Caspofungin Xellia
PRODUKTRESUMÉ
1. LÄKEMEDLETS NAMN
Caspofungin Xellia 50 mg pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning
Caspofungin Xellia 70 mg pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning
2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
Caspofungin Xellia 50 mg pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning: En injektionsflaska innehåller 50 mg kaspofungin (som acetat). Koncentrationen i den rekonstituerade injektionsflaskan är 5,2 mg/ml.
Caspofungin Xellia 70 mg pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning: En injektionsflaska innehåller 70 mg kaspofungin (som acetat). Koncentrationen i den rekonstituerade injektionsflaskan är 7,2 mg/ml.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
3. LÄKEMEDELSFORM
Pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning.
Pulvret är ett vitt till benvitt pulver.
4. KLINISKA UPPGIFTER
4.1 Terapeutiska indikationer
Behandling av invasiv candidiasis hos vuxna och barn.
Behandling av invasiv aspergillos hos vuxna och barn som är behandlingsresistenta eller intoleranta mot amfotericin B, lipidformuleringar av amfotericin B och/eller itrakonazol. Behandlingsresistens definieras som progress av infektion eller ingen förbättring efter minst 7 dagars tidigare behandling med terapeutiska doser av effektiv antimykotisk terapi.
Empirisk behandling av troliga svampinfektioner (såsom Candida eller Aspergillus) hos neutropena vuxna och barn med feber.
4.2 Dosering och administreringssätt
Kaspofungin bör initieras av en läkare med erfarenhet av behandling av invasiva svampinfektioner.
Dosering
Vuxna
En 70 mg engångsbolusdos bör administreras dag 1, därefter följt av 50 mg dagligen. För patienter som väger mer än 80 kg rekommenderas, efter den initiala 70 mg bolusdosen, kaspofungin 70 mg dagligen (se avsnitt 5.2). Ingen dosjustering är nödvändig med avseende på kön eller etnisk härkomst (se avsnitt 5.2).
Pediatriska patienter (12 månader till 17 år)
Hos barn (i åldern 12 månader till 17 år) ska dosering baseras på patientens kroppsyta (se Instruktion för beredning av infusionslösning till barn, Mostellers1 formel). För alla indikationer bör en 70 mg/m2 engångsbolusdos (ej överstigande en faktisk dos om 70 mg) administreras dag 1, därefter följt av 50 mg/m2 dagligen (ej överstigande en faktisk dos om 70 mg dagligen). Om dosen om 50 mg/m2 dagligen tolereras väl men inte ger ett tillfredsställande kliniskt svar kan den dagliga dosen ökas till 70 mg/m2 dagligen (ej överstigande en faktisk dos om 70 mg dagligen).
Säkerhet och effekt av kaspofungin har inte studerats tillräckligt i kliniska studier med nyfödda barn och spädbarn under 12 månaders ålder. Försiktighet bör vidtas vid behandling av denna åldersgrupp. Begränsade data antyder att kaspofungin 25 mg/m2 dagligen hos nyfödda barn och spädbarn (under 3 månaders ålder) och 50 mg/m2 dagligen hos unga barn (i åldern 3-11 månader) kan övervägas (se avsnitt 5.2).
Behandlingstid
Behandlingstiden för empirisk behandling bör baseras på patientens kliniska svar. Behandling bör fortsätta upptill 72 timmar efter det attneutropenin (ANC≥500) upphört. Patienter med påvisadsvampinfektion bör behandlas minst 14 dagaroch behandlingen bör fortsätta under minst 7 dagar efterdet att både neutropenin och de kliniska symtomenupphört.
Behandlingstiden för invasiv candidiasis bör baseras på patientens kliniska och mikrobiologiska svar.Efter att tecken och symtom på invasiv candidiasis har förbättrats samt mikrobiologiska odlingar varit negativa, kan övergång till oral antimykotisk behandling övervägas. Generellt bör antimykotiskbehandlingpågåminst14 dagar efterden sista positiva odlingen.
Behandlingens längd vid invasiv aspergillos bestäms från fall till fall och bör baseras på svårighetsgradenavpatientensunderliggandesjukdom,återhämtningfrånimmunosuppressionsamtkliniskt svar. Generellt bör behandlingen fortsätta under minst 7 dagar efter tillbakagång av symtomen.
Säkerhetsinformationen avseende behandlingstider som överstiger 4 veckorärbegränsad.Tillgängligdata antyder dock att kaspofunginfortsätter att tolereras väl under längre behandlingstider(upptill162 dagar hos vuxna patienter och upp till 87 dagar hos barnpatienter).
Särskilda populationer
Äldre
Hos äldre patienter (65 år eller äldre) ökade arean under kurvan (AUC) med cirka 30%. Ingen rutinmässig dosjustering är dock nödvändig. Det finns endast begränsad erfarenhet från behandling av patienter 65 år och äldre (se avsnitt 5.2).
Nedsatt njurfunktion
Ingen dosjustering är nödvändig vid nedsatt njurfunktion (se avsnitt 5.2).
Nedsattleverfunktion
Ingen dosjustering är nödvändig vid lättnedsatt leverfunktion (Child-Pugh skala 5 till 6) hos vuxna.Hos vuxna med måttligtnedsatt leverfunktion (Child-Pugh skala 7 till 9) rekommenderas 35 mgkaspofungin dagligen baserat på farmakokinetiska data. En initial bolusdos om 70 mgböradministreras dag 1. Det finns ingen klinisk erfarenhet vid kraftigt nedsatt leverfunktion (Child-Pughskala över 9) hos vuxna eller vid någon grad av nedsatt leverfunktion hos barn (se avsnitt4.4).
Samtidig behandling med inducerare av metabola enzymer
Begränsade data indikerar efter 70 mg bolusdosen att en höjning av den dagliga dosen av kaspofungintill 70 mg bör övervägas när kaspofungin administreras tillsammans med vissa inducerare av metabolaenzymer hos vuxna (se avsnitt 4.5). När kaspofungin administreras tillsammansmedsamma inducerareav metabola enzymer hos barn (iåldern 12 månader till 17 år) (se avsnitt4.5) bör en dos om70 mg/m2dagligen (ej överstigande en faktiskdos om70 mgdagligen)övervägas.
Administreringssätt
Efter upplösning och spädning bör lösningen administreras med långsam intravenös infusion under cirka 1 timme. För anvisningar om upplösning se avsnitt 6.6.
Både 70 mgoch50 mg injektionsflaskor finns tillgängliga.Kaspofungin bör ges som en infusion en gång dagligen.
1Mosteller RD: Simplified Calculation of Body Surface Area. N Engl J Med 1987 Oct 22;317(17): 1098 (letter)
4.3 Kontraindikationer
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
4.4 Varningar och försiktighet
Anafylaxi har rapporterats underadministrering av kaspofungin. Om detta inträffarbör kaspofunginavbrytasochlämpligbehandling ges. Möjliga histaminmedierade biverkningar, såsomutslag,ansiktssvullnad, angioödem, klåda, värmekänsla eller bronkialspasm har rapporteratsoch kan krävautsättande och/eller administrering av lämplig behandling.
Begränsade data antyder att kaspofungin inte täckermindre vanliga icke-Candida-jästarter och icke-Aspergillus-mögelarter. Effekten av kaspofungin mot dessa svamppatogener har inte fastställts.
