1. LÄKEMEDLETS NAMN

Celecoxib Krka 100 mg kapslar, hårda

Celecoxib Krka 200 mg kapslar, hårda

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje hård kapsel innehåller 100 mg celecoxib.

Varje hård kapsel innehåller 200 mg celecoxib.

Hjälpämne(n) med känd effekt:

	100 mg kapslar, hårda	200 mg kapslar, hårda
Laktos (anhydrat)	24 mg	47 mg

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Kapsel, hård

100 mg: Varje kapsel är vit, längd 15,4 mm -16,2 mm; kapslarna innehåller vitt eller nästan vitt granulat.

200 mg: Varje kapsel är brungul, längd 18,9 mm - 19,7 mm; kapseln innehåller vitt eller nästan vitt granulat.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Symptomlindring vid behandling av artros, reumatoid artrit och pelvospondylit.

Celecoxib Krka är avsett för vuxna.

Beslut om att förskriva en selektiv COX-2-hämmare ska baseras på en individuell bedömning av patientens samtliga riskfaktorer (se avsnitt 4.3, 4.4).

4.2 Dosering och administreringssätt

Dosering

Eftersom de kardiovaskulära riskerna med celecoxib kan öka med dos och behandlingstid, bör kortast möjliga behandlingstid eftersträvas och lägsta effektiva dygnsdos användas. Patientens behov av symptomlindring bör, liksom terapisvaret, utvärderas regelbundet, speciellt hos patienter med artros (se avsnitt 4.3, 4.4, 4.8 och 5.1).

Artros: Vanlig rekommenderad dygnsdos är 200 mg en gång dagligen. Denna dos kan också delas upp på två doseringstillfällen. Hos patienter som inte får tillräcklig symptomlindring kan en högre dos på 200 mg 2 gånger dagligen öka effekten. Om ingen ökad effekt uppnås efter två veckors behandling bör andra behandlingsalternativ övervägas.

Reumatoid artrit: Rekommenderad initial dygnsdos är 200 mg uppdelat på två doseringstillfällen. Vid behov kan dosen senare ökas till 200 mg två gånger dagligen. Om ingen ökad effekt uppnås efter två veckors behandling bör andra behandlingsalternativ övervägas.

Pelvospondylit: Den rekommenderade dygnsdosen är 200 mg en gång dagligen eller uppdelat på två doseringstillfällen. Hos patienter som inte får tillräcklig symptomlindring kan en dos på 400 mg en gång dagligen eller uppdelat på två doseringstillfällen öka effekten. Om ingen ökad effekt uppnås efter två veckors behandling bör andra behandlingsalternativ övervägas.

Maximal rekommenderad dygnsdos är 400 mg för alla indikationer.

Äldre (över 65 år): Liksom hos yngre vuxna bör behandlingen påbörjas med 200 mg/dygn. Dosen kan senare, vid behov, ökas till 200 mg två gånger/dygn. Särskild försiktighet bör iakttas vid behandling av äldre patienter som väger mindre än 50 kg (se avsnitt 4.4 och 5.2).

Nedsatt leverfunktion: Behandling bör påbörjas med halva rekommenderade dosen hos patienter med konstaterad, måttligt nedsatt leverfunktion med serumalbumin 25-35 g/l. Erfarenheten är begränsad till patienter med cirros (se avsnitt 4.3, 4.4 och 5.2).

Nedsatt njurfunktion: Erfarenhet med celecoxib hos patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion är begränsad, därför bör dessa patienter behandlas med försiktighet (se avsnitt 4.3, 4.4 och 5.2).

Pediatrisk population

Celecoxib är inte indicerat för användning till barn.

Långsamma CYP2C9-metaboliserare: Celecoxib ska användas med försiktighet till patienter som är eller misstänks vara långsamma CYP2C9-metaboliserare baserat på genotypning eller anamnes/tidigare erfarenhet av andra CYP2C9 substrat eftersom risken för dosberoende biverkningar är ökad. Överväg att sänka dosen till halva den lägsta rekommenderade dosen. (se 5.2).

Administreringssätt

Oral användning.

Kapslarna ska sväljas hela med ett glas vatten.

Celecoxib Krka kan tas med eller utan föda.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges iavsnitt 6.1.

Känd sulfonamidöverkänslighet.

Aktivt ulcus eller pågående gastrointestinal blödning.

Patienter som fått symptom på astma, akut rinit, näspolyper, angioneurotiskt ödem, urtikaria eller annan typ av allergisk reaktion vid intag av acetylsalicylsyra eller NSAID, inklusive COX-2 (cyklooxygenas-2)-hämmare.

Graviditet och kvinnor som kan bli gravida såvida inte fullgod antikonception används (se avsnitt 4.5). Celecoxib har orsakat missbildningar hos två djurslag som studerats (se avsnitt 4.6 och 5.3). Den potentiella risken för människa är okänd, men kan inte uteslutas.

Amning (se avsnitt 4.6 och 5.3).

Svår leverfunktionsnedsättning (serumalbumin <25 g/l eller Child-Pugh-skala ≥10).

Patienter med beräknat kreatininclearance <30 ml/min.

Inflammatorisk tarmsjukdom.

