iMeds.se

Celecoxib Sandoz

PRODUKTRESUMÉ


1. LÄKEMEDLETS NAMN


Celecoxib Sandoz 100 mg kapslar, hårda

Celecoxib Sandoz 200 mg kapslar, hårda


2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING


Celecoxib Sandoz 100 mg kapslar, hårda:

En kapsel innehåller 100 mg celecoxib

Hjälpämne(n) med känd effekt: En kapsel innehåller 6,65 mg laktos som laktosmonohydrat.


Celecoxib Sandoz 200 mg kapslar, hårda:

En kapsel innehåller 200 mg celecoxib

Hjälpämne(n) med känd effekt: En kapsel innehåller 13,3 mg laktos som laktosmonohydrat.


För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.


3. LÄKEMEDELSFORM


Kapsel, hård


Celecoxib Sandoz 100 mg kapsel, hård

Kapsel (längd 17,7-18,3 mm): vit underdel och blå ovandel, innehållande vita till ljusgula pellets.


Celecoxib Sandoz 200 mg kapsel, hård

Kapsel (längd 19,1-19,7 mm): vit underdel och orange ovandel, innehållande vita till ljusgula pellets.


4. KLINISKA UPPGIFTER


4.1 Terapeutiska indikationer


Symtomatisk lindring vid behandling av:


Beslutet att förskriva en selektiv COX‑2‑hämmare ska baseras på en individuell bedömning av patientens samtliga riskfaktorer (se avsnitt 4.3 och 4.4).


4.2 Dosering och administreringssätt


Dosering

Eftersom de kardiovaskulära riskerna med celecoxib kan öka med dos och behandlingstid, bör kortast möjliga behandlingstid eftersträvas och lägsta effektiva dygnsdos användas. Patientens behov av symtomlindring och terapisvaret bör utvärderas regelbundet, speciellt hos patienter med artros (se avsnitt 4.3, 4.4, 4.8 och 5.1).


Artros

Vanlig rekommenderad dygnsdos är 200 mg en gång dagligen eller uppdelat på två doseringstillfällen. Hos vissa patienter som inte får tillräcklig symtomlindring kan en högre dos på 200 mg två gånger dagligen öka effekten. Om ingen ökad effekt uppnås efter två veckors behandling bör andra behandlingsalternativ övervägas.


Reumatoid artrit

Initialt rekommenderad dygnsdos är 200 mg en gång dagligen eller uppdelat på två doseringstillfällen. Vid behov kan dosen senare ökas till 200 mg två gånger dagligen. Om ingen ökad effekt uppnås efter två veckors behandling bör andra behandlingsalternativ övervägas.


Pelvospondylit

Rekommenderad dygnsdos är 200 mg en gång dagligen eller uppdelat på två doseringstillfällen. Hos ett fåtal patienter som inte får tillräcklig symtomlindring kan en dos på 400 mg en gång dagligen eller uppdelat på två doseringstillfällen öka effekten. Om ingen ökad effekt uppnås efter två veckors behandling bör andra behandlingsalternativ övervägas.


Maximal rekommenderad dygnsdos är 400 mg för alla indikationer.


Särskilda populationer

Äldre (>65 år)

Liksom hos yngre vuxna bör behandlingen påbörjas med 200 mg/dygn. Vid behov kan dosen senare ökas till 200 mg två gånger dagligen. Särskild försiktighet bör iakttas vid behandling av äldre patienter som väger mindre än 50 kg (se avsnitt 4.4 och 5.2).


Pediatrisk population

Celecoxib är inte avsett för användning till barn.


Långsamma CYP2C9‑metaboliserare

Celecoxib ska användas med försiktighet till patienter som är eller misstänks vara långsamma CYP2C9‑metaboliserare baserat på genotypning eller anamnes/tidigare erfarenhet av andra CYP2C9‑substrat eftersom risken för dosberoende biverkningar är ökad. Överväg att sänka dosen till halva den lägsta rekommenderade dosen (se avsnitt 5.2).


Nedsatt leverfunktion

Behandling bör påbörjas med halva den rekommenderade dosen hos patienter med konstaterad måttligt nedsatt leverfunktion med serumalbumin 25‑35 g/l. Erfarenheten är begränsad till patienter med cirros (se avsnitt 4.3, 4.4 och 5.2).


Nedsatt njurfunktion

Erfarenhet med celecoxib hos patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion är begränsad och därför bör dessa patienter behandlas med försiktighet (se avsnitt 4.3, 4.4 och 5.2).


