistisktsignifikantförknippademedenminskadriskattutveckladiarré:ökandekumulativ kapecitabindos(0,1*kg)ochökanderelativdosstyrkadeförstasexveckorna.

Kardiotoxicitet(seavsnitt4.4):

Itilläggtillbiverkningarnabeskrivnaitabell4och5harföljandebiverkningarmedenincidenslägre än0,1%varitförknippademedanvändningenavkapecitabinsommonoterapi,baseratpåenpoolad analysfrånkliniskasäkerhetsdatafrån7kliniskastudierinkluderande949patienter(2fasIIIoch5fas IIkliniskastudiervidmetasteradkolorektalcancerochmetasteradbröstcancer):kardiomyopati, hjärtsvikt,plötsligdödochventrikulärextrasystole.

Encefalopati:

Itilläggtillbiverkningarnabeskrivnaitabell4och5ochbaseratpå ovanpooladeanalysfrånkliniska säkerhetsdatafrån7kliniskastudiervarencefalopatiocksåförknippatmedanvändningenav kapecitabinsommonoterapimedenincidenslägreän0,1%.

Särskilda patientgrupper

Äldre(seavsnitt4.2):

Enanalysavsäkerhetsdatahospatienter≥60årsombehandlatsmedkapecitabinimonoterapiochen analyspåpatientersombehandlatsmedkombinationenkapecitabinochdocetaxelvisadeenhögre incidensavbehandlingsrelateradebiverkningaravgrad3 och4ochbehandlingsrelateradeallvarliga biverkningarjämförtmedpatienter<60årsålder.Patienter≥60årgamlasombehandladesmed kapecitabinplusdocetaxelhadeävenflertidigaavbrottfrånbehandlingenpågrundavbiverkningar jämförtmed<60årgamlapatienter.

Resultatenfrånenmetaanalysav14kliniskaprövningarmeddatafrånöver4700patientersom behandlatsmedkapecitabinvisadeattökandeålder(med10årsintervall)varstatistisktsignifikant förknippatmedenökadriskattutvecklaHFSochdiarréochmedenminskadriskattutveckla neutropeni.

Kön

Resultatenfrånenmetaanalysav14kliniskaprövningarmeddatafrånöver4700patientersom behandlatsmedkapecitabinvisadeattkvinnligtkönvarstatistisktsignifikantförknippatmedenökad riskattutvecklaHFSochdiarréochmedenminskadriskattutvecklaneutropeni.

Patientermednedsattnjurfunktion(seavsnitt4.2,4.4och5.2):

Enanalysavsäkerhetsdatapåpatienterbehandlademedkapecitabinimonoterapi(kolorektalcancer) mednedsattnjurfunktionförebehandlingvisadeenökadincidensavbehandlingsrelaterade biverkningaravgrad3eller4jämförtmedpatientermednormalnjurfunktion(36%förpatienterutan nedsattnjurfunktionn=268,mot41%medlättn=257respektive54%medmåttligtn=59,nedsatt njurfunktion)(seavsnitt5.2).Patientermedmåttligtförsämradnjurfunktionuppvisarenhögre frekvensavdosreduktion(44%)jämförtmed33%och32%avpatientermednormalellerlättnedsatt njurfunktionochenökningavtidigabehandlingsutsättningar(21%utsättningarunderdetvåförsta cyklerna)jämförtmed5%och8%hospatientermedingenrespektivelättnjurfunktionsnedsättning.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

4.9 Överdosering

Manifestationernaavakutöverdoseringinkluderarillamående,kräkningar,diarré,mukosit, gastrointestinalirritationochblödningsamtbenmärgsdepression.Behandlingavöverdoseringbör omfattasedvanligterapeutiskochunderstödjandemedicinskbehandlingmedsyfteattkorrigerade kliniskamanifestationernaochattförhindramöjligakomplikationersomföljdavdessa.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutiskgrupp:cytostatika(antimetabolit),ATC-kod:L01BC06

Kapecitabinäretticke-cytotoxisktfluoropyrimidinkarbamat, somärenoraltgivenprekursortillden cytotoxiskasubstansen5-fluorouracil(5-FU).Kapecitabinaktiverasgenomfleraenzymatiskasteg(se avsnitt5.2).Detenzymsomärinvolveratidenslutligaomvandlingentill5-FU,tymidinfosforylas (ThyPase),finnsitumörvävnad,menockså,vanligtvisilägrenivåer,ifriskvävnad.Ihumanacancer xenograft-modellerharvisatsensynergistiskeffektavkapecitabinikombinationmeddocetaxel,vilket kanrelaterastilluppregleringenavtymidinfosforylasavdocetaxel.

Det har visats att metabolismen av 5-FU via den anabola vägen blockerar metyleringsreaktionen av deoxyuridinsyra till tymidinsyra och därigenom stör syntesen av deoxyribonukleinsyra (DNA). Införlivandet av 5-FU leder också till hämning av RNA- och proteinsyntes. Då DNA och RNA är essentiella för celldelning och tillväxt kan effekten av 5-FU vara tymidinbrist vilken framkallar obalanserad celltillväxt och celldöd. Effekterna av DNA- och RNA-underskott är mest uttalad för snabbt prolifererande celler, som metaboliserar 5-FU med en högre hastighet.