Kronisk hjärtsvikt (NYHA II-IV).

Etablerad ischemisk hjärtsjukdom, perifer kärlsjukdom och/eller cerebrovaskulär sjukdom.

4.4 Varningar och försiktighet

Övre gastrointestinala komplikationer [perforationer, ulcus eller blödningar (PUB)], vissa med fatal utgång, har förekommit hos patienter som behandlats med celecoxib. Försiktighet rekommenderas vid behandling av patienter med stor risk att utveckla gastrointestinala komplikationer av NSAID: äldre, patienter som samtidigt använder andra NSAID eller acetylsalicylsyra och patienter med gastrointestinala sjukdomar såsom ulcerationer och gastrointestinal blödning i anamnesen.

Risken för gastrointestinala biverkningar (gastrointestinala ulcerationer eller andra gastrointestinala komplikationer) ökar ytterligare när celecoxib tas tillsammans med acetylsalicylsyra (även vid låga doser).

Kliniska långtidsstudier har inte visat någon signifikant skillnad i gastrointestinal säkerhet mellan selektiva COX-2-hämmare + acetylsalicylsyra jämfört med NSAID + acetylsalicylsyra (se avsnitt 5.1).

Samtidig användning av celecoxib och ett NSAID ska undvikas.

Ett ökat antal allvarliga kardiovaskulära händelser, främst hjärtinfarkt, sågs i en placebokontrollerad långtidsstudie på patienter med sporadisk adenomatös polypos. Patienterna behandlades med celecoxib 200 mg 2 gånger/dygn eller 400 mg 2 gånger/dygn, jämfört med placebo (se 5.1).

Eftersom den kardiovaskulära risken med celecoxib kan öka med dosen och behandlingstiden, bör kortast möjliga behandlingstid eftersträvas och lägsta effektiva dygnsdos användas. Patientens behov av symptomlindring bör, liksom terapisvaret, utvärderas regelbundet, särskilt hos artrospatienter (se avsnitt 4.2, 4.3, 4.8 och 5.1).

Patienter med betydande riskfaktorer för kardiovaskulära händelser (t ex hypertoni, hyperlipidemi, diabetes mellitus, rökning) bör endast behandlas med celecoxib efter noggrant övervägande (se avsnitt 5.1).

Selektiva COX-2-hämmare kan inte ersätta acetylsalicylsyra som profylax mot kardiovaskulära tromboemboliska sjukdomar, då de saknar trombocytaggregationshämmande effekt. Trombocytaggregationshämmande behandling skall därför inte avbrytas (se avsnitt 5.1).

I likhet med andra läkemedel som hämmar prostaglandinsyntesen, har vätskeretention och ödem observerats hos patienter som tagit celecoxib. Därför bör celecoxib användas med försiktighet till patienter med hjärtsvikt, vänsterkammardysfunktion eller hypertoni i anamnesen eller till patienter med ödem av annan orsak, då prostaglandinhämning kan resultera i försämrad njurfunktion och vätskeretention. Försiktighet krävs även beträffande patienter som behandlas med diuretika eller som löper risk för hypovolemi.

Liksom för alla NSAID-preparat kan celecoxib utlösa hypertoni eller förvärra existerande hypertoni, vilket i båda fallen kan bidra till den ökade incidensen av kardiovaskulära händelser. Blodtrycket ska därför kontrolleras noga i samband med insättning av behandling med celecoxib och under hela behandlingsperioden.

Nedsatt njur- eller leverfunktion och speciellt nedsatt hjärtfunktion är vanligare hos äldre patienter. Lämpliga medicinska kontroller bör därför utföras.

NSAIDs, inklusive celecoxib kan orsaka njurskada. Kliniska studier med celecoxib har visat njurpåverkan, liknande den som iakttagits med jämförda NSAID. Patienter med störst risk för njurskada är de med försämrad njurfunktion, hjärtsvikt, leverdysfunktion, de som tar diuretika, ACE-hämmare, angiotensin-II-receptor-antagonister samt äldre patienter (se avsnitt 4.5). Dessa patienter ska kontrolleras noggrant under behandlingen med celecoxib.

Några fall av allvarliga leverreaktioner, inklusive fulminant hepatit (vissa med fatal utgång), levernekros och leversvikt (vissa med fatal utgång eller som krävt levertransplantation) har rapporterats i samband med användning av celecoxib. I de fall då tid för symtomdebut rapporterats, sågs de flesta allvarliga leverreaktionerna inom en månad från påbörjad behandling med celecoxib (se avsnitt 4.8).

Om patientens tillstånd försämras under pågående behandling med avseende på ovan nämnda händelser, skall lämpliga åtgärder vidtas och avbrytande av behandling med celecoxib bör övervägas.

Celecoxib hämmar CYP2D6. Även om det inte är en stark hämmare av detta enzym kan dosreduktion vara nödvändig för individuellt dostitrerade läkemedel som metaboliseras av CYP2D6 (se avsnitt 4.5).

Kända långsamma metaboliserare avseende CYP2C9 ska behandlas med försiktighet (se avsnitt 5.2).