Administreringssätt

Celecoxib Sandoz kan tas med eller utan föda.


4.3 Kontraindikationer



4.4 Varningar och försiktighet


Gastrointestinala effekter

Övre gastrointestinala komplikationer (perforationer, ulcus eller blödningar [PUB]), vissa med dödlig utgång, har förekommit hos patienter som behandlats med celecoxib. Försiktighet rekommenderas vid behandling av patienter med stor risk att utveckla gastrointestinala komplikationer av NSAID‑preparat: äldre, patienter som samtidigt använder andra NSAID‑preparat eller acetylsalicylsyra och patienter med gastrointestinala sjukdomar såsom ulcerationer och gastrointestinal blödning i anamnesen.

Risken för gastrointestinala biverkningar (gastrointestinala ulcerationer eller andra gastrointestinala komplikationer) ökar ytterligare när celecoxib tas tillsammans med acetylsalicylsyra (även vid låga doser).

Kliniska långtidsstudier har inte visat någon signifikant skillnad i gastrointestinal säkerhet mellan selektiva COX‑2‑hämmare + acetylsalicylsyra jämfört med NSAID + acetylsalicylsyra (se avsnitt 5.1).


Samtidig användning av NSAID‑preparat

Samtidig användning av celecoxib och ett NSAID‑preparat ska undvikas.


Kardiovaskulära effekter

Ett ökat antal allvarliga kardiovaskulära händelser, främst hjärtinfarkt, sågs i en placebokontrollerad långtidsstudie på patienter med sporadiska adenomatösa polyper. Patienterna behandlades med celecoxib 200 mg två gånger/dygn eller 400 mg två gånger/dygn, jämfört med placebo (se avsnitt 5.1).


Eftersom de kardiovaskulära riskerna med celecoxib kan öka med dos och behandlingstid, bör kortast möjliga behandlingstid eftersträvas och lägsta effektiva dygnsdos användas. Patientens behov av symtomlindring och terapisvaret bör utvärderas regelbundet, speciellt hos patienter med artros (se avsnitt 4.2, 4.3, 4.8 och 5.1).


Patienter med betydande riskfaktorer för kardiovaskulära händelser (t.ex. hypertoni, hyperlipidemi, diabetes mellitus, rökning) bör endast behandlas med celecoxib efter noggrant övervägande (se avsnitt 5.1).


Selektiva COX‑2‑hämmare kan inte ersätta acetylsalicylsyra som profylax mot kardiovaskulära tromboemboliska sjukdomar eftersom de saknar trombocytaggregationshämmande effekt. Trombocytaggregationshämmande behandling ska därför inte avbrytas (se avsnitt 5.1).


Vätskretention och ödem

I likhet med andra läkemedel som hämmar prostaglandinsyntesen har vätskeretention och ödem observerats hos patienter som tagit celecoxib. Därför bör celecoxib användas med försiktighet till patienter med hjärtsvikt, vänsterkammardysfunktion eller hypertoni i anamnesen eller till patienter med ödem av annan orsak eftersom prostaglandinhämning kan resultera i försämrad njurfunktion och vätskeretention. Försiktighet krävs också hos patienter som behandlas med diuretika eller som löper risk för hypovolemi.


Hypertoni

Liksom alla NSAID‑preparat kan celecoxib utlösa hypertoni eller förvärra befintlig hypertoni, vilket i båda fallen kan bidra till den ökade incidensen av kardiovaskulära händelser. Blodtrycket ska därför kontrolleras noga i samband med insättning av behandling med celecoxib och under hela behandlingsperioden.


Effekter på lever och njurar

Nedsatt njur- eller leverfunktion och speciellt nedsatt hjärtfunktion är vanligare hos äldre patienter. Lämpliga medicinska kontroller bör därför utföras.


NSAID‑preparat, inklusive celecoxib, kan orsaka njurskada. Kliniska studier med celecoxib har visat njurpåverkan liknande den som iakttagits med jämförda NSAID‑preparat. Patienter med störst risk för njurskada är de med försämrad njurfunktion, hjärtsvikt, leverdysfunktion, de som tar diuretika, ACE‑hämmare, angiotensin‑II‑receptorantagonister samt äldre patienter (se avsnitt 4.5). Dessa patienter ska kontrolleras noggrant under behandling med celecoxib.


Några fall av allvarliga leverreaktioner, inklusive fulminant hepatit (vissa med dödlig utgång), levernekros och leversvikt (vissa med fatal utgång eller som krävt levertransplantation) har rapporterats i samband med behandling med celecoxib. I de fall där tiden till symtomdebut rapporterades, sågs de flesta allvarliga leverreaktionerna inom en månad från påbörjad behandling med celecoxib (se avsnitt 4.8).