Samtidig användning av kaspofungin och ciklosporin har utvärderats hos vuxna friska frivilliga och hos vuxna patienter. Vissa vuxna friska frivilliga vilka fick två 3 mg/kg doser av ciklosporin medkaspofungin visade övergående förhöjningar av alaninaminotransferas (ALAT) ochaspartataminotransferas (ASAT) på mindre eller lika med 3 gånger övre normalgränsen (ULN) vilka normaliserades vid utsättande av terapin. I enretrospektivstudiemed40 patienter behandlade medkaspofunginoch ciklosporin i normal klinisk praxis under 1 till 290 dagar(median17,5 dagar),konstaterades inga allvarliga leverbiverkningar.Dessadatatalarföratt kaspofunginkan användas tillpatienter som får ciklosporin när den potentiella nyttan överväger den potentiella risken. Noggrannmonitorering av leverenzymer bör övervägas omkaspofunginoch ciklosporin ges samtidigt.
Hos vuxna patienter med mild eller måttlig leverfunktionsnedsättning, ökar AUC med ca 20%respektive 75%. En reducerad daglig dos till 35 mg rekommenderas vid måttligt nedsatt leverfunktionhos vuxna. Det finns ingen klinisk erfarenhet vid kraftigt nedsatt leverfunktion hos vuxna eller vidnågon grad av nedsatt leverfunktion hos barn. Enhögreexponeringänvidmåttligtnedsattleverfunktion förväntas och kaspofunginbör användas med försiktighet till dessa patienter (se avsnitt4.2 och 5.2).
Laboratorieavvikelser i leverfunktionstesterhar setts hos friska försökspersoner samt hos patienter,vuxna och barn,som behandlats med kaspofungin. Hosvissavuxnaochbarnmedallvarligabakomliggande sjukdomar som fick flera läkemedel samtidigt medkaspofunginhar fall av klinisktsignifikant leverdysfunktion, hepatit och leversvikt rapporterats. Ett orsakssamband med kaspofunginhardockinte fastställts. Patienter som utvecklar onormala leverfunktionsvärdenunderkaspofunginbehandling bör övervakas avseende tecken på försämrad leverfunktion och risken/nyttanav fortsatt kaspofunginbehandlingböromvärderas.
4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner
Invitro-studiervisar att kaspofungininte är en hämmare av något enzym icytokrom P450 (CYP)systemet. I kliniska studier inducerade kaspofungininte CYP3A4-metabolismenför andra substanser.Kaspofungin ärinteettsubstratförP-glykoproteinoch är ett svagt substrat för cytokrom P450-enzymer.Kaspofungin hardockvisatsinterageramedandraläkemedeli farmakologiskaochkliniska studier (se nedan).
Itvå kliniska studier med vuxna friska individer, ökade ciklosporin A (en 4 mg/kg dos eller två3 mg/kgdosermed12 timmars mellanrum) AUC för kaspofunginmedcirka35%.Dessa
AUC-ökningar beror sannolikt på reducerat upptag i levern av kaspofungin. Kaspofungin höjdeinte plasmanivåerna av ciklosporin. Övergående förhöjningar av lever-ALAT och ASAT på mindre ellerlika med 3 gånger övre normalgränsen (ULN), vilka normaliserades vid utsättande av läkemedlen,förekom när kaspofungin och ciklosporin gavs samtidigt. I enretrospektivstudiemed40 patienterbehandlademed kaspofungin och ciklosporin i normal klinisk praxis under 1 till 290 dagar (median17,5 dagar), konstaterades inga allvarliga leverbiverkningar(se avsnitt4.4). En noggrannmonitorering avleverenzymer bör övervägas då dessa två läkemedel ges samtidigt.
Kaspofungin reducerade dalvärdeskoncentrationen av takrolimus med 26% hos vuxna friska frivilliga. För patienter vilka får båda behandlingarna, är rutinkontroll av blodkoncentrationerna av takrolimussamt lämplig dosjustering av takrolimus obligatorisk.
Kliniska studier med vuxna friska frivilliga visar att farmakokinetiken för kaspofungin inte klinisktrelevant påverkas av itrakonazol, amfotericinB, mykofenolat, nelfinavir eller takrolimus.
Kaspofungin påverkade inte farmakokinetiken för amfotericin B, itrakonazol, rifampicin ellermykofenolatmofetil. Trots att säkerhetsdata är begränsad tycks inga särskilda försiktighetsåtgärder krävas när amfotericin B, itrakonazol, nelfinavir eller mykofenolatmofetil ges tillsammans medkaspofungin.
Rifampicin gav en 60% ökning av AUC och en 170% ökning avdalvärdeskoncentrationen avkaspofungin under den första dagen då båda läkemedlen initierades samtidigthos vuxna friskafrivilliga. Dalvärdesnivån för kaspofungin minskade gradvis efter upprepad administrering. Efter tvåveckors administrering hade rifampicin en begränsad effekt på AUC men dalvärdesnivåerna var 30% lägre än hos vuxna individer som endast fick kaspofungin. Mekanismen för interaktionen kanmöjligenvara en initial hämning med en därpå följande induktion av transportproteiner. En liknandeeffekt kan förväntas för andra läkemedel som inducerar metabola enzymer. Begränsade data från populationsfarmakokinetiska studier indikerar att samtidiganvändning av kaspofungin medinducerarna efavirenz, nevirapin, rifampicin, dexametason, fenytoin eller karbamazepin kan resultera i en minskning av AUC för kaspofungin.Vid samtidig administrering av inducerare av metabolaenzymer bör en höjning av den dagliga dosen av kaspofungintill 70 mg, efter 70 mg bolusdosen,övervägas hos vuxna (se avsnitt4.2).
Samtliga läkemedelsinteraktionsstudier hos vuxna som beskrivits ovan utfördes med 50mg eller70 mgkaspofungindagligen. Interaktion med andra läkemedel vid användande av högre doser avkaspofunginharintestuderats.
Resultat från regressionsanalyser av farmakokinetiskadata hos barn visar att samtidig administreringav dexametason och kaspofunginkan resultera i kliniskt betydelsefulla sänkningar avdalvärdeskoncentrationen av kaspofungin.Dessa fynd kan indikera att barn uppvisar liknandesänkningar med inducerare som har observerats hos vuxna. När kaspofungin ges till barn (i åldern
12 månader till 17 år) tillsammans med inducerare avläkemedelsclearance såsom rifampicin, efavirenz,nevirapin, fenytoin, dexametason eller karbamazepin, bör en dos om 70 mg/m2dagligen (ejöverstigande en faktisk dos om 70 mg dagligen) övervägas.
4.6 Fertilitet, graviditet och amning
Graviditet
Det finns inga eller begränsade data tillgängliga för användning av kaspofungin hos gravida kvinnor. Kaspofungin bör inte användas under graviditet om det inte är absolut nödvändigt. Djurstudier har visat toxikologiska effekter på utvecklingen (se avsnitt 5.3). Kaspofungin har i djurstudier visats passera placentabarriären.
Amning
Det är okänt om kaspofungin utsöndras i bröstmjölk hos människa. Tillgänglig farmakodynamisk/toxikologisk data från djur har visat utsöndring av kaspofungin i mjölk. Kvinnor som får kaspofungin bör inte amma.