Allvarliga hudreaktioner, vissa med fatal utgång, inklusive exfoliativ dermatit, Stevens-Johnsons syndrom och toxisk epidermal nekrolys har rapporterats i mycket sällsynta fall i samband med användning av celecoxib (se avsnitt 4.8). Risken för dessa reaktioner förefaller vara störst i början av behandlingen. Reaktionerna debuterar i de flesta fall under den första behandlingsmånaden. Allvarliga överkänslighetsreaktioner (inkluderande anafylaxi, angioödem och läkemedelsutlösta utslag med eosinofili och systemiska symtom (DRESS, eller överkänslighetssyndrom)) har rapporterats hos patienter som behandlats med celecoxib (se avsnitt 4.8). Patienter som tidigare uppvisat sulfonamidallergi eller annan läkemedelsallergi kan löpa större risk att drabbas av allvarliga hudreaktioner eller överkänslighets­reaktioner (se avsnitt 4.3). Behandling med celecoxib bör avbrytas vid första tecken på uppkomst av hudutslag, slemhinneskada eller något annat tecken på överkänslighet.

Celecoxib kan dölja feber och andra tecken på inflammation.

Allvarliga blödningar har rapporterats hos patienter som samtidigt behandlats med warfarin. Försiktighet ska iakttas när celecoxib kombineras med warfarin och andra orala antikoagulantia (se avsnitt 4.5).

Celecoxib Krka innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktos-malabsorption.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Farmakodynamiska interaktioner

Koagulationsparametrar bör följas hos patienter som behandlas med warfarin eller andra antikoagulantia, speciellt de första dagarna efter insättandet eller vid förändrad dosering av celecoxib, eftersom dessa patienter löper ökad risk för blödningskomplikationer. Patienter som tar orala antikoagulantia ska därför följas noga med avseende på protrombintid, INR, särskilt de första dagarna efter insättandet eller vid förändrad dosering av celecoxib (se avsnitt 4.4). Fall av blödning, vissa med fatal utgång, har rapporterats i samband med en ökning av protrombintiden, framför allt hos äldre patienter som erhållit celecoxib samtidigt med warfarin.

NSAID kan reducera effekten av diuretika och antihypertensiva läkemedel. Risken för akut njurinsufficiens som vanligtvis är reversibel, kan öka hos en del patienter med nedsatt njurfunktion (t ex dehydrerade patienter, patienter som står på diuretika eller äldre) när ACE-hämmare eller angiotensin-II-receptor-antagonister kombineras med NSAID, inklusive celecoxib (se avsnitt 4.4). Kombinationen bör därför användas med försiktighet, särskilt till äldre. Patienten bör vara tillräckligt hydrerad. Kontroll av njurfunktionen bör övervägas efter påbörjad kombinerad behandling, samt regelbundet därefter.

I en klinisk prövning under 28 dagar på patienter med lisinopril-kontrollerad hypertension (grad 1 samt grad 2), resulterade administrering av celecoxib 200 mg två gånger dagligen inte i någon klinisk signifikant ökning av dygnsmedelvärdet av det systoliska eller det diastoliska blodtrycket, jämfört med placebo under en 24 timmars ambulatorisk blodtrycksmonitorering. 48% av patienterna som behandlats med celecoxib 200 mg två gånger dagligen ansågs inte svara på behandlingen med lisinopril vid det avslutande besöket för studien (definierat som antingen diastoliskt blodtryck >90 mmHg mätt med manschett eller diastolisk blodtrycksökning >10% jämfört med blodtryck vid baslinjen mätt med manschett), jämfört med 27% av patienterna behandlade med placebo. Denna skillnad var statistiskt signifikant.

Samtidig administrering av NSAID och ciklosporin eller takrolimus kan eventuellt öka den nefrotoxiska effekten av ciklosporin och takrolimus. Njurfunktionen bör övervakas när celecoxib och något av dessa läkemedel kombineras.

Celecoxib kan användas tillsammans med låg dos acetylsalicylsyra men är inget substitut för acetylsalicylsyra som hjärt/kärl-profylax. Liksom för andra NSAID visar studier en ökad risk för gastrointestinala sår eller andra gastrointestinala komplikationer vid samtidig behandling med acetysalicylsyra i lågdos jämfört med behandling med enbart celecoxib (se avsnitt 5.1).

Farmakokinetiska interaktioner

Effekter av celecoxib på andra läkemedel

Celecoxib hämmar CYP2D6. Under behandling med celecoxib ökade plasma­koncentrationerna av CYP2D6-substratet dextrometorfan med 136%. Plasmakoncentrationen av läkemedel som är substrat för detta enzym kan öka vid samtidig användning av celecoxib. Exempel på läkemedel som metaboliseras av CYP2D6 är antidepressiva (tricykliska och SSRI), neuroleptika, antiarytmika etc. Dosen av individuellt dostitrerade CYP2D6-substrat kan behöva reduceras när behandling med celecoxib påbörjas, eller ökas om behandling med celecoxib avslutas.

In vitro-studier har visat en viss förmåga hos celecoxib att hämma CYP2C19-katalyserad metabolism. Den kliniska relevansen av detta in vitro-fynd är inte känd. Exempel på läkemedel som metaboliseras av CYP2C19 är diazepam, citalopram och imipramin.