_{Koloncancerochkolorektalcancer:}

Adjuvantmonoterapimedkapecitabinvidkoloncancer

Data från en multicenter, randomiserad, kontrollerad fas III-prövning på patienter med stadium III (Dukes C) koloncancer stödjer användningen av kapecitabin vid adjuvant behandling av patienter med koloncancer (XACT-studien; M66001). I denna studie randomiserades 1987 patienter till behandling med kapecitabin (1250 mg/m2 två gånger dagligen under 2 veckor följt av en veckas viloperiod, i 3- veckorscykler under 24 veckor) eller till 5-FU och leukovorin (Mayo Clinic-regim: 20 mg/m2 leukovorin intravenöst följt av 425 mg/m2 5-FU som intravenös bolusdos, dagarna 1 till 5, i perioder

om 28 dagar och under 24 veckor). Kapecitabin var åtminstone lika effektivt som intravenöst 5-FU/LV

avseende sjukdomsfri överlevnad i per protokoll-populationen (hazard ratio 0,92; 95% konfidensintervall 0,80-1,06). I populationen som omfattade alla randomiserade patienter visade en analys av kapecitabin jämfört med 5-FU/LV avseende skillnad i sjukdomsfri och total överlevnad hazard ratios på 0,88 (95% konfidensintervall 0,77 – 1,01; p = 0,068) respektive 0,86 (95% konfidensintervall 0,74 – 1,01; p = 0,060). Mediantiden för uppföljning vid tidpunkt för analys var 6,9 år. I en förplanerad multivariat Cox analys visades överlägsenhet för kapecitabin jämfört med bolus 5- FU/LV. Följande faktorer var förspecificerade i den statistiska analysplanen för inklusion i modellen: ålder, tid från kirurgi till randomisering, kön, nivåer av carcinoembryonalt antigen (CEA) före behandling, lymfkörtlar före behandling och land. I populationen som omfattade alla randomiserade patienter visades att kapecitabin var överlägsen 5-FU/LV avseende sjukdomsfri överlevnad (hazard ratio 0,849; 95% konfidensintervall 0,739 - 0,976; p = 0,0212), så väl som för överlevnad (hazard ratio 0,828; 95% konfidensintervall 0,705 - 0,971; p = 0,0203).

Adjuvantkombinationsbehandlingvidkoloncancer

Datafrånen multicenter,randomiserad,kontrolleradfas3kliniskprövninghospatientermedstadium III(DukesC)koloncancerstödjeranvändningenav kapecitabinikombinationmedoxaliplatin (XELOX)vidadjuvantbehandlingavpatientermedkoloncancer(studieNO16968).Idennastudie randomiserades944patientertill3-veckorscyklerunder24veckormedkapecitabin(1000mg/m²två gångerdagligenunder2veckorföljtavenveckasviloperiod)ikombinationmedoxaliplatin

(130mg/m²intravenösinfusionunder2timmarpådag1vartredjevecka);942patienter

randomiseradestillbolus5-FUochleukovorin.Denprimäraanalysenavseendesjukdomsfri överlevnadhos”intent-to-treat”populationenvisadeattXELOXvarsignifikantöverlägset5-FU/LV (HR=0,80,95%KI=[0,69;0,93];p=0,0045).Sjukdomsfriöverlevnadefter3årvar71%förXELOX jämförtmed67%för5-FU/LV.Analysenavdensekundäraeffektvariabelnåterfallsfriöverlevnad stödjerdessaresultatmedettHRpå0,78(95%KI=[0,67;0,92];p=0,0024)förXELOXjämförtmed 5-FU/LV.XELOXvisadeentrendmotöverlägsenöverlevnadmedettHRpå0,87(95%KI=[0,72; 1,05];p=0,1486)vilketinnebären13%reduktionavriskenfördöd.Den5-åriga överlevnadsfrekvensenvar78%förXELOXjämförtmed74%för5-FU/LV.Effektdataärbaseratpå enobservationstidom59månaderimedianföröverlevnadoch57månaderförsjukdomsfri överlevnad.Andelensomavbrötstudienpågrundavbiverkningarvarhögreigruppensomerhöll XELOXkombinationsbehandling(21%)jämförtmedgruppensomfick5-FU/LVmonoterapi(9%) hos”intent-to-treat”-populationen.

Monoterapimedkapecitabinvidmetastaseradkolorektalcancer

Datafråntvåidentisktdesignade,multicenter,randomiserade,kontrolleradefasIIIkliniskaprövningar (SO14695;SO14796)stödjeranvändningenavkapecitabinsomförstalinjensbehandlingavavancerad kolorektalcancer.Idessastudierrandomiserades603patientertillbehandlingmedkapecitabin

(1250mg/m²2gångerdagligenitvåveckorföljtavenveckasviloperiodvilketgavsi3-veckors

cykler).604patienterrandomiseradestillbehandlingmed5-FUochleukovorin(Mayoregim:

20mg/m²leukovorini.v.följtav425mg/m²i.v.bolus5-FU,dagarna1till5,iperioderom28dagar). Detotalaobjektivaresponsfrekvensernaidentotalarandomiseradepopulationen(bedömningav

prövare)var25,7%(kapecitabin)jämförtmed16,7%(Mayoregim);p<0,0002.Mediantidentill progressionvar140dagar(kapecitabin)jämförtmed144dagar(Mayoregim).Medianöverlevnaden var392dagar(kapecitabin)jämförtmed391dagar(Mayoregim).Förnärvarandefinnsinga jämförandedatatillgängligapåkapecitabinimonoterapividkolorektalcancerjämförtmed kombinationsregimergivetsomförstalinjensbehandling.