Om patientens tillstånd försämras under pågående behandling med avseende på ovan nämnda organsystemfunktioner, ska lämpliga åtgärder vidtas och avbrytande av behandling med celecoxib bör övervägas.


CYP‑hämning

Celecoxib hämmar CYP2D6. Även om det inte är en stark hämmare av detta enzym kan dosreduktion vara nödvändig för individuellt dostitrerade läkemedel som metaboliseras av CYP2D6 (se avsnitt 4.5).

Patienter som man vet är långsamma metaboliserare av CYP2C9 bör behandlas med försiktighet (se avsnitt 5.2).


Hudreaktioner och systemiska överkänslighetsreaktioner

Allvarliga hudreaktioner, varav vissa dödliga, inklusive exfoliativ dermatit, Stevens-Johnsons syndrom och toxisk epidermal nekrolys, har i mycket sällsynta fall rapporterats i samband med användning av celecoxib (se avsnitt 4.8). Risken för dessa reaktioner förefaller vara störst i början av behandlingen. Reaktionerna debuterar i de flesta fall under den första behandlingsmånaden. Allvarliga överkänslighetsreaktioner (inkluderande anafylaxi, angioödem och läkemedelsutlösta utslag med eosinofili och systemiska symtom [DRESS, eller överkänslighetssyndrom]) har rapporterats hos patienter som behandlats med celecoxib (se avsnitt 4.8). Patienter som tidigare uppvisat sulfonamidallergi eller annan läkemedelsallergi kan löpa större risk att drabbas av allvarliga hudreaktioner eller överkänslighetsreaktioner (se avsnitt 4.3). Behandling med celecoxib bör avbrytas vid första uppkomst av hudutslag, slemhinneskada eller något annat tecken på överkänslighet.


Allmänt

Celecoxib kan dölja feber och andra tecken på inflammation.


Allvarliga blödningar har rapporterats hos patienter som samtidigt behandlats med warfarin. Försiktighet ska iakttas när celecoxib kombineras med warfarin och andra orala antikoagulantia (se avsnitt 4.5).


Celecoxib Sandoz 100 mg och 200 mg kapslar innehåller laktos (se avsnitt 2). Patienter med följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte ta detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos‑galaktosmalabsorption.


4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner


Farmakodynamiska interaktioner

Koagulationsparametrar bör kontrolleras hos patienter som behandlas med warfarin eller andra antikoagulantia, särskilt de första dagarna efter insättandet eller vid förändrad dosering av celecoxib, eftersom dessa patienter löper ökad risk för blödningskomplikationer. Patienter som tar orala antikoagulantia ska därför kontrolleras noga med avseende på protrombintid, INR, särskilt de första dagarna efter insättandet eller vid förändrad dosering av celecoxib (se avsnitt 4.4). Blödningshändelser, vissa med dödlig utgång, har rapporterats i samband med en ökning av protrombintiden, framför allt hos äldre patienter som fått celecoxib samtidigt med warfarin.


NSAID‑preparat kan reducera effekten av diuretika och antihypertensiva läkemedel. Risken för akut njurinsufficiens som vanligtvis är reversibel, kan öka hos en del patienter med nedsatt njurfunktion (t.ex. dehydrerade patienter, patienter som står på diuretika eller äldre) när ACE‑hämmare eller angiotensin‑II‑receptor‑antagonister kombineras med NSAID‑preparat, inklusive celecoxib (se avsnitt 4.4). Kombinationen bör därför användas med försiktighet, särskilt till äldre. Patienten bör vara tillräckligt hydrerad och kontroll av njurfunktionen bör övervägas efter påbörjad samtidig behandling, samt regelbundet därefter.


I en klinisk prövning under 28 dagar på patienter med lisinoprilkontrollerad hypertoni (grad 1 samt grad 2), resulterade administrering av celecoxib 200 mg två gånger dagligen inte i någon klinisk signifikant ökning av dygnsmedelvärdet av det systoliska eller det diastoliska blodtrycket, jämfört med placebo under en 24 timmars ambulatorisk blodtrycksmonitorering. Av patienterna som behandlades med celecoxib 200 mg två gånger dagligen ansågs 48 % inte svara på behandlingen med lisinopril vid det avslutande besöket för studien (definierat som antingen diastoliskt blodtryck >90 mmHg mätt med manschett eller diastolisk blodtrycksökning >10 % jämfört med blodtryck vid baslinjen mätt med manschett), jämfört med 27 % av patienterna behandlade med placebo. Denna skillnad var statistiskt signifikant.