Resultat från en interaktionsstudie visar att celecoxib saknar kliniskt relevant effekt på farmakokinetiken av orala antikonceptionsmedel (1 mg noretisteron/35 mikrogram etinylestradiol).

Celecoxib har ingen kliniskt betydelsefull effekt på farmakokinetiken av tolbutamid (CYP2C9-substrat) eller glibenklamid.

Hos patienter med reumatoid artrit har celecoxib ingen statistiskt signifikant effekt på farmakokinetiken (plasma- eller njurclearance) av metotrexat (i reumatologiska doser). Emellertid bör adekvat övervakning övervägas beträffande metotrexatrelaterad toxicitet vid kombination av dessa två läkemedel.

Samtidig administrering med celecoxib 200 mg 2 gånger dagligen och litium 450 mg 2 gånger dagligen till friska frivilliga, resulterade i en genomsnittlig ökning av C_max på 16% och AUC på 18% för litium. Patienter som behandlas med litium bör därför kontrolleras noggrant vid insättande eller utsättande av celecoxib.

Effekter av andra läkemedel på celecoxib

Hos individer som är långsamma CYP2C9-metaboliserare och som uppvisar ökad systemisk exponering av celecoxib kan samtidig administrering av CYP2C9-hämmare leda till ytterligare ökad exponering av celecoxib. Sådana kombinationer ska undvikas till kända långsamma CYP2C9-metaboliserare (se avsnitt 4.2 och 5.2).

Eftersom celecoxib i huvudsak metaboliseras via CYP2C9 bör halva rekommenderade dosen användas till patienter som behandlas med flukonazol. Samtidig användning av celecoxib 200 mg som en engångsdos och 200 mg en gång dagligen av flukonazol, en potent CYP2C9-hämmare, resulterade i en genomsnittlig ökning av celecoxibs C_max med 60% och AUC med 130%. Samtidig användning av CYP2C9-inducerare såsom rifampicin, karbamazepin eller barbiturater kan reducera plasmakoncentrationen av celecoxib.

Ketokonazol eller antacida har ej setts påverka farmakokinetiken för celecoxib.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Kliniska data beträffande behandling med celecoxib under graviditet saknas. Djurstudier (råtta och kanin) har visat reproduktionstoxicitet, inklusive missbildningar (se avsnitt 4.3 och 5.3 ). Den potentiella risken för människa är okänd men kan inte uteslutas. I likhet med andra läkemedel som hämmar prostaglandinsyntesen kan celecoxib hämma uteruskontraktioner och orsaka för tidig slutning av ductus arteriosus under den sista trimestern. Celecoxib är kontraindicerat vid graviditet och till kvinnor som kan bli gravida (se avsnitt 4.3 och 4.4). Om en kvinna blir gravid under behandling skall celecoxib sättas ut.

Amning

Celecoxib utsöndras i mjölken hos digivande råttor i koncentrationer motsvarande de i plasma. Administrering av celecoxib till ett begränsat antal ammande kvinnor har påvisat en mycket låg överföring av celecoxib till bröstmjölk. Kvinnor som tar celecoxib bör inte amma.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Patienter som upplever yrsel, svindel eller dåsighet under behandling med celecoxib bör avstå från att köra bil eller handha maskiner.

4.8 Biverkningar

Biverkningarna är listade enligt systemorganklass och efter frekvens i Tabell 1, och återspeglar data från följande källor:

Följande tabell summerar biverkningar av celecoxib, indelade i grupper efter MedDRA terminologi samt frekvens.

• Mycket vanliga ( 1/10)

• Vanliga ( 1/100 till < 1/10)

• Mindre vanliga ( 1/1 000 till < 1/100)

• Sällsynta ( 1/10 000 till < 1/1 000)

• Mycket sällsynta (< 1/10 000)

• Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)

^{Tabell 1. Biverkningar i kliniska prövningar med celecoxib och uppföljningserfarenheter (enligt MedDRA Terminologi)1,2}