Kombinationsbehandling vid första linjensbehandlingavmetastaseradkolorektalcancer

Datafrånenmulticenter,randomiserad,kontrolleradfasIII-prövning(NO16966)stödjeranvändningenav kapecitabinikombinationmedoxaliplatinellerikombinationmedoxaliplatinochbevacizumabsomförstalinjensbehandlingavmetastaseradkolorektalcancer.Studienbestodavtvådelar:eninitialdelmed2grupperivilka634patienterrandomiseradestilltvåolikabehandlingsgrupper,inkluderande XELOXellerFOLFOX-4,samtenefterföljande2x2faktorielldelivilken1401patienter randomiseradestillfyraolikabehandlingsgrupper,inkluderandeXELOXplusplacebo,FOLFOX-4 plusplacebo,XELOXplusbevacizumabochFOLFOX-4plusbevacizumab.Setabell7för behandlingsregimer.

Tabell 7 Behandlingsregimer i studie NO16966 (mCRC)

	Behandling	Startdos	Plan
FOLFOX-4 eller FOLFOX-4 + Bevacizumab	Oxaliplatin	85 mg/m2 IV 2 tim	Oxaliplatin på dag 1, varannan vecka
	Leukovorin	200 mg/m2 IV 2 tim	Leukovorin på dag 1 och 2, varannan vecka
	5-Fluorouracil	400 mg/m2 IV bolus, följt av 600 mg/ m2 IV 22 tim	5-fluorouracil IV bolus/infusion, vardera på dag 1 och 2, varannan vecka
	Placebo eller bevacizumab	5 mg/kg IV 30‑90 min	Dag 1, före FOLFOX-4, varannan vecka
XELOX eller XELOX+ Bevacizumab	Oxaliplatin	130 mg/m2 IV 2 tim	Oxaliplatin på dag 1, var tredje vecka
	Kapecitabin	1 000 mg/m2 oralt två gånger dagligen	Kapecitabin oralt två gånger dagligen i 2 veckor (följt av 1 vecka utan behandling)
	Placebo eller bevacizumab	7,5 mg/kg IV 30‑90 min	Dag 1, före XELOX, var tredje vecka
5-Fluorouracil: IV bolusinjektion direkt efter leukovorin

Idenövergripandejämförelsenvisadeslikvärdighet(non-inferiority)mellanXELOX-grupperna jämförtmedFOLFOX-4-gruppernaavseendeprogressionsfriöverlevnadidenutvärderingsbara patientpopulationenochi”intent-to-treat”-populationen(setabell8).ResultatenindikerarattXELOX ärlikvärdigtmedFOLFOX-4avseendeöverlevnad(setabell8).EnjämförelsemellanXELOXplus bevacizumabjämförtmedFOLFOX-4plusbevacizumabvarenförspecificeradexploratoriskanalys.I dennajämförelseavbehandlingssubgruppervarXELOXplusbevacizumablikvärdigtjämförtmed FOLFOX-4plusbevacizumabavseendeprogressionsfriöverlevnad(hazardratio1,01;97,5%KI

0,84-1,22).Medianuppföljningenvidtidenfördenprimäraanalyseni”intent-to-treat”populationen

var1,5år;datafrånanalyserefterytterligare1årsuppföljningärocksåinkluderadeitabell8.Analysen av PFSunderpågåendebehandlingbekräftadeemellertidinteresultatenfråndengenerellaPFS-och OS-analysen:hazardratioförXELOXjämförtmedFOLFOX-4var1,24med97,5%KI1,07

-1,44.Ävenomkänslighetsanalyservisarattskillnaderibehandlingsschemaochtidpunktenför utvärderingavtumörenpåverkarPFS-analysenunderpågåendebehandling,harenfullständig förklaringtilldettaresultatintehittats.

Tabell 8 Viktiga effektresultat för ”non-inferiority”-analysen av studie NO16966

	PRIMÄR ANALYS
	XELOX/XELOX+P/ XELOX+BV (EPP*: N=967; ITT**: N=1 017)	FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/ FOLFOX-4+BV (EPP*: N = 937; ITT**: N= 1 017)
Population	Mediantid till händelse (dagar)		HR (97,5 % KI)
Parameter: Progressionsfri överlevnad
EPP ITT	241 244	259 259	1,05 (094; 1,18) 1,04 (0,93; 1,16)
Parameter: Total överlevnad
EPP ITT	577 581	549 553	0,97 (0,84; 1,14) 0,96 (0,83; 1,12)
YTTERLIGARE 1 ÅRS UPPFÖLJNING
Population	Mediantid till händelse (dagar)		HR (97,5 % KI)
Parameter: Progressionsfri överlevnad
EPP ITT	242 244	259 259	1,02 (0,92; 1,14) 1,01 (0,91; 1,12)
Parameter: Total överlevnad
EPP ITT	600 602	594 596	1,00 (0,88; 1,13) 0,99 (0,88; 1,12)

*EPP=eligible patient population; **ITT=intent-to-treat population

Ienrandomiserad,kontrolleradfas-IIIstudie(CAIRO)studeradeseffektenavanvändningenav kapecitabinvidenstartdosav1000mg/m²i2veckorvartredjeveckaikombinationmedirinotekan vidförstalinjensbehandlingavpatientermedmetastaseradkolorektalcancer.820patienter randomiseradestillattfåantingensekventiellbehandling(n=410)ellerkombinationsbehandling (n=410).Sekventiellbehandlingbestodavförstalinjensbehandlingmedkapecitabin(1250mg/m²två gångerdagligeni14dagar),iandralinjenirinotekan(350mg/m²pådag1)ochitredjelinjen kombinationmedkapecitabin(1000mg/m²tvågångerdagligeni14dagar)medoxaliplatin _(130mg/m²_pådag1). Kombinationsbehandling bestod_{avförstalinjensbehandlingmedkapecitabin}

(1000mg/m²tvågångerdagligeni14dagar)kombineratmedirinotekan(250mg/m²pådag1) (XELIRI)ochi andralinjenmedkapecitabin(1000mg/m²tvågångerdagligeni14dagar)plus oxaliplatin(130mg/m²pådag1).Samtligabehandlingscykleradministreradesiintervallom3veckor.