Samtidig administrering av NSAID‑preparat och ciklosporin eller takrolimus kan eventuellt öka den nefrotoxiska effekten av ciklosporin och takrolimus. Njurfunktionen bör övervakas när celecoxib och något av dessa läkemedel kombineras.


Celecoxib kan användas tillsammans med låg dos acetylsalicylsyra men är inget substitut för acetylsalicylsyra som hjärt-kärlprofylax. Liksom för andra NSAID‑preparat visar studier en ökad risk för gastrointestinala sår eller andra gastrointestinala komplikationer vid samtidig behandling med acetylsalicylsyra i lågdos jämfört med behandling med enbart celecoxib (se avsnitt 5.1).


Farmakokinetiska interaktioner

Effekter av celecoxib på andra läkemedel

Celecoxib hämmar CYP2D6. Under behandling med celecoxib ökade plasmakoncentrationerna av CYP2D6‑substratet dextrometorfan med 136 %. Plasmakoncentrationerna av aktiva substanser som är substrat för detta enzym kan öka vid samtidig användning av celecoxib. Exempel på aktiva substanser som metaboliseras av CYP2D6 är antidepressiva (tricykliska medel och SSRI‑preparat), neuroleptika, antiarytmika etc. Dosen av individuellt dostitrerade CYP2D6‑substrat kan behöva reduceras när behandling med celecoxib påbörjas, eller ökas om behandling med celecoxib avslutas.


In vitro‑studier har visat en viss förmåga hos celecoxib att hämma CYP2C19‑katalyserad metabolism.Den kliniska relevansen av detta in vitro‑fynd är inte känd. Exempel på aktiva substanser som metaboliseras av CYP2C19 är diazepam, citalopram och imipramin.


Resultat från en interaktionsstudie visar att celecoxib saknar kliniskt relevanta effekter på farmakokinetiken för orala antikonceptionsmedel (1 mg noretisteron/35 mikrogram etinylestradiol).


Celecoxib har ingen kliniskt betydelsefull effekt på farmakokinetiken för tolbutamid (CYP2C9‑substrat) eller glibenklamid.


Hos patienter med reumatoid artrit har celecoxib ingen statistiskt signifikant effekt på farmakokinetiken (plasma- eller njurclearance) för metotrexat (i reumatologiska doser). Emellertid bör adekvat övervakning övervägas beträffande metotrexatrelaterad toxicitet vid kombination av dessa två aktiva substanser.


Samtidig administrering med celecoxib 200 mg två gånger dagligen och litium 450 mg två gånger dagligen till friska frivilliga, resulterade i en genomsnittlig ökning av Cmaxpå 16 % och av AUC på 18 % för litium. Patienter som behandlas med litium bör därför kontrolleras noggrant vid insättande eller utsättande av celecoxib.


Effekter av andra läkemedel på celecoxib

Hos individer som är långsamma CYP2C9‑metaboliserare och som uppvisar ökad systemisk exponering av celecoxib kan samtidig administrering av CYP2C9‑hämmare leda till ytterligare ökad exponering av celecoxib. Sådana kombinationer ska undvikas hos kända långsamma CYP2C9‑metaboliserare (se avsnitt 4.2 och 5.2).


Eftersom celecoxib i huvudsak metaboliseras via CYP2C9 bör halva den rekommenderade dosen användas till patienter som behandlas med flukonazol. Samtidig användning av celecoxib 200 mg som en engångsdos och 200 mg en gång dagligen av flukonazol, en potent CYP2C9‑hämmare, resulterade i en genomsnittlig ökning av celecoxibs Cmaxmed 60 % och AUC med 130 %. Samtidig användning av CYP2C9‑inducerare såsom rifampicin, karbamazepin eller barbiturater kan reducera plasmakoncentrationen av celecoxib.


Ketokonazol eller antacida har inte setts påverka farmakokinetiken för celecoxib.


Pediatrisk population

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.