	Biverkningsfrekvens
	Mycket vanliga	Vanliga	Mindre vanliga	Sällsynta	Okänd frekvens (Erfarenheter efter lansering)3
Infektioner och infestationer		Sinuit, övre luftvägsinfektion, urinvägsinfektion
Blodet och lymfsystemet			Anemi	Leukopeni, trombocytopeni	Pancytopeni
Immun-systemet		Försämrad allergi			Allvarliga allergiska reaktioner, anafylaktisk chock, anafylaxi
Metabolism och nutrition			Hyperkalemi
Psykiska störningar		Insomnia	Oro, depression, trötthet	Förvirring	Hallucinationer
Centrala och perifera nervsystemet		Yrsel, ökad muskeltonus	Parestesier, somnolens, stroke1	Ataxi, smakförändringar	Huvudvärk, försämrad epilepsi, aseptisk meningit, avsaknad av smak- eller luktsinne, fatal intrakraniell blödning
Ögon			Dimsyn		Konjunktivit, ögonblödning, retinal arteriell eller venös ocklusion
Öron och balansorgan			Tinnitus, försämrad hörsel1
Hjärtat		Hjärtinfarkt1	Hjärtsvikt, hjärtklappning, takykardi		Arytmi
Blodkärl	Hypertoni1		Försämrad hypertoni		Flush, vaskulit lungembolism
Andnings-vägar, bröstkorg och mediastinum		Faryngit, rinit, hosta, dyspné1			Bronkialspasm
Magtarm-kanalen		Buksmärta, diarré, dyspepsi, flatulens, kräkningar1, sväljsvårigheter1	Obstipation, rapningar, gastrit, stomatit, förvärrad gastrointestinal inflammation	Duodenal-, ventrikel-, esofagus- och tarmsår; intestinal perforation; esofagit, melena; pankreatit	Illamående, gastrointestinal blödning, kolit/förvärrad kolit
Lever och gallvägar			Onormal leverfunktion, förhöjt ALAT och ASAT	Förhöjning av leverenzymer	Leversvikt (vissa fall med fatal utgång eller som krävt lever-transplantation), fulminant hepatit (vissa fall med fatal utgång), levernekros, hepatit, ikterus
Hud och subkutan vävnad		Utslag, klåda	Urtikaria	Alopeci, fotosensitivitet	Ecchymos, bullösa eruptioner, hudexfoliation, erythema multiforme, Stevens-Johnsons syndrom, toxisk epidermal nekrolys, läkemedels-utlösta utslag med eosinofili och systemiska symtom (DRESS), eller överkänslighets-syndrom, angioödem, akut generaliserad exantematös pustulos
Muskulo-skeletala systemet och bindväv			Benkramper		Artralgi, myosit
Njurar och urinvägar			Ökat kreatinin, ökat BUN		Akut njursvikt, interstitiell nefrit, hyponatremi
Reproduktions-organ och bröstkörtel					Menstruations-störningar, förändringar i NO-produktionen
Allmänna symtom och/eller symtom vid administrerings-stället		Influensaliknande symtom, perifera ödem/vätskeretention			Bröstsmärta
1 Biverkningar som inträffade i polyp-preventionsstudierna, hos patienter behandlade med celecoxib 400 mg dagligen i 2 kliniska prövningar under upp till 3 år (kliniska prövningarna APC och PreSAP). Biverkningarna som listas ovan för polyp-preventionssstudierna är endast de som tidigare noterats efter lansering, eller som har inträffat mer frekvent än i de kliniska prövningarna för artrit. 2 Dessutom inträffade följande tidigare okända biverkningar i polyp-preventionsstudierna, hos patienter behandlade med celecoxib 400 mg dagligen i 2 kliniska prövningar under upp till 3 år (kliniska prövningarna APC and PreSAP): Vanliga: kärlkramp, irriterad tjocktarm, njursten, förhöjt blodkreatinin, benign prostatahyperplasi, viktökning. Mindre vanliga: helicobacterinfektion, herpes zoster, erysipelas, bronkopneumoni, labyrintit, gingivit, lipom, fläckar i synfältet, konjuntival blödning, djup ventrombos, dysfoni, haemorroider, orolig tarm, munsår, allergisk dermatit, ganglion, nocturi, vaginalblödning, ömhet i brösten, underbensfraktur, ökad natriumnivå i blodet. 3 Biverkningar spontant rapporterade till säkerhetsdatabasen under en tidsperiod då uppskattningsvis >70 miljoner patienter behandlades med celecoxib (varierande doser, behandlingslängd och indikationer). På grund av detta kan inte frekvenserna för dessa biverkningar beräknas på ett tillförlitligt sätt. Biverkningarna som listats som inträffade efter lansering innefattar endast de biverkningar som inte redan listats för kliniska prövningarna för artrit eller polyp-preventionsstudierna.

I finala data (fastställda) från de kliniska prövningarna APC och PreSAP för patienter behandlade med celecoxib 400 mg dagligen i upp till 3 år (poolade data från båda prövningarna; se avsnitt 5.1 för resultat för de individuella prövningarna), var förekomsten av hjärtinfarkt ökad med 7,6 fall/1000 patienter (mindre vanliga) jämfört med placebo och det fanns ingen ökad förekomst av stroke (av odifferentierad typ) jämfört med placebo.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket, Box 26, 751 03 Uppsala, www.lakemedelsverket.se

4.9 Överdosering

Det finns ingen klinisk erfarenhet av överdosering. Engångsdoser på upp till 1200 mg och upprepade doser på upp till 1200 mg två gånger dagligen har administrerats till friska försökspersoner under nio dagar utan kliniskt signifikanta biverkningar.

Behandling

I händelse av misstänkt överdos, skall lämplig symptomatisk behandling ges, t ex genom att avlägsna maginnehåll, klinisk övervakning och, om nödvändigt, insättande av symptomatisk behandling. Dialys är sannolikt inte en effektiv metod för elimination av celecoxib p g a hög proteinbindning.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Icke-steroida antiinflammatoriska/antireumatiska läkemedel, NSAID, coxiber, ATC-kod: M01AH01

Verkningsmekanism

Celecoxib är en oral, selektiv cyklooxygenas-2 (COX-2) hämmare inom det kliniska dosintervallet (200-400 mg dagligen). Ingen statistiskt signifikant hämning av COX-1 (utvärderat som ex vivo-hämning av tromboxan B₂(TxB₂)-bildning) har observerats i detta doseringsintervall hos friska frivilliga.