Iförstalinjensbehandlingvarmediantidförprogressionsfriöverlevnadi”intent-to-treat”- populationen5,8månader(95%KI5,1-6,2månader)förkapecitabinmonoterapioch7,8månader (95%KI7,0-8,3månader;p=0,0002)förXELIRI.Dettavarkopplattillenökadförekomstav gastrointestinaltoxicitetochneutropeniunderförstalinjensbehandlingmedXELIRI(26%för XELIRIoch11%förförstalinjensbehandlingmedkapecitabin).

XELIRIharjämförtsmed5-FU+irinotekan(FOLFIRI)itrerandomiseradestudierpåpatientermed metastaseradkolorektalcancer.XELIRI-regimernainkluderadekapecitabin1000mg/m²tvågånger dagligeni14dagaraven3veckorscykelkombineradmedirinotekan250mg/m²pådag1.Iden störstastudien(BICC-Cstudien)randomiseradespatienternatillattienöppendelavstudienantingen fåFOLFIRI(n=144),bolus5-FU(mIFL)(n=145)ellerXELIRI(n=141)ochdärefterrandomiserades detilldubbelblindbehandlingmedcelecoxibellerplacebo.Mediantidenförprogressionsfriöverlevnad var7,6månaderförFOLFIRI,5,9månaderförmIFL(p=0,004förjämförelsenmedFOLFIRI)och5,8 månaderförXELIRI(p=0,015).Medianöverlevnadenvar23,1månaderförFOLFIRI,17,6månaderför mIFL(p=0,09)och18,9månaderförXELIRI(p=0,27).PatientersombehandladesmedXELIRIupplevdebetydligtmergastrointestinaltoxicitetjämförtmedFOLFIRI(diarré48%förXELIRIoch 14%förFOLFIRI).

IEORTC-studienrandomiseradespatienterattantingenfåFOLFIRI(n=41)ellerXELIRI(n=44)ien öppendelochdärefterrandomiseradesdetillantingendubbelblindbehandlingmedcelecoxibeller placebo.MediantidenförprogressionsfriöverlevnadochöverlevnadvarkortareförXELIRIjämfört medFOLFIRI(progressionsfriöverlevnad5,9månaderjämförtmed9,6månaderochöverlevnad14,8 månaderjämförtmed19,9månader),dessutomrapporteradesenbetydligthögreförekomstavdiarré hospatienternasomfickXELIRI(41%XELIRI,5,1%FOLFIRI).

IstudiensompubliceradesavSkofetalrandomiseradespatienternatillattantingenfåFOLFIRIeller XELIRI.Responsfrekvensenvar49%iXELIRI-gruppenoch48%iFOLFIRI-gruppen(p=0,76).Vid slutetavbehandlingenvar37%avpatienternaiXELIRI-gruppenoch26%avpatienternaiFOLFIRI- gruppenutanteckenpåsjukdomen(p=0,56).Toxicitetvarjämförbarmellanbehandlingarnamed undantagförneutropenisomrapporteradesmerfrekventhospatienterbehandlademedFOLFIRI.

Monatgnanietalanvänderesultatenfrånovanståendetrestudierförattgöraenövergripandeanalysav randomiseradestudiersomjämförtbehandlingsregimermedFOLFIRIochXELIRIvidbehandlingav metastaseradkolorektalcancer.Ensignifikantminskningavriskenförprogressionförknippadesmed FOLFIRI(HR,0,76;95%KI,0,62-0,95;p<0,01),ettresultatsomdelvisberoddepålågtoleransför denbehandlingsregimav XELIRIsomanvändes.

Datafrånenrandomiseradkliniskstudie(Souglakosetal,2012)somjämfördeFOLFIRI+ bevacizumabmedXELIRI+bevacizumabvisadeingasignifikantaskillnadermellanbehandlingarna vadgällerprogressionsfriöverlevnadelleröverlevnad.Patienternarandomiseradesattantingenfå FOLFIRIplusbevacizumab(Arm-A,n=167)ellerXELIRIplusbevacizumab(Arm-B,n=166).För Arm-B,användeXELIRI-regimenkapecitabin1000mg/m²tvågångerdagligeni14dagar+ irinotekan250mg/m²pådag1.MediantidenförprogressionsfriöverlevnadvarförFOLFIRI- bevacizumabrespektiveXELIRI-bevacizumab10,0månaderrespektive8,9månader;p=0,64, överlevnadvar25,7månaderrespektive27,5månader;p=0,55ochresponsfrekvensvar45,5%för

FOLFIRI-Bevrespektive39,8%förXELIRI-Bev;p=0,32.PatientersombehandladesmedXELIRI+ bevacizumabrapporteradeensignifikanthögreincidensavdiarré,febrilneutropeniochhand-fot- syndromänpatientersombehandladesmedFOLFIRI+bevacizumabmedensignifikantökningav uppskjutenbehandling,dosreduktionerochbehandlingsutsättning.