Fertilitet
Kaspofungin hade inga effekter på fertilitet i studier utförda på han- och honråttor (se avsnitt 5.3). Det finns inga kliniska data för kaspofungin för att utvärdera påverkan på fertilitet..
4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
Inga studier på förmågan att framföra fordon och använda maskiner har utförts.
4.8 Biverkningar
Överkänslighetsreaktioner (anafylaxioch möjliga histaminmedieradebiverkningar) har rapporterats (se avsnitt4.4).
Hos patienter med invasiv aspergillos rapporterades även lungödem, svår andningsinsufficiens hosvuxna (ARDS) och infiltratsynliga vid röntgenundersökningar.
Vuxna
I kliniska studier fick 1 865 vuxna individer en eller flera doser av kaspofungin: 564 febrila neutropena patienter (empirisk behandlingsstudie),382 patienter med invasiv candidiasis,
228 patienter med invasiv aspergillos, 297 patienter med avgränsadeCandida-infektioner och
394 individer inkluderades i fasI-studier. Iden empiriska behandlingsstudien hade patienterna erhållit kemoterapi mot malignitet eller undergått hematopoetisk stamcellstransplantation(inklusive
39 allogena transplantationer). I de studier därpatienter med dokumenterade Candida-infektioneringick hade majoriteten av patienterna med invasiva Candida-infektioner allvarliga underliggandemedicinska tillstånd (tex hematologiska eller andra maligna sjukdomar, nyligen genomgått störrekirurgiskt ingrepp, HIV) som krävde samtidig multipelmedicinering. Patienterna i den icke-jämförande Aspergillos-studien hade ofta allvarliga predisponerande medicinska tillstånd (tex benmärgs-eller perifera stamcellstransplantationer, hematologiska maligna sjukdomar, solida tumörereller organtransplantationer) vilka krävde samtidig multipelmedicinering.
Flebit var en vanligt rapporterad biverkan vid det lokala injektionsstället i alla patientgrupper. Andra lokala reaktioner inkluderade erytem, smärta/ömhet, klåda, vätskeutsöndring och en brännande känsla.
Rapporterade kliniska biverkningar och laboratorieavvikelser hos samtliga vuxna behandlade medkaspofungin(totalt1 780) var generellt milda och ledde sällan till avbrott.
Följande biverkningar har rapporterats:
[Mycketvanliga(1/10),Vanliga (1/100till<1/10),Mindre vanliga (1/1000 till<1/100)]
Blodet och lymfsystemet:
Vanliga: minskat hemoglobin, minskad hematokrit, minskat antal vita blodkroppar
Mindre vanliga: anemi, trombocytopeni, koagulopati, leukopeni, ökat antal eosinofiler, minskat antal blodplättar, ökat antal blodplättar, minskat antal lymfocyter,ökat antal vita blodkroppar, minskat antalneutrofiler
Metabolism och nutrition:
Vanliga: hypokalemi
Mindre vanliga: vätskeöverskott, hypomagnesemi, anorexi, rubbningar i elektrolytbalans, hyperglykemi, hypokalcemi, metabolisk acidos
Psykiska störningar:
Mindre vanliga: ångest, desorientering, insomnia
Centrala och perifera nervsystemet:
Vanliga:huvudvärk
Mindre vanliga:yrsel, dysgeusi, parestesi, somnolens, tremor, hypestesi
Ögon:
Mindre vanliga:okulär ikterus, dimsyn, ögonlocksödem, ökat tårflöde
Hjärtat:
Mindre vanliga:palpitationer, takykardi, arytmi, förmaksflimmer, kronisk hjärtsvikt
Blodkärl:
Vanliga:flebit
Mindre vanliga: tromboflebit, blodvallning, värmevallning, hypertoni, hypotoni
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum:
Vanliga: dyspné
Mindre vanliga: nästäppa, faryngolaryngoal smärta, takypné, bronkospasm, hosta, paroxysmal nattlig dyspné, hypoxi, rassel, väsande andning
Mag-tarmkanalen:
Vanliga: illamående, diarré, kräkningar
Mindre vanliga: buksmärtor, smärta i övre delen av buken, muntorrhet, dyspepsi, magbesvär, utspänd buk, ascites, förstoppning, dysfagi, flatulens
Lever och gallvägar:
Vanliga: förhöjda leverenzymvärden (ASAT, ALAT och alkaliska fosfataser, konjugerat och totalt bilirubin)
Mindre vanliga: gallstas, hepatomegali, hyperbilirubinemi, gulsot, onormal leverfunktion, hepatotoxicitet, leverstörningar, ökad gamma-GT
Hud och subkutan vävnad:
Vanliga: utslag, klåda, erytem, hyperhidros
Mindre vanliga: erythema multiforme, makulösa hudutslag, makulopapulösa hudutslag, kliande utslag, urtikaria, allergisk dermatit, generell klåda, erytematösa utslag, generella utslag, morbiliforma utslag, hudlesioner
Muskuloskeletala systemet och bindväv:
Vanliga:ledvärk
Mindre vanliga:ryggsmärta, smärta i extremitet, benvävnadssmärta, muskelsvaghet, muskelvärk
Njurar och urinvägar:
Mindre vanliga:njursvikt, akut njursvikt
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället:
Vanliga: pyrexi, frossa, klåda vid infusionsstället
Mindre vanliga: smärta, smärta vid kateteringång, trötthet, känna sig frusen, känna sig varm, erytem vid infusionsstället, induration vid infusionsstället, smärta vid infusionsstället, svullnad vid infusionsstället, flebit vid injektionsstället, perifert ödem, ömhet, bröstobehag, bröstsmärta, ansiktsödem, känsla av ändrad kroppstemperatur, induration, extravasation vid infusionsstället, irritation vid infusionsstället, flebit vid infusionsstället, utslag vid infusionsstället, urtikaria vid infusionsstället, erytem vid injektionsstället, ödem vid injektionsstället, smärta vid injektionsstället, svullnad vid injektionsstället, sjukdomskänsla, ödem
Undersökningar:
Vanliga: sänkt serumkalium, minskat blodalbumin
Mindre vanliga: förhöjt serumkreatinin, positivt test för röda blodkroppar i urin, minskat totalprotein, förekomst av protein i urin, förlängd protrombintid, minskad protrombintid, sänkt serumnatrium, ökat serumnatrium, sänkt serumkalcium, ökat serumkalcium, sänkt serumklorid, ökat blodglukos, sänkt serummagnesium, sänkt serumfosfat, ökat serumfosfat, ökat serumurea, ökad partiell
tromboplastintid, sänkt bikarbonathalt i serum, ökad serumklorid, ökat serumkalium, ökat blodtryck, minskad urinsyra i blodet, blod i urinen, onormala andningsljud, minskad koldioxid, ökade halter av immunosuppresiva läkemedel, ökat INR, urincylindrar, positivt test för vita blodkroppar i urin och förhöjt pH i urin.
Kaspofungin har också utvärderats i dosen 150 mg dagligen (givet under upp till 51 dagar) hos 100 vuxna patienter (se avsnitt 5.1). I studien jämfördes kaspofungin 50 mg dagligen (efter 70 mg engångsbolusdos dag 1) med 150 mg dagligen som behandling av invasiv candidiasis. I denna
patientgrupp föreföll säkerheten för kaspofungin givet i högdos i allmänhet vara jämförbar med den som sågs hos patienter som fick kaspofungin i dosen 50 mg dagligen. Andelen patienter som fick en allvarlig läkemedelsrelaterad biverkning, eller som fick en läkemedelsrelaterad biverkning som ledde till avbrytande av behandling med kaspofungin, var jämförbara i de två behandlingsgrupperna.