4.6 Fertilitet, graviditet och amning


Graviditet

Djurstudier (råtta och kanin) har visat reproduktionstoxikologiska effekter, inklusive missbildningar (se avsnitt 4.3 och 5.3 ). Hämning av prostaglandinsyntesen kan påverka graviditeten negativt. Data från epidemiologiska studier tyder på en ökad risk för spontan abort efter användning av prostaglandinsynteshämmare under tidig graviditet. Den potentiella risken för människa är okänd, men en risk kan inte uteslutas. I likhet med andra läkemedel som hämmar prostaglandinsyntesen kan celecoxib hämma uteruskontraktioner och orsaka för tidig slutning av ductus arteriosus under den sista trimestern. Celecoxib är kontraindicerat vid graviditet och till kvinnor som kan bli gravida (se avsnitt 4.3 och 4.4). Om en kvinna blir gravid under behandling ska celecoxib sättas ut.


Amning

Celecoxib utsöndras i mjölken hos digivande råttor i koncentrationer motsvarande de i plasma. Administrering av celecoxib till ett begränsat antal ammande kvinnor har påvisat en mycket låg överföring av celecoxib till bröstmjölk. Celecoxib är kontraindicerat under amning (se avsnitt 4.3).


Fertilitet

Baserat på verkningsmekanismen kan användningen av NSAID‑preparat, inklusive celecoxib, fördröja eller förhindra bristning av äggblåsorna, vilket har förknippats med övergående infertilitet hos vissa kvinnor.


4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner


Patienter som upplever yrsel, svindel eller dåsighet under behandling med celecoxib bör avstå från att köra bil eller använda maskiner.


4.8 Biverkningar


Biverkningarna är listade enligt systemorganklass och efter frekvens i tabell 1, och återspeglar data från följande källor:


Tabell 1. Biverkningar i kliniska prövningar med celecoxib och uppföljningserfarenheter (enligt MedDRA:s terminologi)1,2


Organ-system

Mycket vanliga

(≥1/10)

Vanliga

(≥1/100, <1/10)

Mindre vanliga

(≥1/1 000, <1/100)

Sällsynta

(≥1/10 000, <1/1 000)

Mycket sällsynta

(<1/10 000)

Ingen känd frekvens

(kan inte beräknas från tillgängliga data).

Infektioner och infestationer

Sinusit,

övre luftvägs-infektion,

urinvägs-infektion



Blodet och lymf-systemet

Anemi

Leukopeni,

trombocyto­peni

Pancytopeni4

Immun-systemet

Försämring av allergi (hyper-sensitivitet)

Anafylaktisk chock4,

anafylaxi4 (anafylaktisk reaktion)

Metabolism och nutrition

Hyperkalemi


Psykiska störningar

Sömnlöshet

Ångest,

depression,

trötthet

Förvirring (förvirrings-tillstånd),

hallucinationer4

Centrala och perifera nerv-systemet

Yrsel,

hypertoni,

huvudvärk4

Cerebral infarkt1,

parestesi,

sömnighet

Ataxi,

smak-förändring

Dödlig intrakraniell blödning4,

aseptisk meningit4,

försämring av epilepsi4,

ageusi4,

anosmi4

Ögon

Dimsyn,

konjunktivit4

Okulär blödning4

Retinal arteriell ocklusion4,

retinal venös ocklusion4

Öron och balansorgan

Tinnitus,

hörselnedsättning1


Hjärtat

Hjärtinfarkt1

Hjärtsvikt,

hjärt-klappning,

takykardi

Arytmi4

Blodkärl

Hypertoni1 (inklusive försämrad hypertoni)

Lungemboli4,

blodvallning4

Vaskulit4

Andnings-vägar, bröstkorg och media-stinum

Faryngit,

rinit,

hosta,

dyspné1

Bronko-spasm4


Mag-tarmkanalen

Illamående4,

buksmärtor,

diarré,

dyspepsi,

flatulens,

kräkningar1,

dysfagi1

För-stoppning,

gastrit,

stomatit,

förvärring av gastro­intestinal inflam-mation,

rapning

Gastro-intestinal blödning4,

duodenal-, ventrikel-, esofagus-, tarm- och kolonsår,

intestinal perforation,

esofagit,

melena,

pankreatit,

kolit/förvärrad kolit4

Lever och gallvägar

Onormal lever-funktion,

förhöjda leverenzymer (inklusive ökning av ASAT och ALAT)

Hepatit4

Leversvikt4 (i vissa fall med dödlig utgång eller som krävt levertransplantation),

fulminant hepatit4 (i vissa fall med dödlig utgång),

levernekros4,

kolestas4, kolestatisk hepatit4,

gulsot4

Hud och subkutan vävnad

Utslag,

klåda (inklusive generaliserad klåda)