Datafrånen multicenter,randomiserad,kontrolleradfas-IIstudie(AIOKRK0604)stödjer användningenavkapecitabinvidenstartdosav800mg/m²i2veckorvartredjeveckaikombination medirinotekanochbevacizumabvidförstalinjensbehandlingavpatientermedmetastaserad kolorektalcancer.120patienterrandomiseradestillbehandlingmedenmodifieradXELIRI-regimmed kapecitabin(800mg/m²tvågångerdagligenitvåveckorföljtaven7-dagarsviloperiod),irinotekan (200mg/m²somen30 minutersinfusiondag1vartredjevecka)ochbevacizumab(7,5mg/kgsomen 30-90minutersinfusionpådag1vartredjevecka);totaltvar127patienterrandomiseradetill behandlingmedkapecitabin(1000mg/m²tvågångerdagligenitvåveckorföljtaven7-dagars viloperiod),oxaliplatin(130mg/m²somen2timmarsinfusionpådag1vartredjevecka)och bevacizumab(7,5mg/kgsomen30-90minutersinfusionpådag1vartredjevecka).

Behandlingssvarenefteren genomsnittliguppföljningstidavstudiepopulationenpå26,2månadervisas nedan:

_{Tabell9 ViktigaeffektresultatförAIOKRKstudien}

	XELOX + bevacizumab (ITT: n=127)	Modifierad XELIRI + bevacizumab (ITT: n=120)	Hazard ratio 95% KI p-värde
Progressionsfri överlevnad efter 6 månader
ITT 95% KI	76% 69 – 84%	84% 77 – 90%	-
Median progressionsfri överlevnad
ITT 95% KI	10,4 månader 9 – 12,0	12,1 månader 10,8 – 13,2	0,93 0,82 – 1,07 p=0,30
Medianöverlevnad
ITT 95% KI	24,4 månader 19,3 – 30,7	25,5 månader 21,0 – 31,0	0,90 0,68 1,19 p=0,45

Kombinationsbehandling vid andra linjens behandlingavmetastaseradkolorektalcancer

Data frånen multicenter,randomiserad,kontrolleradfas-IIIprövning(NO16967)stödjer användningenavkapecitabinikombinationmedoxaliplatinvidandralinjensbehandlingav metastaseradkolorektalcancer.Idennastudierandomiserades627patientermedmetastaserad kolorektalcancer,somtidigarefåttbehandlingmedirinotekanikombinationmeden

fluoropyrimidinbehandling somförstalinjensterapi,tillbehandlingmedXELOXellerFOLFOX-4. FördoseringsschemaförXELOXochFOLFOX-4(utantilläggavplaceboellerbevacizumab),se tabell7.XELOXvisadesigvaralikvärdigt(non-inferior)tillFOLFOX-4avseendeprogressionsfri överlevnadiper-protokollpopulationenoch ”intent-to-treat”-populationen(setabell10).Resultaten indikerarattXELOXmotsvararFOLFOX-4avseendeöverlevnad(setabell10).Mediantidenför uppföljningvidtidenfördenprimäraanalysen i ”intent-to-treat”-populationenvar2,1år;datafrån analyserefterytterligare6månadersuppföljningärocksåinkluderadeitabell10.

Tabell 10 Viktiga effektresultat för ”non-inferiority”-analysen av studie NO16967

PRIMÄR ANALYS
	XELOX (PPP*: N=251; ITT**: N=313)	FOLFOX-4 (PPP*: N = 252; ITT**: N= 314)
Population	Mediantid till händelse (dagar)		HR (97,5 % KI)
Parameter: Progressionsfri överlevnad
PPP ITT	154 144	168 146	1,03 (0,87; 1,24) 0,97 (0,83; 1,14)
Parameter: Total överlevnad
PPP ITT	388 363	401 382	1,07 (0,88; 1,31) 1,03 (0,87; 1,23)
YTTERLIGARE 6 MÅNADERS UPPFÖLJNING
Population	Mediantid till händelse (dagar)		HR (97,5 % KI)
Parameter: Progressionsfri överlevnad
PPP ITT	154 143	166 146	1,04 (0,87; 1,24) 0,97 (0,83; 1,14)
Parameter: Total överlevnad
PPP ITT	393 363	402 382	1,05 (0,88; 1,27) 1,02 (0,86; 1,21)

*PPP=per-protocol population; **ITT=intent-to-treat population

_{Avanceradventrikelcancer:}

Datafrånen multicenter,randomiserad,kontrolleradfasIII-studiepåpatientermedavancerad ventrikelcancerstödjeranvändningenavkapecitabinsomförstalinjensbehandlingavavancerad ventrikelcancer(ML17032).Idennastudierandomiserades160patientertillbehandlingmed kapecitabin(1000mg/m²tvågångerdagligeni2veckorföljtaven7-dagarsviloperiod)ochcisplatin (80mg/m²somen2-timmarsinfusionvartredjevecka).Totalt156patienterrandomiseradestill behandlingmed5-FU(800mg/m²perdag,kontinuerliginfusiondag1och5vartredjevecka)och cisplatin(80mg/m²somen2-timmarsinfusiondag1vartredjevecka).Iper-protokollanalysenvar kapecitabinikombinationmedcisplatinlikvärdig(non-inferior)med5-FUikombinationmed cisplatinmedavseendepåprogressionsfriöverlevnad(hazardratio0,81;95%KI0,63-1,04).

Medianvärdetförprogressionsfriöverlevnadvar5,6månader(kapecitabin+cisplatin)jämförtmed5,0 månader(5-FU+cisplatin).Hazardratioföröverlevnadvarlikvärdigtmedhazardratioför progressionsfriöverlevnad(hazardratio0,85;95%KI0,64-1,13).Medianöverlevnadenvar10,5 månader(kapecitabin+cisplatin)jämförtmed9,3månader(5-FU+cisplatin).