Pediatriska patienter
Data från 5 kliniska studier som avslutats hos 171 barn antyder att den sammantagna kliniskabiverkningsincidensen (26,3%; 95% KI -19,9, 33,6) inte är sämre än vad som rapporterats förvuxna som behandlats med kaspofungin (43,1%;95% KI-40,0, 46,2). Troligtvis harbarn däremot en annanbiverkningsprofil jämfört med vuxna patienter. Devanligasteläkemedelsrelaterade biverkningarnasom rapporterats hos barn som behandlats med kaspofunginvar pyrexi (11,7%), hudutslag (4,7%) ochhuvudvärk (2,9%).
Följande biverkningar har rapporterats:
[Mycketvanliga(1/10),Vanliga (1/100till<1/10)]
Blodet och lymfsystemet:
Vanliga:ökat antal eosinofiler
Centrala och perifera nervsystemet:
Vanliga:huvudvärk
Hjärtat:
Vanliga:takykardi
Blodkärl:
Vanliga:blodvallning, hypotension
Lever och gallvägar:
Vanliga:förhöjda leverenzymvärden (ASAT och ALAT)
Hud och subkutan vävnad:
Vanliga:utslag, klåda
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället:
Mycket vanliga: feber
Vanliga:frossa, smärta vid kateterområdet
Undersökningar:
Vanliga:sänkt kalium, hypomagnesemi, förhöjt glukos, sänkt fosfat och förhöjt fosfat
Erfarenheter efter godkännande:
Följande biverkningar har rapporterats efter godkännandet:
Lever och gallvägar:
Leverdysfunktion, ökad gamma-GT
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället:
Svullnad och perifert ödem
Undersökningar:
Hyperkalcemi
Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
www.lakemedelsverket.se
4.9 Överdosering
Oavsiktlig administration av upp till 400 mgkaspofunginunder en dag har rapporterats. Dessahändelser resulterade inte i några kliniskt betydelsefulla biverkningar. Kaspofungin ärinte dialyserbart.
5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
5.1 Farmakodynamiska egenskaper
Farmakoterapeutisk grupp: antimykotika för systemiskt bruk, ATC-kod: J02AX04
Verkningsmekanism
Kaspofunginacetat är en semisyntetisk lipopeptidsubstans (echinocandin) syntetiserad från en
fermentationsprodukt av Glarea lozoyensis. Kaspofunginacetat hämmar syntesen av
beta (1,3)-D-glukan,enessentiellkomponenti cellväggenhosmångafilamentösasvamparochjäst.Beta (1,3)-D-glukanfinns inte i däggdjursceller.
Fungicid effekt av kaspofungin har visats motCandida jäst. Invitro och invivo studier visar attexponering av Aspergillus för kaspofungin resulterar i lysering och död av hyfernas apikala ändar ochförgreningar, där celltillväxt och delning sker.
Farmakodynamisk effekt
Kaspofungin har in vitro effekt gentemot Aspergillus arter (Aspergillus fumigatus [N = 75],Aspergillusflavus [N = 111], Aspergillus niger [N= 31], Aspergillus nidulans [N= 8], Aspergillus terreus [N= 52] och Aspergillus candidus [N = 3]). Kaspofungin har även in vitro effekt gentemotCandida-arter(Candida albicans [N= 1032], Candida dubliniensis [N= 100], Candida glabrata [N= 151], Candida guilliermondii [N= 67], Candida kefyr [N= 62], Candida krusei [N= 147],
Candida lipolytica [N = 20], Candida lusitaniae [N = 80], Candida parapsilosis [N= 215], Candidarugosa [N = 1] och Candida tropicalis [N= 258]), inklusive isolat med multipel resistens, transportmutationer och de med förvärvad eller inneboende resistens gentemot flukonazol,
amfotericin B och 5-flucytosin. Känslighetstester utfördes enligt en modifikation av bådeClinical and Laboratory Standards Institute (CLSI, tidigare känt somNational Committee for Clinical Laboratory Standards [NCCLS]) metod M38-A2 (för Aspergillus arter) och metod M27-A3 (för Candida arter).Standardiserade tekniker för känslighetsanalyser av jästhar fastställts enligt EUCAST. Interpretativa brytpunkter för kaspofungin har dock inte godkänts enligtEUCAST. Hosett fåtalpatienter har candida-isolat med minskad känslighet för kaspofungin identifierats under behandling(MIC-värden förkaspofungin >2 mg/l (4-till 30-faldigökningav MIC) har rapporterats vid användande avstandardiserade MIC-testtekniker godkända enligt CLSI). Den identifierade resistensmekanismen varFKS1/FKS2 genmutation. Dessa fall korrelerarmeddåligtklinisktutfall. Utveckling av resistens in vitro mot kaspofungin hos Aspergillus arter har identifierats. Med begränsad klinisk erfarenhet har resistens mot kaspofungin hos patienter med invasiv aspergillos observerats. Mekanismen för resitens harinte fastställts. Incidensen för resistens mot kaspofunginhos olika kliniskaCandida ochAspergillus isolatär sällsynt.
Klinisk effekt och säkerhet
Invasiv candidiasis hos vuxna: 239 patienter inkluderades i en initial studieför attjämföra kaspofungin och amfotericin B vid behandling av invasiv candidiasis. 24 patienter hade neutropeni.Den vanligast förekommande diagnosen var infektioner i blodomloppet (candidaemi) (77%, n=186) och Candida-peritonit (8%, n=19); patienter med Candida-endokardit, osteomyelit eller meningit exkluderades från studien. Kaspofungin 50 mg gavs en gång dagligen efter en 70 mg bolusdos, medanamfotericin B gavs i doserna 0,6 till0,7 mg/kg/dag till icke-neutropena patientereller 0,7 till
1,0 mg/kg/dag till neutropena patienter. Medellängden av intravenös behandling var 11,9 dagar, medettspannfrån1till28 dagar. Ett positivt svar krävde både tillbakagång av symtom och negativmikrobiologiskstatusförCandida-infektion.224 patienter inkluderades i den primära effektanalysen(MITT analys) av svar vid avslutad IV studiebehandling; positiv svarsfrekvens vid behandling av invasiv candidiasis var jämförbar för kaspofungin(73% [80/109]) och amfotericin B (62% [71/115])[procentuell skillnad 12,7 (95,6% CI –0,7, 26,0)]. För patienter med candidaemi, var positiv svarsfrekvens vid slutet av IV studiebehandling jämförbar för kaspofungin(72% [66/92]) ochamfotericin B (63% [59/94]) i den primära effektanalysen (MITT analys) [procentuell skillnad 10,0 (95,0%CI –4,5, 24,5)]. Patientdata gällande infektionsställen utanför blodomloppet är merabegränsade. För neutropena patienter var positiv svarsfrekvens 7/14 (50%) i gruppen med kaspofunginoch 4/10 (40%) i gruppen medamfotericinB.Dessa begränsade data stödsavresultatenfrån den empiriska behandlingsstudien.
