PRODUKTRESUMÈ

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Carboplatin Accord 10 mg/ml koncentrat till infusionsvätska, lösning

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

1 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning innehåller 10 mg karboplatin.

Varje 5 ml injektionsflaska innehåller 50 mg karboplatin.

Varje 15 ml injektionsflaska innehåller 150 mg karboplatin.

Varje 45 ml injektionsflaska innehåller 450 mg karboplatin.

Varje 60 ml injektionsflaska innehåller 600 mg karboplatin.

För en fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Koncentrat till infusionsvätska, lösning.

Carboplatin

Carboplatin Accord 10 mg/ml koncentrat till infusionsvätska, lösning

är en klar, färglös till svagt ljusgul vätska, fri från partiklar.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Carboplatin är indicerat för behandling av:

2. småcellig lungcancer.

4.2 Dosering och administreringssätt

Dosering och administrering:

Carboplatin Accord ska endast ges intravenöst. Rekommenderad dos för ej tidigare behandlade vuxna med normal njurfunktion,dvs. kreatininclearance > 60 ml/min, är 400 mg/m² som en kort intravenös engångsdos som ges som 15 till 60 minuters infusion. Dosen kan även beräknas enligt Calverts formel, som visas nedan:

Dos (mg) = planerad AUC (mg/ml x min) x [GFR ml/min + 25]

Dos (mg) = planerad AUC (mg/ml x min) x [GFR ml/min + 25]
Planerad AUC	Planerad cellgiftsbehandling	Patientens behandlingsstatus
5-7mg/ml x min	karboplatin som monoterapi	ingen tidigare behandling
4-6 mg/ml x min	karboplatin som monoterapi	tidigare behandling
4-6 mg/ml x min	karboplatin plus cyklofosfamid	ingen tidigare behandling

Obs! Med Calverts formel beräknas totaldosen med karboplatin i mg, inte mg/m². Calverts formel bör inte användas för patienter som tidigare genomgått omfattande behandling**.

**Patienter anses ha genomgått tidigare omfattande behandling om de fått något av följande:

- mitomycin C

- nitrosurea

- kombinationsbehandling med doxorubicin/cyklofosfamid/cisplatin

- kombinationsbehandling med 5 eller fler ämnen

- strålbehandling ³4500 rad, fokuserat på ett område som mäter 20 x 20 cm eller på fler behandlingsområden.

Karboplatinbehandlingen bör avbrytas om tumören inte svarar på behandlingen, om sjukdomen fortsätter att sprida sig och/eller om biverkningarna blir alltför svåra.

Behandlingen ska inte upprepas inom 4 veckor efter senaste karboplatinkur och/eller innan neutrofilantalet är minst 2 000 celler/mm³och trombocytantalet är minst 100 000 celler/mm³.

Initialdosen bör minskas med 20-25 % hos patienter med riskfaktorer som tidigare behandling med benmärgshämmande läkemedel och/eller nedsatt allmäntillstånd (ECOG-Zubrod 2-4 eller Karnofsky under 80).

För att underlätta framtida doseringsjusteringar bör hematologiskt nadir fastställas genom veckovisa blodkroppsräkningar under de första behandlingskurerna.

Nedsatt njurfunktion:

Risken för att utveckla benmärgshämning är större hos patienter med kreatininclearance under 60 ml/min.

Optimal användning av karboplatin på patienter med nedsatt njurfunktion kräver lämpliga dosjusteringar och frekvent kontroll av både hematologiska nadir och njurfunktion.

Karboplatin ska inte användas till patienter med en glomerulär filtrationshastighet på ≤ 20 ml/min.

Kombinationsbehandling:

För att utnyttja Carboplatin Accord optimalt i kombination med andra benmärgshämmande läkemedel måste dosen anpassas till den specifika kombinationsbehandlingen och behandlingsschemat.

Användning på barn:

Inga särskilda rekommendationer kan för närvarande ges när det gäller doser till barn. Det inte finns tillräckligt med erfarenhet av karboplatin för denna patientgrupp.

Äldre:

Karboplatindosen kan behöva anpassas efter patientens allmäntillstånd, både vid den första behandlingen och vid senare behandlingar.