Urtikaria,

ekkymos4

Angioödem4,

alopeci,

fotosensitivitet

Exfoliativ dermatit4,

erythema multiforme4,

Stevens-Johnsons syndrom4,

toxisk epidermal nekrolys4,

läkemedels-utlösta utslag med eosinofili och systemiska symtom (DRESS), eller överkänslig-hetssyndrom4,

akut generaliserad exantematös pustulos (AGEP) 4,

bullös eruption4 (bullös dermatit)

Muskulo-skeletala systemet och bindväv

Artralgi4

Benkramper

Myosit4

Njurar och urinvägar

Ökat kreatinin,

ökat BUN

Akut njursvikt4,

hyponatremi4

Interstitiell nefrit4,

nefrotiskt syndrom4,

minimal change disease4

Reproduk-tionsorgan och bröstkörtel


Menstruations-störning NOS4

Minskad fertilitet hos kvinnor3

Allmänna symtom och/eller symtom vid administ-rerings­stället

Influensa-liknande symtom (influensalik sjukdom),

perifert ödem/vätskeretention

Ödem i ansiktet

bröstsmärta4


Skador och för-giftningar och behand-lingskomp-likationer

Olycksfall (skada)




1 Biverkningar som inträffade i polyppreventionsstudierna, hos patienter behandlade med celecoxib 400 mg dagligen i två kliniska prövningar under upp till 3 år (de kliniska prövningarna APC och PreSAP). Biverkningarna som listas ovan för polyppreventionsstudierna är endast de som tidigare noterats i undersökning efter godkännande för försäljning, eller som har inträffat mer frekvent än i de kliniska prövningarna för artrit.

2 Dessutom inträffade följande tidigare okända biverkningar i polyppreventionsstudierna, hos patienter behandlade med celecoxib 400 mg dagligen i två kliniska prövningar under upp till 3 år (de kliniska prövningarna APC and PreSAP):

Vanliga: kärlkramp, tjocktarmsbesvär, njursten, förhöjt blodkreatinin, benign prostatahyperplasi, viktökning. Mindre vanliga: Helicobacterinfektion, herpes zoster, erysipelas, bronkopneumoni, labyrintit, gingivit, lipom, fläckar i synfältet, konjunktival blödning, djup ventrombos, dysfoni, hemorrojder, frekventa tarmtömningar, munsår, allergisk dermatit, ganglion, nokturi, vaginalblödning, ömhet i brösten, underbensfraktur, ökning av natrium i blodet.

3 Kvinnor som hade för avsikt att bli gravida uteslöts från alla prövningar och därför var det inte rimligt att använda prövningsdatabasen för frekvens av denna biverkning.

4 Frekvenser är baserade på en kumulativ metaanalys med pooling av studier motsvarande exponering av 38 102 patienter.



I slutliga data (bedömda som slutliga) från prövningarna APC och PreSAP på patienter behandlade med celecoxib 400 mg dagligen under upp till 3 år (poolade data från båda studierna; se avsnitt 5.1 för resultat från de enskilda prövningarna) var den högre frekvensen jämfört med placebo för hjärtinfarkt 7,6 händelser per 1 000 patienter (mindre vanliga). Ingen högre frekvens sågs för stroke (typer inte differentierade) jämfört med placebo.


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning (se detaljer nedan).


Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala


4.9 Överdosering


Det finns ingen klinisk erfarenhet av överdosering. Engångsdoser på upp till 1 200 mg och upprepade doser på upp till 1 200 mg två gånger dagligen har administrerats till friska försökspersoner under nio dagar utan kliniskt signifikanta biverkningar. I händelse av misstänkt överdos ska lämplig symtomatisk behandling ges, t.ex. genom magsköljning, klinisk övervakning och, om nödvändigt, insättande av symtomatisk behandling. Dialys är sannolikt inte en effektiv metod för eliminering av celecoxib p.g.a. hög proteinbindning.


5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER


5.1 Farmakodynamiska egenskaper


Farmakoterapeutisk grupp: Icke‑steroida antiinflammatoriska/antireumatiska läkemedel, NSAID, coxiber. ATC-kod: M01AH01


Verkningsmekanism

Celecoxib är en oral, selektiv cyklooxygenas‑2‑(COX‑2)‑hämmare inom det kliniska dosintervallet (200‑400 mg dagligen). Ingen statistiskt signifikant hämning av COX‑1 (utvärderat som ex vivo‑hämning av bildning av tromboxan B2(TxB2)) har observerats i detta doseringsintervall hos friska frivilliga.