I en andra studie erhöll patienter med invasiv candidiasis dagliga doser avkaspofungin 50 mg/dag(efteren70 mg engångsbolusdos på dag1)eller kaspofungin150 mg/dag(se avsnitt 4.8).I den härstudien gav man kaspofungindosen under 2 timmar (i stället för under 1timme som är rutin). I studienhade man uteslutit patienter med misstänkt endokardit, meningit eller osteomyelit orsakadeav Candida. Patienter med behandlingsresistens mot tidigare givna antimykotikum togs heller inte med då denna studie var en förstahands-behandlingsstudie. Antalet patienter med neutropeni som togs medi studien var också begränsad (8,0%). I den här studien var effekt sekundär endpoint. Patienter som uppfyllde intagningskriterier och som erhöll en eller flera kaspofungindosertogsmedi
effektanalysen. Andelen patienter med positivt behandlingssvar vid slutet av kaspofunginbehandlingenvar likartad i de två behandlingsgrupperna:72% (73/102) och 78% (74/95)för 50 mg respektive 150 mgkaspofungin(skillnad 6,3% [95% CI-5,9,18,4]).
Invasivaspergillos hos vuxna:Sextionio vuxna patienter (ålder 18-80)med invasiv aspergillosinkluderades i en öppen icke-jämförandestudieför att utvärdera säkerhet, tolerans och effekt avkaspofungin.Inkluderade patienter var antingen behandlingsresistenta (framskridande sjukdom elleringenförbättringmedandraantimykotikabehandlingargivnaunderminst7dagar) (84% av deinkluderade patienterna)eller intoleranta mot (16% av inkluderade patienter) andra antimykotiskastandardbehandlingar. De flesta patienter hade underliggande tillstånd (hematologiska maligna sjukdomar [N= 24], allogen benmärgstransplantation eller stamcellstransplantation [N= 18], organtransplantation [N= 8], solid tumör [N= 3]ellerandratillstånd[N= 10]). Stringenta definitioner, utarbetade efter Mycoses Study Group Criteria, användes för diagnostisering av invasiv aspergillos och för terapisvar (positivt svar krävdekliniskt signifikant förbättring såväl påröntgenbildersomutifrånsymtom).Medellängdenavbehandlingenvar33,7dagar, med ett spann från1 till162 dagar. En oberoende expertpanel fastställde att 41% (26/63) av patienterna som fick minst
en dos av kaspofunginhade ett positivt svar. För de patienter som fick mer än 7 dagars behandlingmedkaspofungin, svarade 50% (26/52) positivt. Frekvensen positiva behandlingssvar hos patientersom antingen var behandlingsresistenta för eller intoleranta mot tidigareterapier var 36% (19/53)respektive 70% (7/10). Trots att doserna av tidigare antimykotiska behandlingar hos 5 patienter vilka inkluderades som behandlingsresistenta var lägre än de som vanligen administreras vid invasiv aspergillos, var den positiva svarsfrekvensenunder behandling medkaspofungin hos dessa patienterliknande den som sågs hos de resterande behandlingsresistenta patienterna (2/5 respektive 17/48). Hos patienter med lungsjukdom och extrapulmonär sjukdom var svarsfrekvensen 47% (21/45) respektive28% (5/18). Hos patienter med extrapulmonär sjukdom svarade 2 av 8 patienter som hade definitivt, troligtellermöjligtCNSengagemangpositivt.
Empirisk behandling av neutropena vuxna patienter med feber:Totalt1 111 patienter med ihållande feber och neutropeni inkluderades i en klinisk studie och behandlades med antingen kaspofungin
50 mg dagligen efter en 70 mg bolusdos eller med liposomalt amfotericinB3,0 mg/kg/dag. Patientersom uppfyllde studiens kriterier hade erhållit kemoterapi mot malignitet eller genomgåtthematopoetiskstamcellstransplantation, samt uppvisade neutropeni (<500 celler/mm3under
96 timmar), feber (>38,0ºC) och svarade inte på >96 timmars parenteral antibakteriell behandling. Patienterna skulle behandlas upp till 72timmarefter det attneutropenin upphört,med en maximalbehandlingstid på 28 dagar. Patienter hos vilka man kunde dokumentera svampinfektion kunde dockbehandlas under längre tid. Om läkemedlet tolererades väl men patientens feber fortsatte och det kliniska tillståndetförsämrades efter fem dagars behandling kunde dosen avprövningsläkemedletökas till 70 mg/dagavkaspofungin(13,3% av de behandlade patienterna) eller till 5,0mg/kg/dag avliposomalt amfotericin B (14,3% av de behandlade patienterna). 1095 patienter inkluderades i denprimära ”Modified Intention-To-Treat” (MITT) effektanalysen av ett allmänt positivt svar;
kaspofungin(33,9%) var lika effektivtsom liposomalt amfotericin B (33,7%) [procentuell skillnad 0,2(95,2%CI-5,6;6,0)]. Ett allmänt positivtsvarkrävdeattmanskulle uppfylla följande fem kriterier: (1)framgångsrik behandling av alla svampinfektionersom fanns vid studiestart(kaspofungin51,9%[14/27], liposomalt amfotericin B 25,9% [7/27], (2) inget utbrott av svampinfektioner under behandling med studieläkemedel eller inom sju dagar efter avslutad behandling(kaspofungin94,8%[527/556], liposomalt amfotericin B 95,5% [515/539](3) överlevnad under sju dagar efter avslutad studiebehandling (kaspofungin92,6% [515/556],liposomaltamfotericinB 89,2% [481/539]), (4) inget avbrott i behandlingen med prövningsläkemedlet på grund av läkemedelsrelaterad toxiciteteller brist på effekt(kaspofungin89,7% [499/556], liposomalt amfotericinB 85,5% [461/539]), och (5) febern skulle gå över underperioden av neutropeni(kaspofungin41,2% [229/556], liposomaltamfotericin B 41,4% [223/539]). Svarsfrekvensen förkaspofungin respektive liposomalt amfotericin B för infektioner vid studiestart orsakade av Aspergillus arter var 41,7% (5/12) och 8,3% (1/12), och av Candida arter var 66,7% (8/12) och 41,7% (5/12). Patienter i kaspofungingruppenfickgenombrottsinfektioner orsakade av följande ovanliga jäst-och mögelarter: Trichosporon arter(1),Fusariumarter(1), Mucor arter(1)och Rhizopus arter(1).
Pediatrisk population
Säkerhet och effekt av kaspofungin utvärderades hos barn, i åldern 3 månader till 17 år, i tvåprospektiva kliniska multicenterstudier. Studieupplägget, diagnoskriterier och kriterier föreffektutvärdering var likvärdiga motsvarande studier på vuxna (se avsnitt5.1).
Den första studien, ivilken82 patienter iåldern 2till17 år inkluderades, var en randomiserad,dubbelblindstudie där man jämförde kaspofungin(50 mg/m2ivengångdagligenefterenengångsbolusdosom 70 mg/m2administreraddag1 [ejöverstigande70mgdagligen]) och liposomaltamfotericin B (3 mg/kg ivdagligen)i en 2:1 behandlingsregim (56 patienter fick kaspofungin,
26 patienter fick liposomaltamfotericin B) som empiriskbehandling hos barn med ihållande feber ochneutropeni. Den totala frekvensen avframgångsrikaresultat i den primära effektanalysen (MITTanalys), där risk strata beaktats,varföljande: 46,6%(26/56)för kaspofunginoch 32,2%(8/25)förliposomaltamfotericinB.