Utspädning och rekonstituering:

Produkten måste spädas före infusion (se avsnitt 6.6, Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering).

4.3 Kontraindikationer

Karboplatin är kontraindicerat för patienter:

- som är överkänsliga mot den aktiva substansen eller andra platinaföreningar

- som ammar

- med allvarlig benmärgshämning

- med blödande tumörer

- med gravt nedsatt njurfunktion (med kreatininclearance under ≤ 20 ml per minut).

4.4 Varningar och försiktighet

Varningar:

Carboplatin Accord bör bara administreras av personer under övervakning av läkare med erfarenhet av antineoplastisk behandling. Diagnostik- och behandlingsutrustning bör finnas lätt tillgängliga för hantering av behandling och eventuella komplikationer under behandlingen.

Benmärgshämning som ett resultat av karboplatinbehandling är nära kopplat till läkemedlets njurclearance. Hos patienter med nedsatt njurfunktion eller patienter som får konkomitant behandling med andra nefrotoxiska läkemedel kan en allvarligare eller mer långvarig benmärgshämning förväntas. Det är därför viktigt att noga analysera olika mått för bestämmande av njurfunktion före, under och efter karboplatinbehandling.

I normala fall bör behandling med Carboplatin Accord inte ges oftare än en gång per månad. Trombocytopeni, leukopeni och anemi förekommer efter karboplatinbehandling. Perifert blodkroppsvärde bör övervakas frekvent under och omedelbart efter behandling, och därefter varje vecka. Toxiciteten kan på så vis kontrolleras för att fastställa nadir och återhämtning av hematologiska parametrar, samt underlätta dosjusteringar. Lägst trombocyttal ses vanligtvis mellan dag 14 och 21 efter behandlingsstart. En större minskning kan ses hos patienter som tidigare erhållit omfattande myelosuppressiv kemoterapi. Lägst antal vita blodkroppar uppträder vanligtvis mellan dag 14 och 28 efter start av behandling. Om nivån understiger 2000 celler/mm³eller trombocyterna är färre än 100 000 celler/mm³bör uppehåll i karboplatinbehandlingen övervägas tills dess återhämtning av benmärgsfunktionen konstaterats. Återhämtningen tar vanligtvis 5-6 veckor. Transfusioner kan bli nödvändiga och dosminskning rekommenderas för den fortsatta behandlingen.

Kombinationsbehandling med karboplatin och andra benmärgshämmande föreningar måste planeras mycket noga i fråga om dosering och tidschema för att minimera additiva benmärgshämmande effekter. Transfusionsbehandling kan behövas för patienter med allvarlig benmärgshämning.

Karboplatin kan orsaka illamående och kräkningar. Premedicinering med antiemetika har rapporterats minska förekomsten och intensiteten av dessa effekter.

Nedsatt njur- och leverfunktion kan förekomma med karboplatin. Mycket höga doser karboplatin (≥ 5 gånger den rekommenderade dosen för karboplatin som monoterapi) har orsakat grava avvikelser hos njur- och/eller leverfunktion. Det är oklart om lämplig hydratisering kan motverka effekterna på njurfunktionen. Det kan bli nödvändigt att minska dosen eller avbryta behandlingen om prover på njur- och leverfunktion uppvisar en måttlig till allvarlig förändring (se avsnitt 4.8, Biverkningar).

Förekomsten och svårighetsgraden av nefrotoxicitet kan öka hos patienter som har nedsatt njurfunktion innan karboplatinbehandlingen. Det är också större risk för försämrad njurfunktion hos patienter som tidigare har utvecklat nefrotoxicitet på grund av behandling med cisplatin. Det finns ingen klinisk bevisning på förvärrande av nefrotoxicitet, men karboplatinbehandling bör inte kombineras med behandling med aminoglykosider eller andra nefrotoxiska medel.

Sällsynta fall av allergiska reaktioner mot karboplatin har rapporterats, så som erytematösa utslag, feber utan känd orsak eller pruritus. I sällsynta fall har anafylaxi, angioödem och anafylaktoida reaktioner som bronkospasm, urtikaria och ansiktsödem förekommit. Dessa reaktioner liknar de reaktioner som har observerats efter administrering av andra läkemedel innehållande platina och kan uppkomma inom bara några minuter. Uppkomsten av allergiska reaktioner kan öka om patienten tidigare fått platinabaserad behandling men har även observerats vid första behandlingstillfället med karboplatin. Patienter bör övervakas noggrant med avseende på eventuella allergiska reaktioner och vid behov behandlas med understödjande behandling antihistaminer, adrenalin och/eller glukokortikoider.