Cyklooxygenas svarar för bildning av prostaglandiner. Två isoformer, COX-1 och COX-2, har identifierats. COX-2 är den isoform som induceras via pro-inflammatoriska stimuli och antas vara primärt involverad i bildningen av prostanoider som framkallar smärta, inflammation och feber. COX-2 är även involverat i ovulation, implantation och slutning av ductus arteriosus, reglering av njurfunktion och CNS-funktioner (feberinduktion, smärtupplevelse och kognitiv funktion). Det kan också ha en roll vid utläkning av ulcus. COX-2 har påvisats i vävnad runt magsår hos människa men dess betydelse för utläkning av ulcus har inte fastställts.

Skillnaden i trombocytaggregationshämmande effekt mellan vissa COX-1-hämmande NSAID och selektiva COX-2-hämmare kan vara av klinisk signifikans hos patienter med risk för tromboemboliska sjukdomstillstånd. Selektiva COX-2-hämmare minskar bildning av systemiskt (och därmed möjligen endotelialt) prostacyklin utan att påverka trombocyt-tromboxan.

Celecoxib är en diarylsubstituerad pyrazol, som kemiskt liknar andra icke-arylamin­sulfonamider (t ex tiazider, furosemid) men skiljer sig från arylaminsulfonamider (t ex sulfametoxazol och andra sulfonamidantibiotika).

En dosberoende effekt på TxB₂-bildning har observerats efter höga doser av celecoxib. I små flerdosstudier på friska frivilliga med 600 mg två gånger dagligen (3 gånger den högsta rekommenderade dosen) hade celecoxib dock ingen effekt på trombocytaggregation eller blödningstid jämfört med placebo.

Ett flertal kliniska studier har utförts vilka visar effekt och säkerhet vid artros, reumatoid artrit och pelvospondylit. Celecoxib har utvärderats avseende behandling av inflammation och smärta vid artros i knä och höft hos ungefär 4200 patienter i studier med placebo och aktiv kontroll med upp till 12 veckors duration. Celecoxib utvärderades också avseende behandling av inflammation och smärta vid reumatoid artrit hos ungefär 2100 patienter i studier med placebo och aktiv kontroll med upp till 24 veckors duration. Celecoxib gav smärtlindring inom 24 timmar med en dygnsdos på 200-400 mg.

Celecoxib utvärderades avseende symptomatisk behandling av pelvospondylit hos 896 patienter i studier med placebo och aktiv kontroll med upp till 12 veckors duration. I dessa studier demonstrerades en signifikant förbättring avseende smärta, total sjukdomsaktivitet och funktion vid pelvospondylit vid celecoxibdoser på 100 mg två gånger dagligen, 200 mg en gång dagligen, 200 mg två gånger dagligen samt 400 mg en gång dagligen.

Fem randomiserade, dubbel-blinda, kontrollerade studier har utförts inkluderande schemalagda endoskopier av övre gastrointestinalkanalen på ungefär 4500 patienter utan initiala ulcus (doser av celecoxib 50-400 mg 2 gånger dagligen). I tolv veckors endoskopistudier associerades celecoxib (100-800 mg dagligen) med en signifikant lägre risk för gastroduodenala sår jämfört med naproxen (1000 mg dagligen) och ibuprofen (2400 mg dagligen). I jämförelse med diklofenak (150 mg dagligen) kunde inte en statistiskt signifikant skillnad visas. I två av 12-veckors-studierna var andelen patienter med endoskopi-verifierade gastroduodenala ulcus inte signifikant olika mellan placebo, celecoxib 200 mg två gånger dagligen och 400 mg två gånger dagligen.

I en prospektiv säkerhetsstudie under lång tid (6 till 15 månaders duration, CLASS-studien) fick 5800 patienter med artros och 2200 patienter med reumatoid artrit celecoxib 400 mg två gånger dagligen (4 gånger högre resp dubbelt så hög dos som rekommenderad vid artros resp reumatoid artrit), ibuprofen 800 mg tre gånger dagligen eller diklofenak 75 mg två gånger dagligen (båda vid terapeutiska doser). 22% av de inkluderade patienterna använde samtidigt acetylsalicylsyra i lågdos (325 mg dagligen), främst som hjärt/kärl-profylax. Celecoxib skilde sig inte signifikant från varken ibuprofen eller diklofenak var för sig med avseende på primär endpoint, komplicerat ulcus (definierat som gastrointestinal blödning, perforation eller obstruktion). Inte heller i den kombinerade NSAID-gruppen fanns någon statistiskt signifikant skillnad avseende komplicerat ulcus (relativ risk 0,77, 95% CI 0,41-1,46, baserat på hela studiens duration). Avseende kombinerad endpoint, komplicerat och symptomatist ulcus, var incidensen signifikant lägre för celecoxib-gruppen jämfört med NSAID-gruppen (relativ risk 0,66, 95% CI 0,45-0,97), men inte vid jämförelse mellan celecoxib och diklofenak. De patienter som stod på celecoxib och samtidigt acetylsalicylsyra i lågdos hade 4 gånger högre frekvens av komplicerat ulcus jämfört med de som stod på enbart celecoxib. Incidensen av kliniskt signifikant sänkning av hemoglobin (>2 g/dl), bekräftat vid upprepade tester, var signifikant lägre hos patienter på celecoxib jämfört med NSAID-gruppen (relativ risk 0,29, 95% CI 0,17-0,48). Den signifikant lägre incidensen av denna sänkning vid celecoxib-behandling var oberoende av acetylsalicylsyra-användning.