Den andra studien var en prospektiv, öppen, icke-jämförandestudie för att utvärdera säkerhet ocheffekt avkaspofunginhos barn (iåldern 6 månader till 17 år) med invasiv candidiasis, esofagealcandidiasis och invasivaspergillos (som undsättande behandling). 49 patienter inkluderades och fickkaspofungin 50 mg/m2iven gång dagligen efter en engångsbolusdosom 70 mg/m2administrerad dag1 [ej överstigande 70 mg dagligen]) av vilka 48 inkluderades iden primäraeffektanalysen (MITTanalys). Av dessa hade 37 patienter invasiv candidiasis, 10 hade invasiv aspergillos och 1 patient hade esofagealcandidiasis. Den positiva svarsfrekvensen, efter indikation, var i slutet av kaspofunginbehandling följande i den primära effektanalysen (MITT analys): 81% (30/37) med invasivcandidiasis, 50% (5/10) med invasiv aspergillos och 100% (1/1) med esofagealcandidiasis.
5.2 Farmakokinetiska uppgifter
Distribution
Kaspofungin binds i hög grad till albumin. Den obundna fraktionen av kaspofungin i plasma varierar mellan 3,5% hos friska frivilliga till 7,6% hos patienter med invasiv candidiasis. Distribution spelar den huvudsakliga rollen för farmakokinetiken av kaspofungin i plasma och är dethastighetskontrollerande steget i både alfa-och betadispositionsfaserna. Distribution in i vävnad kulminerade 1,5till 2 dagar efter dosering när 92% av dosen hade distribuerats in i vävnaderna. Det är troligt att bara en liten del av det kaspofungin som tagits upp i vävnad senare återgår till plasma sommodersubstans. Därför sker eliminationen i frånvaro av distributionsjämvikt och ett sant estimat avdistributionsvolymen för kaspofungin är för närvarande omöjlig att göra.
Metabolism
Kaspofungin genomgårspontannedbrytningtillenföreningmedöppenring.Ytterligaremetabolisminvolverar peptidhydrolys och N-acetylering.Två intermediära föreningar, bildade under nedbrytningav kaspofungin till föreningen med öppen ring, bildar kovalenta bindningar med plasmaproteinervilket resulterar i en låg grad av irreversibel bindning till plasmaproteiner.
Invitro studier visar att kaspofungininte är en hämmare av cytokrom P450 enzymerna 1A2, 2A6, 2C9,2C19,2D6eller3A4.I kliniskastudiervarkenhämmadeellerinducerade kaspofungin CYP3A4-metabolismenförandraläkemedel. Kaspofungin ärinteettsubstratförP-glykoproteinoch är ettsvagtsubstrat för cytokromP450enzymer.
Eliminering
Elimineringen av kaspofungin från plasma är långsam, med ett clearance på 10-12 ml/min.Plasmakoncentrationen avkaspofungin minskar på ett polyfasiskt sätt efter en 1-timmesintravenösinfusion. En kort alfafas ses direkt efter infusionen, följt av en betafas med en halveringstid på 9 till 11 timmar. En ytterligare gammafas ses också med en halveringstid på 45timmar. Distributionsnarare än exkretion eller biotransformation, är den dominerande mekanism som påverkarplasmaclearance.
Cirka 75% av en radioaktiv dos återfanns inom 27 dagar: 41% i urin och 34% i feces. Utsöndring eller biotransformation av kaspofunginär liten under de första 30 timmarna efter administrering. Utsöndringen är långsam och den terminala halveringstiden för radioaktivitet var 12 till 15dagar. Enliten mängd kaspofungin utsöndras oförändrad i urinen (cirka 1,4% av en dos).
Kaspofungin uppvisarenmåttligicke-linjärfarmakokinetik med ökad ackumulering med ökad dosoch ett dosberoende över tiden för att nå steady state vid administrering av multipla doser.
Särskilda populationer
Ökad exponering för kaspofungin sågs hos vuxna patienter med njurfunktionsnedsättning samt mildleverfunktionsnedsättning, hos kvinnor och hos äldre. Generellt var ökningen måttlig och inte tillräckligt stor för att föranleda dosjustering. Hos vuxna patienter med måttligleverfunktionsnedsättning eller patienter med högre vikt, kan en dosjustering vara nödvändig (se nedan).
Vikt: Ifarmakokinetiska populationsanalyser har vikten hos vuxna patienter med candidiasis settspåverka farmakokinetiken för kaspofungin. Plasmakoncentrationen minskade med ökande vikt. Dengenomsnittliga exponeringen hos envuxen patient vägande 80 kg förväntades vara 23% lägre jämförtmed en vuxen patient som väger 60 kg (se avsnitt4.2).
Leverfunktionsnedsättning: Hos vuxna patienter med lätt ochmåttlig leverfunktionsnedsättning ökadeAUC cirka 20 respektive 75%. Det finns ingen klinisk erfarenhet vidsvårleverfunktionsnedsättninghos vuxna eller vid någon grad av nedsatt leverfunktion hos barn. I en multipeldosstudie har reduktion av dagliga dosen till 35 mg vid måttlig leverfunktionsnedsättning hos vuxna visats ge liknande AUC som erhållits hos vuxna individer med normal leverfunktion vilka får standardbehandling(se avsnitt4.2).
Njurfunktionsnedsättning: I en klinisk studie med 70 mg iengångsdos, liknade farmakokinetiken förkaspofunginhos vuxna frivilliga med mild njurfunktionsnedsättning (kreatininclearance
50-80ml/min) den hos kontrollindividerna. Måttlig (kreatininclearance 31-49ml/min), framskriden(kreatininclearance 5-30ml/min) och slutstadiet av (kreatininclearance <10 ml/min ochdialysberoende) njurfunktionsnedsättningökadeplasmakoncentrationernaav kaspofunginmåttligtefter administrering av en engångsdos (AUC intervall 30-49%).Hos vuxna patientermed invasivcandidiasis, esofageal candidiasis eller invasiv aspergillos, vilka fick multipla doser dagligen av kaspofungin50 mg sågs dock inga signifikanta effekter på koncentrationen för kaspofunginvid mildtill framskriden njurfunktionsnedsättning. Inga dosjusteringar är nödvändiga för patienter med njurfunktionsnedsättning. Kaspofungin är inte dialyserbart, vilket innebär att extra dosering inte krävsefter hemodialys.
Kön: Plasmakoncentrationen av kaspofungin var igenomsnitt 17-38%högre hos kvinnor än hos män.
Äldre:En måttlig ökning av AUC (28%) och C24h(32%) observerades hos äldre manliga individerjämfört med yngre manliga individer. Hos patientersom behandlades empiriskt eller hade invasivcandidiasis sågs en liknande liten ålderseffekt hos äldre patienter i förhållande till yngre patienter.
Etnisk härkomst: Farmakokinetiska patientdata indikerade att inga kliniskt signifikanta skillnader förelåg i farmakokinetiken förkaspofungin hos kaukasier, svarta, latinamerikaner och mestiser.