DatafrånenrandomiseradmulticenterfasIII-studie,somjämfördekapecitabinmed5-FUoch oxaliplatinmedcisplatinhospatientermedavanceradventrikelcancer,stödjeranvändningenav kapecitabinsomförstalinjensbehandlingavavanceradventrikelcancer(REAL-2).Idennastudie randomiserades1002patienterien2x2faktorielldesigntillenavföljande4behandlingsgrupper:

• ECF: (50 mg/m² som en bolusdos på dag 1 var 3:e vecka), cisplatin (60 mg/m² som en 2-timmars infusion på dag 1 var 3:e vecka) och 5-FU (200 mg/m² dagligen som kontinuerlig infusion via en central venkateter).

• ECX: epirubicin (50 mg/m² som en bolusdos på dag 1 var 3:e vecka), cisplatin (60 mg/m² som en 2-timmars infusion på dag 1 var 3:e vecka), och kapecitabin (625 mg/m² två gånger dagligen som kontinuerlig behandling).

• EOF: epirubicin (50 mg/m² som en bolusdos på dag 1 var 3:e vecka), oxaliplatin (130 mg/m² som en 2-timmars infusion på dag 1 var 3:e vecka), och 5-FU (200 mg/m² dagligen som kontinuerlig infusion via en central venkateter).

• EOX: epirubicin (50 mg/m² som en bolusdos på dag 1 var 3:e vecka), oxaliplatin (130 mg/m² som en 2-timmars infusion på dag 1 var 3:e vecka), och kapecitabin (625 mg/m² två gånger dagligen som kontinuerlig behandling).

Deprimäraeffektanalysernaiper-protokollpopulationenavseendeöverlevnadvisadeattkapecitabin varlikvärdig(non-inferiority)med5-FU-baseradebehandlingsregimer(hazardratio0,86;95%KI0,8 -0,99)ochattoxaliplatinbaseraderegimervarlikvärdigamedcisplatinbaseraderegimer(hazardratio 0,92;95%KI0,80-1,1).Medianöverlevnadenvar10,9månaderförkapecitabinbaseraderegimeroch 9,6månaderför5-FU-baseraderegimer.Medianöverlevnadenvar10,0månaderförcisplatinbaserade regimeroch10,4månaderföroxaliplatinbaseraderegimer.

Kapecitabinharävenanväntsikombinationmedoxaliplatinvidbehandlingavavancerad ventrikelcancer.Studiermedkapecitabinsommonoterapityderpåattkapecitabinharaktivitetvid avanceradventrikelcancer.

Koloncancer,kolorektalcancerochavanceradventrikelcancer:metaanalys

Enmetaanalysavsexkliniskaprövningar(studiernaSO14695,SO14796,M66001,NO16966, NO16967,M17032)stödjerattkapecitabinersätter5-FUvidmono-ochkombinationsbehandlingav gastrointestinalcancer.Denpooladeanalyseninkluderar3097patientersombehandlatsmed behandlingsregimerinnehållandekapecitabinoch3047patienterbehandlademedbehandlingsregimer innehållande5-FU.Tidenförmedianöverlevnadvar703dagar(95%KI:671;745)hospatienter behandlademedregimerinnehållandekapecitabinoch683dagar(95%KI:646;715)hospatienter behandlademedregimerinnehållande5-FU.Hazardratioföröverlevnadvar0,94(95%KI:0,89;1,00, p=0,0489)vilketindikerarattbehandlingsregimerinnehållandekapecitabinärlikvärdiga (non-inferior) behandlingsregimersominnehåller5-FU.

Bröstcancer:

Kombinationsterapimedkapecitabinochdocetaxelvidlokaltavanceradellermetastaserad bröstcancer

Datafrånen multicenter,randomiserad,kontrolleradfasIII-prövningstödjeranvändningenav kapecitabinikombinationmeddocetaxelförbehandlingavpatientermedlokaltavanceradeller metastaseradbröstcancersomsviktatpåcytotoxiskkemoterapi,inklusiveettantracyklinpreparat.I dennakliniskastudierandomiserades255patientertillbehandlingmedkapecitabin(1250mg/m²2 gångerdagligenitvåveckorföljtavenveckasviloperiod)ochdocetaxel(75mg/m²somenintravenös infusionunderentimmavartredjevecka).256patienterrandomiseradestillbehandlingenbartmed docetaxel(100mg/m²somenintravenösinfusionunderentimmavartredjevecka).Överlevnadenvar överlägsenidengruppsomerhållitkombinationenkapecitabin+docetaxel(p=0,0126). Medianöverlevnadenvar442dagar(kapecitabin+docetaxel)jämförtmed352dagar(docetaxelenbart). Detotalaobjektivaresponsfrekvensernaidentotalarandomiseradepopulationen(bedömningav prövare)var41,6%(kapecitabin+docetaxel)jämförtmed29,7%(enbartdocetaxel);p=0,0058.Tiden tillprogressionvaröverlägsenidengruppsomerhållitkombinationenkapecitabin+docetaxel(p< 0,0001).Mediantidentillprogressionvar186dagar(kapecitabin+docetaxel)jämförtmed128dagar (docetaxelenbart).

Monoterapimedkapecitabinefterterapisviktmedtaxaner,och/ellerantracyklininnehållande kemoterapi,ochifalldärantracyklinbehandlinginteärlämplig

Datafråntvåmulticenter,fasIIkliniskaprövningarstödjeranvändningenavkapecitabinimonoterapi förbehandlingavpatientersomsviktatpåtaxan-ochantracyklininnehållandekemoterapiellerför vilkaytterligareantracyklinterapiejärindicerad.Idessastudierhartotalt236patienterbehandlats medkapecitabin(1250mg/m²2ggrdagligenitvåveckorföljtavenveckasviloperiod).Detotala objektivaresponsfrekvenserna(bedömtavprövare)var20%(denförstastudien)och25%(denandra). Mediantidentillprogressionvar93och98dagar.Medianöverlevnadenvar384och373dagar.