Farmakodynamiska effekter

Cyklooxygenas svarar för bildningen av prostaglandiner. Två isoformer, COX‑1 och COX‑2, har identifierats. COX‑2 är den isoform av enzymet som induceras via proinflammatoriska stimuli och antas vara primärt involverad i bildningen av prostanoider som framkallar smärta, inflammation och feber. COX‑2 är också involverat i ovulation, implantation och slutning av ductus arteriosus, reglering av njurfunktion och CNS‑funktioner (feberinduktion, smärtupplevelse och kognitiv funktion). Det kan också ha en roll vid utläkning av ulcus. COX‑2 har påvisats i vävnad runt magsår hos människa men dess relevans vid utläkning av ulcus har inte fastställts.


Skillnaden i trombocytaggregationshämmande effekt mellan vissa COX‑1‑hämmande NSAID‑preparat och selektiva COX‑2‑hämmare kan vara av klinisk signifikans hos patienter med risk för tromboemboliska reaktioner. Selektiva COX‑2‑hämmare minskar bildning av systemiskt (och därmed möjligen endotelialt) prostacyklin utan att påverka trombocyt‑tromboxan.


Celecoxib är en diarylsubstituerad pyrazol, som kemiskt liknar andra icke‑arylamin‑sulfonamider (t.ex. tiazider, furosemid) men skiljer sig från arylaminsulfonamider (t.ex. sulfametoxazol och andra sulfonamidantibiotika).


En dosberoende effekt på TxB2‑bildning har observerats efter höga doser av celecoxib. I små flerdosstudier på friska frivilliga med 600 mg två gånger dagligen (tre gånger den högsta rekommenderade dosen) hade celecoxib dock ingen effekt på trombocytaggregation eller blödningstid jämfört med placebo.


Klinisk effekt och säkerhet

Ett flertal kliniska studier har utförts vilka visar effekt och säkerhet vid artros, reumatoid artrit och pelvospondylit. Celecoxib har utvärderats avseende behandling av inflammation och smärta vid artros i knä och höft hos ungefär 4 200 patienter i studier med placebo och aktiv kontroll med upp till 12 veckors duration. Celecoxib utvärderades också avseende behandling av inflammation och smärta vid reumatoid artrit hos ungefär 2 100 patienter i studier med placebo och aktiv kontroll med upp till 24 veckors duration. Celecoxib gav smärtlindring inom 24 timmar med en dygnsdos på 200‑400 mg Celecoxib utvärderades avseende symtomatisk behandling av pelvospondylit hos 896 patienter i studier med placebo och aktiv kontroll med upp till 12 veckors duration. I dessa studier demonstrerades en signifikant förbättring avseende smärta, total sjukdomsaktivitet och funktion vid pelvospondylit vid celecoxibdoser på 100 mg två gånger dagligen, 200 mg en gång dagligen, 200 mg två gånger dagligen samt 400 mg en gång dagligen.


Fem randomiserade, dubbelblinda, kontrollerade studier har utförts inkluderande schemalagda endoskopier av övre gastrointestinalkanalen på ungefär 4 500 patienter utan initiala ulcus (doser av celecoxib 50‑400 mg två gånger dagligen). I endoskopistudier med 12 veckors duration associerades celecoxib (100‑800 mg dagligen) med en signifikant lägre risk för gastroduodenala sår jämfört med naproxen (1 000 mg dagligen) och ibuprofen (2 400 mg dagligen). I jämförelse med diklofenak (150 mg dagligen) kunde inte en statistiskt signifikant skillnad visas. I två av 12‑veckorsstudierna var andelen patienter med endoskopiverifierade gastroduodenala ulcus inte signifikant olika mellan placebo, celecoxib 200 mg två gånger dagligen och 400 mg två gånger dagligen.