I en prospektiv randomiserad 24-veckor säkerhetsstudie hos patienter > 60 år eller som tidigare haft gastroduodenala sår (användare av acetylsalisyra uteslutna) var andelen patienter med hemoglobinsänkning (≥2 g/dL) och/eller hematokritsänkning (≥10%) av definierat eller antaget GI-ursprung lägre hos de patienter som behandlades med celecoxib 200 mg två gånger dagligen (N=2238) än de patienter som behandlades med diklofenak SR 75 mg två gånger dagligen plus omeprazol 20 mg en gång dagligen (N=2246) (0,2% jämfört med 1,1%) vid definierat GI-ursprung, p=0.004; 0,4% jämfört med 2,4 % vid antaget GI-ursprung, p=0.0001).

Andelen kliniskt manifesta GI-komplikationer såsom perforationer, obstruktioner eller blödning var väldigt låga och inga skillnader sågs mellan behandlingsgrupperna (4-5 per grupp).

Kardiovaskulär säkerhet – långtidsstudier på patienter med Sporadisk Adenomatös Polypos

Två studier på patienter med sporadisk adenomatös polypos utfördes med celecoxib; kliniska prövningarna APC (Adenoma Prevention with Celecoxib) och PreSAP (Prevention of Spontanous Adenomatous Polyps). Under 3 års behandling i kliniska prövningen APC sågs en dosrelaterad ökning av kombinerad endpoint som kardiovaskulär död, hjärtinfarkt, eller stroke (fastställd) med celecoxib jämfört med placebo. Kliniska prövningen PreSAP visade ingen statistiskt signifikant ökad risk för samma kombinerade endpoint.

Den relativa risken jämfört med placebo för kombinerad endpoint (fastställd) som kardiovaskulär död, hjärtinfarkt eller stroke var 3,4 (95% CI 1,4-8,5) med celecoxib 400 mg två gånger dagligen och 2,8% (95% CI 1,1-7,2) med celecoxib 200 mg två gånger dagligen i den kliniska prövningen APC. Kumulativ frekvens för denna kombinerade endpoint över 3 år var 3,0% (20/671 patienter) respektive 2,5% (17/685 patienter), jämfört med 0,9% (6/679 patienter) för placebo. Ökningen för båda grupperna med celecoxib-doser jämfört med placebo var till största delen orsakad av ökad incidens av hjärtinfarkt.

I den kliniska prövningen PreSAP var den relativa risken jämfört med placebo för samma kombinerade endpoint (fastställd) 1,2 (95% CI 0,6-2,4) med celecoxib 400 mg en gång dagligen jämfört med placebo. Kumulativ frekvens för denna kombinerade endpoint över 3 år var 2,3% (21/933 patienter) respektive 1,9 % (12/628 patienter). Incidensen för hjärtinfarkt (fastställd) var 1,0% (9/933 patienter) med celecoxib 400 mg en gång dagligen och 0,6% (4/628 patienter) med placebo.

Data från en tredje långtidsstudie, ADAPT (the Alzheimer´s Disease Anti-inflammatory Prevention Trial), visade ingen signifikant ökad kardiovaskulär risk med celecoxib 200 mg två gånger dagligen jämfört med placebo. Relativ risk jämfört med placebo för en liknande kombinerad endpoint (CV-död, hjärtinfarkt, stroke) var 1,14 (95% CI 0.61-2.12) med celecoxib 200 mg två gånger dagligen. Incidens för hjärtinfarkt var 1,1% (8/717 patienter) med celecoxib 200 mg två gånger dagligen och 1,2% (13/1070 patienter) med placebo.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Celecoxib absorberas väl och maximal plasmakoncentration uppnås efter ungefär 2-3 timmar.

Intag i samband med måltid (fettrik kost) fördröjer absorptionen med ungefär 1 timme.

Distribution

Den interindividuella variabiliteten i plasmakoncentration (AUC) är ungefär 10-faldig. Celecoxib uppvisar dos- och tidsoberoende farmakokinetik inom det terapeutiska dosområdet. Plasmaproteinbindning är ca 97% vid terapeutiska plasmakoncentrationer och läkemedlet binds företrädesvis inte till erytrocyter. Halveringstiden är 8-12 timmar. Plasmakoncentration vid steady state uppnås inom 5 dagars behandling. Den farmakologiska effekten finns hos modersubstansen. Huvudmetaboliterna, funna i cirkulationen, har ingen mätbar COX-1- eller COX-2-aktivitet.

Metabolism

Metabolismen av celecoxib medieras primärt via cytokrom P450 2C9. I human plasma har tre metaboliter identifierats (inaktiva som COX-1 eller COX-2 hämmare): en primär alkohol, motsvarande karboxylsyra samt dess glukuronidkonjugat.