Neurologisk utvärdering och hörselundersökning bör utföras regelbundet, särskilt hos patienter som får höga doser med karboplatin. Neurotoxicitet, såsom parestesier, försämrade djupa senreflexer och ototoxicitet, ses oftare hos patienter som tidigare behandlats med cisplatin, andra platinabaserade läkemedel, eller andra ototoxiska medel.

Karboplatinets karcinogena potential har inte utretts men föreningar med liknande verkningssätt och mutagenicitet har rapporterats vara karcinogena (se avsnitt 5.3, Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Säkerheten och effektiviteten hos karboplatinbehandling när det gäller barn har ännu inte fastställts.

Utrustning som innehåller aluminium bör inte användas vid beredning och administrering av Carboplatin Accord (se avsnitt 6.2).

4.5 Interaktion med andra läkemedel och övriga interaktioner

Samtidig behandling med nefrotoxiska eller ototoxiska läkemedel som aminoglykosider, vankomycin, kapreomycin, och diuretika bör undvikas. Det kan öka eller förvärra toxicitet orsakad av karboplatinframkallade förändringar i njurclearance av dessa ämnen.

När karboplatin kombineras med andra benmärgshämmande läkemedel kan karboplatinets och/eller de andra läkemedlens benmärgshämmande effekter vara mer uttalade. Hos patienter som får konkomitant behandling med andra nefrotoxiska läkemedel kan en allvarligare eller mer långvarig myelotoxicitet förväntas på grund av minskat renalt karboplatinclearance.

Var försiktig vid samtidig behandling med karboplatin och warfarin, då fall med ökat INR har rapporterats.

Minskade serumfenytoinnivåer har observerats vid samtidig behandling med karboplatin och fenytoin, vilket kan leda till återkomst av krampanfall. Fenytoindosen kan behöva ökas.

Samtidig behandling med karboplatin och kelatkomplexbildare bör undvikas. Det skulle teoretiskt sett kunna försämra karboplatinets antineoplastiska effekter. Karboplatinets antineoplastiska effekter påverkades dock inte av dietyl-ditiokarbamat i djurstudier eller vid klinisk användning.

4.6 Graviditet och amning

Graviditet

Det har inte fastställts om det är säkert att använda karboplatin under graviditet: Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Karboplatin har påvisats vara embryotoxiskt och teratogent hos råttor (se avsnitt 5.3) samt mutagent både in vivo och in vitro. Karboplatin ska användas under graviditet endast då det är absolut nödvändigt.Om karboplatin används under graviditet, bör patienten informeras om de eventuella riskerna för fostret.

Fertilitet

Både män och kvinnor som behandlas med karboplatin bör informeas om de potentiella reproduktiva biverkningarna (se avsnitt 5.3). Kvinnor i fertil ålder bör uppmanas att undvika att bli gravida genom att använda effektiv preventivmetod under och upp till sex månader efter behandling.Genetisk rådgivning bör tillhandahållas för kvinnor som är eller blir gravida under behandling.

Karboplatin är genotoxiskt. Män som behandlas med karboplatin bör avrådas från att göra kvinnor gravida under behandlingstiden och 6 månader därefter. Det finns en risk för att karboplatin kan orsaka bestående infertilitet och män bör därför söka råd om förvaring av sperma före behandling.

De flesta typer av cellgiftsbehandling har visat samband med reduktion av oogenes och spermatogenes och patienter som behandlas med karboplatin bör informeras om denna risk. Trots att detta inte har rapporterats i samband med karboplatinbehandling har det rapporterats för andra läkemedel innehållande platina. Fertiliteten kan återkomma efter exponering, men det kan inte garanteras.

Amning:

Det är inte känt om karboplatin utsöndras i bröstmjölk.

På grund av risken för skadliga effekter hos ammandespädbarn, ska amning avbrytas om mamman behandlas med karboplatin (se avsnitt 4.3, Kontraindikationer).