_{Samtligaindikationer:}

Enmetaanalysav14kliniskaprövningarmeddatafrånöver4700patientersombehandlatsmed kapecitabinsommonoterapiellerkapecitabinikombinationmedolikakemoterapiervidflera indikationer(kolon-,kolorektal-,ventrikel-ochbröstcancer)visadeattpatientersombehandladesmed kapecitabinochsomutveckladehand-fotsyndrom(HFS)hadeenlängretotalöverlevnadjämförtmed patientersominteutveckladeHFS:medianöverlevnad1100dagar(95%KI1007;1200)jämförtmed

691dagar(95%KI638;754)medetthazardratiopå0,61(95%KI0,56;0,66).

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Farmakokinetikenförkapecitabinharbestämtsiettdosintervallav502-3514mg/m²/dag. Parametrarnaförkapecitabinsmetaboliter,5’-DFCR(5'deoxy5-fluorocytidin)och5’-DFUR(5' deoxy5-fluorouridin),undersöktapådag1och14vardesamma.AUCför5-FUvar30-35%högre dag14.Viddosreduktionavkapecitabinminskardensystemiskatillgänglighetenav5-FUmerän proportionellttilldosen,pågrundavenicke-linjärfarmakokinetikavdenaktivametaboliten.

Absorption

Vidoraladministreringabsorberaskapecitabinsnabbtochfullständigtvarefterenomfattande omvandlingskertilldetvåmetaboliterna,5’-DFCRoch5’-DFUR.Administreringtillsammansmed födaminskarabsorptionshastighetenavkapecitabinmengerbaraliteneffektpåAUCför5’-DFUR och påAUCfördenföljandemetaboliten5-FU.Viddosen1250mg/m²intageneftermåltidpå behandlingens14:edagvardenhögstaplasmakoncentrationen(C_maxiµg/ml)följande;kapecitabin=

4,67;5’-DFCR=3,05;5’-DFUR=12,1;5-FU=0,95ochförFBAL=5,46.Tidentilldenhögsta

plasmakoncentration(T_maxitimmar)varförkapecitabin1,50;5’-DFCR2,00;5’-DFUR2,00;5-FU

^{2,00ochförFBAL3,34.AUC}_0-∞^{värdena(iµg·h/ml)varförkapecitabin7,75;5’-DFCR7,24;5’-}

DFUR24,6;5-FU2,03ochförFBAL36,3.

Distribution

Studiermedhumanplasmainvitroharfastställtatt54%avkapecitabin,10%av5’-DFCR,62%av5’- DFURoch10%av5-FUärproteinbundet,framförallttillalbumin.

Metabolism

Kapecitabinmetaboliserasförstavkarboxylesterasileverntill5’-deoxy-5-fluorocytidin(5’-DFCR), vilkensedanomvandlastill5’-deoxy-5-fluorouridin(5’-DFUR)avcytidindeaminassomfinnsi framföralltleverochtumörvävnad.Ytterligarekatalytiskaktiveringav5’-DFURskersedangenom tymidinfosforylas.Deenzymersomärinvolveradeidenkatalytiskaaktiveringenfinnsitumörvävnad menocksåivanligtvislägrenivåerifriskvävnad.Densekventiellaenzymatiskabiotransformationen avkapecitabintill5-FUledertillhögrekoncentrationerav5-FUitumörceller.Förkolorektaltumörer verkarbildandetav5-FUtillstordelskeistromacelleritumören.Efteroraladministreringav kapecitabintillpatientermedkolorektalcancervarförhållandetmellankoncentrationenav5-FUi kolorektaltumörochinärliggandevävnad3,2(spridningfrån0,9till8,0).Förhållandetmellan koncentrationenav5-FUitumörochiplasmavar21,4(spridningfrån3,9till59,9,n=8)medan förhållandetmellanförekomstifriskvävnadochiplasmavar8,9(spridningfrån3,0till25,8,n=8). Aktivitetenhostymidinfosforylasharuppmättsochvar4gångerstörreiprimärkolorektaltumöräni angränsandenormalvävnad.Enligtimmunhistokemiskastudiertyckstymidinfosforylastillstordel varalokaliseradtillstromacelleritumören.

Viaenzymetdihydropyrimidindehydrogenas(DPD)kataboliseras5-FUvidaretilldetavsevärtmindre toxiskadihydro-5-fluorouracil(FUH₂).Dihydropyrimidinasklyverpyrimidinringensåatt5-fluoro- ureidopropionsyra(FUPA)bildas.SlutligenklyvsFUPAavβ-ureidopropionastillα-fluoro-β-alanin(FBAL),vilkenutsöndrasiurinen.Dethastighetsbegränsandestegetäraktivitetenav

dihydropyrimidindehydrogenas(DPD).BristpåDPDkanledatillökadtoxicitetförkapecitabin(se avsnitt4.3och4.4).

Elimination

Eliminationshalveringstiden (t_1/2itimmar)förkapecitabinvar0,85timmar,5’-DFCR1,11timmar,5’- DFUR0,66timmar,5-FU0,76timmarochförFBAL3,23timmar.Kapecitabinochdessmetaboliter utsöndrasfrämstiurinen.95,5%avengivenkapecitabindosåterfinnsiurinen.Fekalutsöndringär minimal(2,6%).HuvudmetabolitensomutsöndrasiurinärFBALvilkenutgör57%avengivendos. Ungefär3%avengivendosutsöndrasiurinsomoförändratkapecitabin.