Cytokrom P450 2C9 aktiviteten är sänkt hos individer med genetiska polymorfismer vilket leder till reducerad enzymaktivitet, som för de homozygota för CYP2C9*3 polymorfism.

I en farmakokinetisk studie av celecoxib 200 mg administrerat en gång dagligen till friska frivilliga, genotypade som antingen CYP2C9*1/*1, CYP2C9*1/*3, eller CYP2C9*3/*3, var medelvärdet av Cmax och AUC 0-24 för celecoxib på dag 7 ca 4-faldigt respektive 7-faldigt hos patienter genotypade som CYP2C9*3/*3 jämfört med andra genotyper. En-dos AUC 0-24 ökade ca 3-faldigt jämfört med normala metaboliserare i tre separata en-dos studier med totalt 5 patienter genotypade som CYP2C9*3/*3. Frekvensen av den homozygota *3/*3 genotypen är uppskattningsvis 0,3-1,0% bland olika etniska grupper.

Celecoxib ska användas med försiktighet till patienter som är eller misstänks vara långsamma CYP2C9-metaboliserare baserat på anamnes/tidigare erfarenhet av andra CYP2C9 substrat (se avsnitt 4.2).

Eliminering

Celecoxib elimineras huvudsakligen via metabolism. Mindre än 1% av dosen utsöndras oförändrad via urin.

Nedsatt njurfunktion

Erfarenheten av celecoxib vid nedsatt njurfunktion är begränsad. Celecoxibs farmakokinetik har ej studerats på patienter med nedsatt njurfunktion, men är sannolikt inte påtagligt förändrad hos dessa patienter. Således rekommenderas försiktighet vid behandling av patienter med nedsatt njurfunktion. Grav njurfunktionsnedsättning är kontraindicerat.

Nedsatt leverfunktion

Jämfört med personer med normal leverfunktion hade patienter med lätt nedsatt leverfunktion en genomsnittlig ökning av C_max på 53% och AUC på 26% av celecoxib. Motsvarande värden hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion var 41% respektive 146%. Den metabola kapaciteten hos patienter med lätt till måttlig nedsättning var bäst korrelerad till deras serumalbuminkoncentration. Behandling bör påbörjas med försiktighet och med lägsta rekommenderade dos till patienter med måttligt nedsatt leverfunktion med serumalbumin 25-35 g/l. Patienter med gravt nedsatt leverfunktion (serumalbumin <25 g/l) har ej studerats och celecoxib är kontraindicerat i denna patientgrupp.

Äldre

Inga kliniskt signifikanta skillnader i farmakokinetiska parametrar för celecoxib har observerats

mellan äldre afro-amerikaner och kaukasier.

Plasmakoncentrationen av celecoxib är ungefär 100% förhöjd hos äldre kvinnor (>65 år).

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Konventionella embryo- och foster-toxicitetsstudier resulterade i dosberoende förekomst av diafragmabråck hos råttfoster och kardiovaskulära missbildningar hos kaninfoster vid exponeringsnivåer, fritt läkemedel, 5 gånger (råtta) respektive 3 gånger (kanin) högre än de som uppnås vid den maximalt rekommenderade dagliga dosen (400 mg) till människa. Diafragmabråck observerades också i en peri-post-natal toxicitets-studie på råtta som omfattade exponering under den organogenetiska perioden. Den lägsta systemexponeringsnivå vid vilken denna anomali uppträdde hos ett djur i den sistnämnda studien, motsvarar en 3-faldig marginal till den rekommenderade dagliga dosen till människa.

I djurförsök medförde celecoxib pre- och postimplantationsförluster under tidig fosterutveckling. Dessa effekter är förväntade vid prostaglandinsynteshämning.

Celecoxib utsöndras i mjölk hos råtta. I en peripostnatal studie på råtta observerades toxicitet hos avkomman.

Gängse studier avseende genotoxicitet och karcinogenicitet visade inte några särskilda risker för människa utöver de som omnämns i andra delar av produktresumén. I en tvåårig toxicitetsstudie sågs vid höga doser en ökning av icke-adrenal trombos hos hanråtta.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

100 mg kapsel, hård

Kapslar innehåller:

laktosmonohydrat

povidon K30

kroskarmellosnatrium

natriumlaurilsulfat

magnesiumstearat (E572)

Kapslarnas hölje:

gelatin

titandioxid (E171)

200 mg kapsel, hård

Kapslar innehåller:

laktosmonohydrat

povidon K30

kroskarmellosnatrium

natriumlaurilsulfat

magnesiumstearat (E572)

Kapslarnas hölje:

gelatin

titandioxid (E171)

järnoxid, gul (E172)

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

2 år

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 25^oC.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

100 mg och 200 mg kapslar, hårda:

Blister (PVC/aluminium): 10, 20, 30, 40, 50, 60, 90 och 100 hårda kapslar i en kartong.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

KRKA Sverige AB

Göta Ark 175

118 72 Stockholm

Sverige

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

100 mg: 48793

200 mg: 48794

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 2013-12-05

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2013-12-05