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Carboplatin Accord har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Carboplatin Accordkan dock orsaka illamående och kräkningar, vilket indirekt försämrar förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

4.8 Biverkningar

Förekomsten av biverkningar som anges nedan grundas på kumulativa data från en stor grupp patienter med varierande prognostiska egenskaper före behandling.

Följande frekvenser har använts:

Mycket vanliga (≥1/10)

Vanliga (≥1/100, <1/10)

Mindre vanliga (≥1/1000, <1/100)

Sällsynta (≥1/10 000, <1/1000)

Mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)

Hjärta

Mycket sällsynta: Kardiovaskulära händelser (hjärtsvikt, emboli) samt cerebrovaskulära händelser (apoplexi) har rapporterats i enstaka fall (orsakssamband med karboplatin har inte påvisats). Hypertoni har rapporterats i enstaka fall.

Blod och lymfsystem

Mycket vanliga: Benmärgshämning är den dosbegränsande toxiciteten för karboplatin. Benmärgshämningen kan vara allvarligare eller mer långvarig hos patienter med nedsatt njurfunktion, patienter som tidigare genomgått omfattande behandling, patienter med dåligt allmäntillstånd och som är äldre än 65 år. Benmärgshämningen försvåras också av samtidig behandling med karboplatin och andra benmärgshämmande medel. Benmärgshämningen är vanligen reversibel och inte kumulativ när karboplatin används som monoterapi i rekommenderade doser och rekommenderad administrationsfrekvens.

Vid de högsta tolererade doserna med karboplatin som monoterapi, förekommer trombocytopeni, med nadir för trombocytantalet på under 50 x 10⁹/1iter, hos cirka en tredjedel av patienterna. Nadir ses normalt dag 14 till 21, med återhämning inom 35 dagar från behandlingsstart.

Leukopeni har uppträtt hos ca 20 % av patienterna, men återhämtningen från nadir (dag 14-28) kan vara långsammare och inträder normalt inom 42 dagar från behandlingsstart. Neutropeni med granulocytantal under 1 x 10⁹/liter förekommer hos ca 20 % av patienter. Hemoglobinvärden under 9,5 mg/100 ml har observerats hos 48 % av patienter med normala ursprungsvärden. Anemi förekommer ofta och kan vara kumulativ.

Vanliga: Hemorragiska komplikationer, vanligen milda, har också rapporterats.

Mindre vanliga: Infektioner har rapporterats i enstaka fall.

Sällsynta: Febril neutropeni har rapporterats i några fall. I enstaka fall har livshotande infektioner och blödningar förekommit.

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Mycket sällsynta: Pulmonell fibros som visar sig genom tryck över bröstet och dyspné, vilket bör beaktas om pulmonell överkänslighet har uteslutits (se Allmänna symtom nedan).

Nervsystemet

Vanliga: Förekomsten av perifer neuropati efter karboplatinbehandling uppgår till 6 %. Hos de flesta patienter begränsas neurotoxiciteten till parestesier och försämrade djupa senreflexer. Förekomsten och intensiteten av dessa biverkningar ökar hos äldre patienter och patienter som tidigare behandlats med cisplatin. Parestesier som uppträder före karboplatinbehandling, särskilt om de är kopplade till tidigare cisplatinbehandling, kan bestå eller förvärras under karboplatinbehandling (se avsnitt 4.4, Varningar och försiktighet).

Mindre vanliga: Centralnervösa symtom har rapporterats, men de verkar ofta anses ha orsakats av konkomitant antiemetikabehandling.

Ögon

Sällsynta: Övergående synrubbningar i samband med platinabehandling, t.ex. övergående synförlust, rapporteras i sällsynta fall. Dessa besvär uppkommer vanligen vid högdosbehandling av patienter med nedsatt njurfunktion. Inflammation i synnerven har rapporterats efter introduktion på marknaden.

Öron och balansorgan

Mycket vanliga: Subklinisk nedsättning av hörselförmågan inom högfrekvensområdet (4 000-8 000 Hz). Hörselnedsättning fastställd genom audiogram har rapporterats hos 15 % av karboplatinbehandlade patienter.