Pediatriska patienter:
Hosungdomar (iåldern 12-17 år) som behandlades med kaspofungin 50 mg/m2dagligen (maximalt 70mg dagligen) varkaspofungin plasma AUC0-24hr vanligtvis jämförbar med den som observeradeshos vuxna som behandlades med 50 mg dagligen. Alla ungdomar fick doser >50 mg dagligen och faktum är att 6 av 8fick den maximala dosen om 70 mgdagligen. Plasmakoncentrationerna avkaspofungin hos dessa ungdomar var minskade iförhållande tillvuxna som fick 70 mg dagligen, den dos som oftast gavs till ungdomar.
Hosbarn (i åldern 2 till 11 år) som behandlades med kaspofungin 50 mg/m2dagligen (maximalt 70mg dagligen) varkaspofungin plasma AUC0-24hrefter flera doser jämförbar med den som observerades hos vuxna som behandlades med 50 mgdagligen.
Hossmå barn(i åldern 12 till23 månader) som behandlades med kaspofungin 50 mg/m2dagligen(maximalt70 mg dagligen)var kaspofungin plasma AUC0-24hr efter flera doser jämförbarmed den som observerades hos vuxna som behandlades med 50 mg dagligen och hos äldre barn (i åldern 2-11 år) sombehandlades med 50 mg/m2dagligen.
Tillgängliga data avseende farmakokinetik, säkerhet och effekt är totalt sett begränsad hos barn iåldern 3till 10 månader. Farmakokinetiska datafrån ett10 månader gammalt barn som behandlades med50 mg/m2dagligen visade ett AUC0-24hr inom samma intervall som det som observerades hosäldre barn och vuxna med dosen 50 mg/m2respektive 50mg, medan i ett 6 månader gammalt barnsombehandlades med50 mg/m2dagligen, var AUC0-24hrnågothögre.
Hosnyfödda barn och spädbarn (<3 månader) som behandlades med kaspofungin 25 mg/m2dagligen(motsvarandeen daglig genomsnittsdos om 2,1 mg/kg) var kaspofungin peak-koncentration (C1 hr) och kaspofungin dalvärdeskoncentration (C24 hr) efter flera doser jämförbara med de som observerades hos vuxnasom behandlades medkaspofungin 50 mgdagligen.Dag1 var C1hrjämförbar och C24hrmåttligtförhöjt (36%)hos dessa nyfödda barn och spädbarn i förhållande till vuxna. Variabilitet sågs dock för bådeC1 hr(dag 4geometriskt medelvärde 11,73 µg/ml, inomintervallet2,63 till 22,05 µg/ml)och
C24hr(dag4geometrisktmedelvärde 3,55 µg/ml, inomintervallet 0,13 to7,17 µg/ml).AUC0-24hrmätningarutfördes inte i denna studie på grund av det sparsammaantaletprovtagningarav plasma.Notera dock att säkerhet och effekt avkaspofungininteharstuderatstillräckligt i prospektivakliniskastudierinkluderande nyfödda barn och spädbarn under 3 månaders ålder.
5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter
Toxicitetsstudier med upprepad dosering på råtta och apa med doser på upp till 7-8mg/kggivnaintravenöst visade reaktioner vid injektionsstället hos råttor och apor, tecken på histaminfrisättning hos råtta och belägg för leverbiverkning hos apa. Utvecklingstoxikologiska studier på råtta visade att kaspofungingavminskadkroppsvikthosfostretochenökadincidensavofullständigbenbildningavvertebra, sternebra och skallben vid doser på 5 mg/kg, som var kopplat till negativa effekter hosmoderdjuret såsom tecken på histaminfrisättning hos dräktiga råttor. En ökning av antalet halsrevben noterades också. Kaspofungin varnegativti invitro testerförpotentiell genotoxicitet liksom i det invivo kromosomalabenmärgstestetpåmus.Ingalångtidsstudierpådjurhargenomförtsförattbedömapotentialen för karcinogenicitet. För kaspofunginsågs inga effekter på fertilitet i studier som utförtspå han-och honråttor medupptill5 mg/kg/dag.
6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER
6.1 Förteckning över hjälpämnen
Sackaros
Mannitol
Bärnstenssyra
Natriumhydroxid (för pH-justering)
6.2 Inkompatibiliteter
Blanda inte med spädningsvätskor innehållande glukos, eftersom Caspofungin Xellia inte är stabilt i spädningsvätskor innehållande glukos. I avsaknad av kompatibilitetsstudier får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.
6.3 Hållbarhet
2 år
Upplöst koncentrat: Bör användas omedelbart. Stabilitetsdata har visat attkoncentratettill infusionsvätskan kan förvaras upp till 24 timmar när injektionsflaskan förvaras vid 25C eller lägre och är upplöst med vatten för injektionsvätskor.
Spädd infusionslösning till patient: Bör användas omedelbart. Stabilitetsdata har visatatt produktenkan användas inom 24 timmar vid förvaring i25Celler lägre, eller inom 48 timmar när denintravenösa infusionspåsen (flaskan) kylförvaras (2Ctill8C)ochärspäddmednatriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9%), 4,5 mg/ml(0,45%)eller2,25mg/ml (0,225%) för infusioneller lakterad Ringerlösning.
Utifrån ett mikrobiologiskt perspektiv, börprodukten användas omedelbart. Om produkten inte används omedelbart, är förvaringstiderna och förhållandena före användning användarens ansvar och bör normalt inte vara längre än 24timmar vid2C till 8°C, såvida inte upplösning och utspädning har utförts under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden.
6.4 Särskilda förvaringsanvisningar
Oöppnadeinjektionsflaskor: Förvaras ikylskåp (2C-8C).
Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter upplösning och spädning finns i avsnitt6.3.
6.5 Förpackningstyp och innehåll
Caspofungin Xellia 50 mg pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning:
10 ml typ I-injektionsflaska av glas med en bromobutylpropp och röd aluminiumförsegling med transparent snäpplock.
Caspofungin Xellia 70 mg pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning:
10 ml typ I-injektionsflaska av glas med en bromobutylpropp och orange aluminiumförsegling med transparent snäpplock.
Tillgängliga i förpackningar om 1 injektionsflaska.
6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering
Upplösning av Caspofungin Xellia
ANVÄND INTE SPÄDNINGSVÄTSKOR INNEHÅLLANDE GLUKOS, eftersom Caspofungin Xellia inte är stabilti spädningsvätskor innehållande glukos. BLANDA ELLER INFUNDERA INTECASPOFUNGIN XELLIAMED NÅGRA ANDRA LÄKEMEDEL eftersom det inte finns data tillgängligtangående kompatibiliteten för Caspofungin Xellia med andra intravenösa substanser, tillsatsämnen eller läkemedel. Kontrollera visuellt infusionslösningen med avseende på partiklar eller missfärgningar.
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
INSTRUKTION FÖR BEREDNING AV INFUSIONSLÖSNING TILL VUXNA
Steg 1 Beredning i konventionell injektionsflaska
För att lösa upp pulvret, låt injektionsflaskan anta rumstemperatur och tillsätt aseptiskt 10,5 ml vatten för injektionsvätskor. Koncentrationerna i de upplösta injektionsflaskorna blir 5,2 mg/ml (50 mg injektionsflaska) eller 7,2 mg/ml (70 mg injektionsflaska).