Kombinationsbehandling

FasIstudierförutvärderingaveffektenavkapecitabinpåantingendocetaxelsellerpaklitaxels farmakokinetikelleromväntvisadeingeneffektavkapecitabinpådocetaxelsellerpaklitaxels farmakokinetik(C_maxochAUC)ochingeneffektavdocetaxelellerpaklitaxelpå5’-DFURs farmakokinetik.

Farmakokinetiki särskildapatientgrupper

Enpopulationsfarmakokinetiskanalysgenomfördesefterbehandlingav505patientermedkolorektal cancermedkapecitabindoserat1250mg/m²2gångerdagligen.Kön,förekomstavlevermetastaser förebehandling,skattningenligtKarnofsky,totalbilirubin,serumalbumin,ASATochALAThade ingenstatistisktsignifikantpåverkanpåfarmakokinetikenav5-'DFUR,5-FUochFBAL.

Patientermednedsattleverfunktionpgalevermetastaser:Enligtenfarmakokinetiskstudiepå cancerpatientermedlätttillmåttlignedsättningavleverfunktionenpgalevermetastaserkan biotillgänglighetenavkapecitabinochexponeringenav5-FUökajämförtmedhospatienterutan leverfunktionsnedsättning. Det finns inga farmakokinetiska data på patienter med gravt nedsatt leverfunktion.

Patientermednedsattnjurfunktion:Baseratpåenfarmakokinetiskstudiepåcancerpatientermedlätt tillgravtnedsattnjurfunktion,finnsingateckenpåattkreatininclearancepåverkarfarmakokinetiken av intaktläkemedeloch5-FU.Kreatininclearancevisadesigpåverkadensystemiska biotillgänglighetenav5'-DFUR(ökningavAUCmed35%närkreatininclearanceminskarmed50%) ochavFBAL(ökningavAUCmed114%närkreatininclearanceminskarmed50%).FBALären metabolitutanantiproliferativaktivitet.

Äldre:Enpopulationsfarmakokinetiskanalyssominkluderadepatientermeden storåldersspridning (27-86år)avvilka234(46%)var65årelleräldrevisadeattåldernintehadenågonpåverkanpå farmakokinetikenav5-'DFURoch5-FU.AUCförFBALökademedåldern(en20%-igökningav åldernresulterarien15%-igökningavAUCförFBAL).Dennaökningärtroligenberoendepåen förändringavnjurfunktionen.

Etniskafaktorer:Efteren oraladministreringav825mg/m²kapecitabin2gångerdagligenunder14 dagarerhöllpatienteravjapansktursprung(n=18)C_maxochAUCförkapecitabinsomvar36% respektive34%lägrejämförtmedkaukasiskapatienter(n=22).Japanskapatienterhadeocksåca25% lägreC_maxrespektive34%lägreAUCförFBALänkaukasiskapatienter.Denkliniskabetydelsenav dessaskillnaderärokänd.Ingasignifikantaskillnaderförekomefterexponeringavandrametaboliter (5-'DFCR,5-'DFURoch5-FU).

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

ToxicitetsstudierpåCynomolgusaporochmössmeddagligoraldoseringavkapecitabinvisadetoxiska effekterpådegastrointestinala,lymfoidaochhematopoetiskasystemen,typiskaförfluoropyrimidiner. Dennatoxicitetvarreversibel.Hudtoxicitet,karaktäriseradavdegenerativa/regressivaförändringar, observeradesmedkapecitabin.Kapecitabinsaknadelever-ellerCNS-toxicitet.Kardiovaskulär toxicitet(texPR-ochQT-intervallförlängning)kundepåvisashosCynomolgusaporefterintravenös administrering(100mg/kg)menejvidupprepadoraldosering(1379mg/m²dagligen).

En2-årigkarcinogenicitetsstudiepåmössuppvisadeingateckenpåkarcinogenaegenskaperhos kapecitabin.

Standardstudieravseendefertilitetvisadenedsättningavfertilitetenhoshonmösssomfickkapecitabin. Dennaeffektvaremellertidreversibelefterenläkemedelsfriperiod.Dessutomförekomien13 veckorsstudieatrofiskaochdegenerativaförändringarireproduktivaorganhoshanmöss.Dessa

effektervarreversiblaefterenläkemedelsfriperiod(seavsnitt4.6).

Istudieravseendeembryotoxicitetochteratogenicitetpåmössnoteradesdosrelateradeökningari fosterresorptionochteratogenicitet.Hosapornoteradesmissfallochembryodödvidhögadosermen detfannsingateckenpåteratogenicitet.

Kapecitabinvisadeingenmutagenicitetinvitroibakterier(Amestest)elleridjurceller(kinesiska hamsterV79/HPRTgenmutationstest).Ilikhetmedandranukleosidanaloger(dvs5-FU)var kapecitabinclastogentpåhumanalymfocyter(invitro)ochenpositivtrendsågsvidmikrokärntestpå benmärghosmöss(invivo).

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna:

laktosmonohydrat

mikrokristallin cellulosa

kroskarmellosnatrium

hypromellos

magnesiumstearat.

Tablettdragering:

hypromellos

talk

titandioxid (E171)

röd järnoxid (E172).

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

2 år

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 30 °C.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Capecitabine Sandoz är förpackat i blister av PVC/PVDC-Al eller A1-A1-folie, i kartong innehållande 28, 30, 50, 56, 60, 80, 84, 90, 100, 110, 112, 120 eller 180 filmdragerade tabletter

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Sandoz A/S

Edvard Thomsens Ve j 14

2300 Köpenhamn S

Danmark

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

150 mg: 47106

500 mg: 47107

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

2013-04-18

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2015-12-16