Vanliga: Klinisk ototoxicitet. Kliniska symtom förekommer endast hos 1 % av patienterna, vilket i de flesta fall yttrar sig i form av tinnitus. Hörselnedsättningen kan bestå eller förvärras hos patienter som utvecklat hörselsnedsättning på grund av tidigare cisplatinbehandling.

Kliniskt signifikant hörselnedsättning rapporteras ha inträffat hos barn som fått högre karboplatindoser än rekommenderat i kombination med andra ototoxiska läkemedel.

Mage och tarm

Mycket vanliga: Illamående utan kräkningar förekommer hos ca 25 % av patienter som får karboplatin. Kräkningar har rapporterats hos ca hälften av patienterna och ca 1/3 av dem drabbas av allvarlig emes. Illamående och kräkningar uppkommer i allmänhet inte förrän 6 till 12 timmar efter administrering av karboplatin och försvinner vanligen inom 24 timmar. Symtomen kan i normala fall behandlas (och förebyggas) med antiemetika. Hos 25 % av patienterna förekommer inte illamående eller kräkningar. Kräkningar som inte kunde kontrolleras med mediciner förekom endast hos 1 % av patienterna. Kräkningar verkar vara vanligare förekommande hos tidigare behandlade patienter, särskilt när de behandlats med cisplatin.

Smärtsamma mag-tarmbesvär förekom hos 17 % av patienterna.

Vanliga: Diarré (6 %), förstoppning (4 %), mukosit.

Sällsynta:Smakförändringar. Fall av anorexi har rapporterats.

Njurar och urinvägar

Mycket vanliga: Njurtoxicitet begränsar normalt inte doseringen hos patienter som får karboplatin och kräver inte heller förebyggande åtgärder som högt vätskeintag eller forcerad diures. Förhöjda nivåer av urinsyra och ureakväve i blodet samt serumkreatinin kan ändå förekomma.

Vanliga: Nedsättning av njurfunktionen, som visar sig genom att kreatininclearance minskar till värden under 60 ml/min, kan också förekomma. Förekomsten och svårighetsgraden av nefrotoxicitet kan öka hos patienter som har nedsatt njurfunktion före behandling. Risken för nedsatt njurfunktion är större hos patienter som tidigare visat nefrotoxicitet vid cisplatinbehandling.

Det är oklart om denna effekt kan övervinnas med lämplig hydratisering, men vid mild nedsättning av njurfunktionen (kreatininclearance 41-59 ml/min) eller allvarlig nedsättning (kreatininclearance 21-40 ml/min) måste dosen justeras eller behandlingen avbrytas. Karboplatin kontraindiceras för patienter med kreatininclearance på eller under 20 ml/min.

Hud och subkutan vävnad

Vanliga: Alopeci.

Metabolism och nutrition

Mycket vanliga: Sänkta serumelektrolytvärden (natrium, magnesium, kalium och kalcium) har rapporterats efter karboplatinbehandling, men har inte angetts vara allvarliga nog att orsaka kliniska tecken eller symtom.

Sällsynta: Fall av hyponatremi har rapporterats.

Godartade, elakartade och ospecificerade tumörer (bl.a. cystor och polyper)

Mindre vanliga: Sekundär malignitet (bl.a. promyelocytisk leukemi som uppkom sex år efter behandling med karboplatin som monoterapi och tidigare strålning) har rapporterats efter behandling med karboplatin som monoterapi eller i kombinationsbehandling (orsakssamband med karboplatin har inte påvisats).

Allmänna besvär och besvär vid administreringsområdet

Mycket vanliga: Hyperurikemi har observerats hos ca 25 % av patienterna. Urinsyrahalten i serum kan minskas med allopurinol. Asteni.

Vanliga:Sjukdomskänsla, nässelutslag, influensaliknande symtom, erytematösa utslag, pruritus (klåda).

Mindre vanliga: Feber och frossa utan tecken på infektion, reaktioner vid injektionsområdet, bl.a. smärta, erytem, svullnad, nässelutslag och nekros.

Sällsynta: Hemolytiskt uremiskt syndrom.

Immunsystem

Vanliga: Allergiska reaktioner på karboplatin har rapporterats hos färre än 2 % av patienter, bl.a. utslag, urtikaria, erytematösa utslag och feber utan påvisad orsak eller pruritus. Dessa reaktioner liknar de reaktioner som har observerats efter administrering av andra läkemedel innehållande platina och bör hanteras med lämplig stödbehandling.