Det vita till benvita kompakta frystorkade pulvret kommer att upplösas helt. Blanda försiktigt tills en klar och färglös lösning har erhållits. Kontrollera visuellt den färdiga lösningen med avseende på partiklar eller missfärgningar. Den färdiga lösningen kan förvaras upp till 24 timmar vid förvaring i 25C eller lägre.
Steg 2 Tillsättning av upplöst Caspofungin Xellia till infusionslösning för patient
Spädningsvätskor till den slutgiltiga infusionslösningen är: Natriumklorid injektionsvätska eller lakterad Ringerlösning. Infusionslösningen färdigställs genom att aseptiskt tillsätta denrätta mängden upplöst koncentrat (enligt tabellen nedan) till en 250 ml infusionspåse eller flaska. Reducerad infusionsvolym om 100 ml kan användas, om medicinskt nödvändigt, till doserna 50 mg eller 35 mgdagligen.Användejomlösningenärgrumligellerharfällningar.
FÄRDIGSTÄLLANDE AV INFUSIONSLÖSNING TILL VUXNA
|
DOS* |
Volym upplöst Caspofungin Xellia för överföring till infusionspåse eller flaska |
Standardberedning (upplöst Caspofungin Xellia tillsatt till 250 ml) slutlig koncentration |
Infusion med reducerad volym (upplöst Caspofungin Xellia tillsatt till 100 ml) slutlig koncentration |
|
50 mg |
10 ml |
0,20 mg/ml |
|
|
50 mg vid reducerad volym |
10 ml |
|
0,47 mg/ml |
|
35 mg för måttlig leverfunktions- nedsättning (från en 50 mg injektionsflaska) |
7 ml |
0,14 mg/ml |
|
|
35 mg för måttlig leverfunktions- nedsättning (från en 50 mg injektionsflaska) vid reducerad volym |
7 ml |
|
0,34 mg/ml |
|
70 mg |
10 ml |
0,28 mg/ml |
Inte rekommenderat |
|
70 mg (från två 50 mg injektionsflaskor)** |
14 ml |
0,28 mg/ml |
Inte rekommenderat |
|
35 mg för måttlig leverfunktionsnedsättning (från en 70 mg injektionsflaska) |
5 ml |
0,14 mg/ml |
0,34 mg/ml |
* 10,5 ml ska alltid användas för beredning i injektionsflaska
** Om 70 mg injektionsflaska inte finns tillgänglig kan dosen 70 mg beredas från två 50 mg injektionsflaskor
INSTRUKTION FÖR BEREDNING AV INFUSIONSLÖSNING TILL BARN
Beräkning av kroppsyta för dosering tillbarn
Innan beredning av infusionslösning, beräkna patientens kroppsyta enligtföljande formel (Mosteller´sformel):
Kroppsyta(m2)=
Beredning av 70 mg/m2 infusionslösning till barn >3 månaders ålder (med en 50 mg injektionsflaska eller en 70 mg injektionsflaska).
1.Fastställden aktuella engångsbolusdosen för behandling av barnet med hjälp avpatientensberäknade kroppsyta (enligt formelovan) och följande ekvation:
Kroppsyta(m2)x 70 mg/m2= engångsbolusdos
Maximalengångsbolusdosdag 1ska ej överstiga 70 mgoavsettpatientens beräknade dos.
2. Låt injektionsflaskan med Caspofungin Xellia anta rumstemperatur.
3. Tillsätt aseptiskt 10,5 mlvatten för injektionsvätskor.aDetta upplösta koncentrat kan förvarasupp till 24 timmarvid förvaring i 25Celler lägre bDen slutliga koncentrationen avkaspofungin iinjektionsflaskan blir 5,2 mg/ml (vid användning av en 50 mg injektionsflaska) eller 7,2 mg/ml (vid användning av en 70 mg injektionsflaska).
4. Ta utmängdenläkemedelmotsvarandedenberäknadeengångsbolusdosen(steg 1) fråninjektionsflaskan.Överför aseptiskt denna mängd (ml)cav upplöst koncentrat av Caspofungin Xelliatillen250 ml infusionspåse (eller flaska) med natriumkloridlösning 0,9%, 0,45% eller 0,225% förinfusion eller lakterad Ringerlösning. Alternativt kan mängden (ml)cupplöst koncentrat avCaspofungin Xellia tillsättas till en reducerad infusionsvolym med natriumkloridlösning 0,9%, 0,45% eller 0,225% för infusion eller lakterad Ringerlösning, ej överstigande en slutlig koncentrationom0,5mg/ml.Denna infusionslösning ska användas inom 24 timmar vid förvaring i25C ellerlägre, eller inom 48 timmar vid kylförvaring 2C till8C.
Beredning av 50 mg/m2infusionslösning till barn >3 månaders ålder (med en 50 mg injektionsflaska eller en 70 mg injektionsflaska).
1. Fastställ den aktuella dagliga underhållsdosen för behandling av barnet med hjälp avpatientens beräknade kroppsyta (enligt formelovan) och följande ekvation:
Kroppsyta (m2)x 50 mg/m2= daglig underhållsdos
Den dagliga underhållsdosen skaej överstiga 70 mg oavsett patientens beräknade dos.
2. Låt injektionsflaskan med Caspofungin Xellia anta rumstemperatur.
3. Tillsätt aseptiskt 10,5 mlvatten för injektionsvätskor.aDetta upplösta koncentrat kan förvarasupp till 24 timmarvid förvaring i 25Celler lägre bDen slutliga koncentrationen avkaspofungin iinjektionsflaskan blir 5,2 mg/ml (vid användning av en 50 mg injektionsflaska) eller 7,2 mg/ml (vid användning av en 70 mg injektionsflaska).
4.Tautmängden läkemedel motsvarande den beräknadedagliga underhållsdosen (steg 1) fråninjektionsflaskan. Överföraseptiskt denna mängd (ml)cav upplöst koncentrat av Caspofungin Xelliatillen250 ml infusionspåse (eller flaska) med natriumkloridlösning 0,9%, 0,45% eller 0,225% förinfusion eller lakterad Ringerlösning. Alternativt kan mängden (ml)cupplöst koncentratavCaspofungin Xellia tillsättastillen reducerad infusionsvolym med natriumkloridlösning 0,9%, 0,45%eller 0,225% för infusion eller lakterad Ringerlösning, ej överstigande en slutlig koncentration om0,5mg/ml. Denna infusionslösning ska användas inom 24timmar vid förvaring i25Cellerlägre, eller inom 48 timmar vid kylförvaring 2C till8C.
|
Noteringar för beredning: Det vita till benvita kompakta pulvret kommer att upplösas helt. Blanda försiktigt tills en klar och färglös lösning erhålls. Kontrollera visuellt den färdiga lösningen efter partiklar eller missfärgningar under upplösning och före infusion. Använd inte lösningen om den är grumlig eller har en fällning. Caspofungin Xellia är formulerad för att ge den dos som anges på injektionsflaskans etikett (50 mg eller 70 mg) då 10 ml tas från injektionsflaskan. |
7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
Xellia Pharmaceuticals ApS
Dalslandsgade 11
2300 Köpenhamn S
Danmark
8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
50 mg: 52098
70 mg: 52099
9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE
Datum för det första godkännandet: 2016-09-08
10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN
2016-09-08