Sällsynta: Anafylaxi, anafylaktisk chock, angioödem och anafylaktoida reaktioner som bronkospasm, nässelutslag, ansiktsödem och ansiktsrodnad, dyspné, hypotoni, yrsel, pipljud vid andning och takykardi har förekommit (se avsnitt 4.4). Dessa reaktioner liknade de som observerats i samband med cisplatinbehandling, men i ett fåtal fall sågs ingen korsreaktivitet.

Hepatobiliära besvär

Mycket vanliga: Förändringar i leverfunktionstester (vanligen milda till måttliga) har rapporterats med karboplatin hos ca 1/3 av patienter med normala ursprungsvärden. Förhöjda nivåer av alkaliska fosfataser förekommer oftare än SGOT, SGPT eller total bilirubin. Huvuddelen av dessa förändringar återgår spontant under behandlingen.

Sällsynta: Allvarlig leversvikt (bl.a. akut levernekros) har rapporterats efter administrering av doser som var högre än de rekommenderade doserna.

4.9 Överdosering

Symtom på överdosering

I fas I-studier gavs karboplatin i doser upp till 1 600 mg/m²intravenöst per behandlingskur. Vid dessa doser observerades livshotande hematologiska biverkningar med granulocytopeni, trombocytopeni och anemi. Nadir för granulocyter, trombocyter och hemoglobin observerades mellan dag 9 och 25 (median: dag 12-17). Granulocytvärdena nådde ≥ 500/µl efter 8-14 dagar (median: 11) och trombocytvärdena ≥ 25 000/µl efter 38 dagar (median: 7).

Följande icke-hematologiska biverkningar inträffade också: njurfunktionsrubbningar med 50 % sänkning av den glomerulära filtrationshastigheten, neuropati, ototoxicitet, synförlust, hyperbilirubinemi, mukosit, diarré, illamående och kräkningar med huvudvärk, alopeci, erytem och svåra infektioner. I de flesta fall var hörselstörningarna övergående och reversibla.

Behandling av överdosering

Det finns inget känt motgift vid karboplatinöverdosering. Förväntade komplikationer vid överdosering är kopplade till benmärgshämning samt försämrad njur- och leverfunktion. Benmärgstransplantation och transfusioner (trombocyter, blod) kan vara en verksam behandling för hematologiska biverkningar.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Cytostatiska/cytotoxiska medel, platinaföreningar

ATC-kod: L01X A02

Karboplatin är ett antineoplastiskt medel. Dess verkan har påvisats hos flera cellinjer hos möss, råttor och människor.

Karboplatin uppvisade en aktivitet som var jämförbar med cisplatin mot en stor mängd tumörer, oavsett var implantatområdet var.

Studier av alkaliska elueringstekniker och DNA-bindning har visat att karboplatin och cisplatin har kvalitativt liknande verkningssätt. Karboplatin, liksom cisplatin, framkallar förändringar i DNA-molekylens superhelixstruktur, vilket kan sägas innebära att DNA-molekylen "förkortas".

Barn: Säkerhet och effektivitet hos barn har inte fastställts.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Vid tillförsel av karboplatin till människa erhålls ett linjärt förhållande mellan dos och plasmakoncentrationer av totalt och fritt ultrafiltrerbart platina. Området under plasmakoncentrationskurvan jämfört med tidskurvan för totalt platina uppvisar också ett linjärt förhållande med dosen när kreatininclearance är ≥ 60 ml/min.

Upprepade doser av karboplatin under fyra på varandra följande dagar gav inte upphov till någon ackumulering av platina i plasma. Efter en 1-timmes infusion (20 – 520 mg/m²) avtar plasmakoncentrationerna av totalt och fritt (ultrafiltrerbart) platina bifasiskt enligt första ordningens kinetik. . Halveringstiden (t-alfa) för fritt platina är i den inledande fasen ca 90 minuter, och under den senare fasen (t-beta) ca 6 timmar. Allt fritt platina föreligger som karboplatin under de första 4 timmarna efter administrering. Proteinbindningen för karboplatin uppgår till ca 85-89% inom 24 timmar från administrering; under de första 4 timmarna är dock högst 29% av dosen proteinbunden. Karboplatin utsöndras i första hand i urinen, i vilket 65% av tillfört platina återfinns efter 24 timmar. Huvudparten utsöndras inom 6 timmar efter given dos. Cirka 32% av den givna karboplatindosen utsöndras i oförändrad form. Total kropps- och njurclearance av fritt, ultrafiltrerbart platina är korrelerat till graden av glomerulär filtration, men inte till tubulär utsöndring. Dosjustering kan bli nödvändig hos patienter med nedsatt njurfunktion på grund av avvikande farmakokinetik för karboplatin.

Karboplatinclearance har rapporterats variera med en faktor av 3-4 hos barn. Liksom hos vuxna patienter antyder data i litteraturen att njurfunktionen kan bidra till variationerna i karboplatinclearance.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Karboplatin har påvisats vara embryotoxiskt och teratogent hos råtta. Karboplatin har konstaterats vara mutagent både in vivo och in vitro. Substansens karcinogena potential har inte utretts, men substanser med snarlik verkningsmekanism och mutagenicitet har rapporterats vara karcinogena.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Vatten till injektionsvätskor.

6.2 Inkompatibiliteter

Detta läkemedel får inte blandas med andra medel än de som anges i avsnitt 6.6.

Karboplatin kan interagera med aluminium och bilda en svart fällning. Kanyler, sprutor, katetrar eller intravenösa administrationsset, vars delar innehåller aluminium och som kan komma i kontakt med karboplatin ska inte användas vid beredning eller administrering av läkemedlet. Utfällning kan försämra den antineoplastiska aktiviteten.

6.3 Hållbarhet

Oöppnat:

2 år

Efter spädning

Efter beredning: Kemisk och fysikalisk stabilitet efter beredning har påvisats i 24 timmar vid rumstemperatur och 30 timmar vid 2-8C.

Ur ett mikrobiologiskt perspektiv bör produkten användas omedelbart. Om det beredda läkemedlet inte används omedelbart ansvarar användaren för förvaringstid och förvaringsförhållanden före användning. Normalt bör läkemedlet inte förvaras under längre tid än 24 timmar vid 2-8°C, om inte spädning skett under kontrollerade och validerade antiseptiska förhållanden.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 25°C.Förvaras i skydd mot kyla. Får ej frysas.

Förvara injektionsflaskan i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

För förvaringsanvisningar för utspädd produkt, se avsnitt 6.3.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Carboplatin Accord finns i 5 ml, 15 ml, 50 ml eller 100 ml gula typ I injektionsflaskor i glas och innehåller 5 ml, 15 ml, 45 ml respektive 60 ml koncentrat till infusionsvätska. Flaskorna är förseglade med grå klorobutylgummikorkar/ Grå Westar förtvättad gummipropp med en avrivbar aluminiumförslutning.

Varje monokartong innehåller en injektionsflaska.

5 ml injektionsflaska innehåller 50 mg karboplatin, 10 mg/ml.

15 ml injektionsflaska innehåller 150 mg karboplatin, 10 mg/ml.

50 ml glasflaska innehåller 450 mg karboplatin, 10 mg/ml.

100 ml glasflaska innehåller 600 mg karboplatin, 10 mg/ml.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Produkten är endast avsedd för engångsbruk.

Kontaminering

Om karboplatin kommer i kontakt med ögon eller hud, skölj med stora mängder vatten eller fysiologisk saltlösning. Övergående svidande hud kan behandlas med en skonsam kräm. Kontakta läkare om medlet har kommit i kontakt med ögon.

Destruktion

Oanvänd produkt och avfall ska kasseras enligt lokala bestämmelser.

Utspädning

Produkten måste före infusion spädas med 5 % dextroslösning eller 0,9 % natriumkloridlösning, till en lägsta koncentration om 0,5 mg/ml.

Rekommendationer för säker hantering av antineoplastiska medel:

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Accord Healthcare Limited

Sage House, 319, Pinner Road,

North Harrow,

Middlesex, HA1 4HF,

Storbritannien

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

25512

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/ FÖRNYAT GODKÄNNANDE

2009-12-04

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2013-05-28