I en prospektiv säkerhetsstudie under lång tid (6 till 15 månaders duration, CLASS‑studien) fick 5 800 patienter med artros och 2 200 patienter med reumatoid artrit celecoxib 400 mg två gånger dagligen (4 gånger högre respektive dubbelt så hög dos som rekommenderad dos vid artros respektive reumatoid artrit), ibuprofen 800 mg tre gånger dagligen eller diklofenak 75 mg två gånger dagligen (båda vid terapeutiska doser). 22 % av de inkluderade patienterna använde samtidigt acetylsalicylsyra i lågdos (≤325 mg dagligen), främst som hjärt‑kärlprofylax. Celecoxib skilde sig inte signifikant från varken ibuprofen eller diklofenak var för sig med avseende på primär endpoint, komplicerat ulcus (definierat som gastrointestinal blödning, perforation eller obstruktion). Inte heller i den kombinerade NSAID‑gruppen sågs någon statistiskt signifikant skillnad avseende komplicerat ulcus (relativ risk 0,77, 95 % KI 0,41‑1,46, baserat på hela studiens duration). Avseende kombinerad endpoint, komplicerat och symtomatiskt ulcus, var incidensen signifikant lägre för celecoxibgruppen jämfört med NSAID‑gruppen (relativ risk 0,66, 95 % KI 0,45‑0,97), men inte vid jämförelse mellan celecoxib och diklofenak. De patienter som stod på celecoxib och samtidigt acetylsalicylsyra i lågdos hade 4 gånger högre frekvens av komplicerat ulcus jämfört med de som stod på enbart celecoxib. Incidensen av kliniskt signifikant sänkning av hemoglobin (>2 g/dl), bekräftat vid upprepade tester, var signifikant lägre hos patienter på celecoxib jämfört med NSAID‑gruppen (relativ risk 0,29, 95 % KI 0,17‑0,48). Den signifikant lägre incidensen av denna sänkning vid celecoxibbehandling var oberoende av användning av acetylsalicylsyra.


I en prospektiv randomiserad säkerhetsstudie med 24‑veckors duration hos patienter ≥60 år eller som tidigare haft gastroduodenala sår (användare av acetylsalicylsyra uteslutna) var andelen patienter med hemoglobinsänkning (≥2 g/dl) och/eller hematokritsänkning (≥10 %) av definierat eller antaget GI‑ursprung lägre bland de patienter som behandlades med celecoxib 200 mg två gånger dagligen (N=2 238) än bland de patienter som behandlades med diklofenak SR 75 mg två gånger dagligen plus omeprazol 20 mg en gång dagligen (N=2 246) (0,2 % jämfört med 1,1 % för definierat GI‑ursprung, p=0,004; 0,4 % jämfört med 2,4 % för antaget GI‑ursprung, p=0,0001). Andelen kliniskt manifesta GI‑komplikationer såsom perforationer, obstruktioner eller blödning var väldigt låga och inga skillnader sågs mellan behandlingsgrupperna (4‑5 per grupp)


Kardiovaskulär säkerhet –långtidsstudier på patienter med sporadiska adenomatösa polyper

Två studier på patienter med sporadiska adenomatösa polyper utfördes med celecoxib; de kliniska prövningarna APC (Adenoma Prevention with Celecoxib) och PreSAP (Prevention of Spontanous Adenomatous Polyps). Under 3 års behandling i den kliniska prövningen APC sågs en dosrelaterad ökning av kombinerad endpoint, som kardiovaskulär död, hjärtinfarkt, eller stroke (fastställd), med celecoxib jämfört med placebo. Den kliniska prövningen PreSAP visade ingen statistiskt signifikant ökad risk för samma kombinerade endpoint.


Den relativa risken jämfört med placebo för kombinerad endpoint (fastställd), som kardiovaskulär död, hjärtinfarkt eller stroke var 3,4 (95 % CI 1,4‑8,5), med celecoxib 400 mg två gånger dagligen och 2,8 % (95 % CI 1,1‑7,2) med celecoxib 200 mg två gånger dagligen i den kliniska prövningen APC. Kumulativ frekvens för denna kombinerade endpoint över 3 år var 3,0 % (20/671 patienter) respektive 2,5 % (17/685 patienter), jämfört med 0,9 % (6/679 patienter) för placebo. Ökningen för båda grupperna med celecoxibdoser jämfört med placebo var till största delen orsakad av ökad incidens av hjärtinfarkt.


I den kliniska prövningen PreSAP var den relativa risken jämfört med placebo för samma kombinerade endpoint (fastställd) 1,2 (95 % KI 0,6‑2,4) med celecoxib 400 mg en gång dagligen jämfört med placebo. Kumulativ frekvens för denna kombinerade endpoint över 3 år var 2,3 % (21/933 patienter) respektive 1,9 % (12/628 patienter). Incidensen för hjärtinfarkt (fastställd) var 1,0 % (9/933 patienter) med celecoxib 400 mg en gång dagligen och 0,6 % (4/628 patienter) med placebo.


Data från en tredje långtidsstudie, ADAPT (the Alzheimer´s Disease Anti‑inflammatory Prevention Trial), visade ingen signifikant ökad kardiovaskulär risk med celecoxib 200 mg två gånger dagligen jämfört med placebo. Relativ risk jämfört med placebo för en liknande kombinerad endpoint (CV‑död, hjärtinfarkt, stroke) var 1,14 (95 % KI 0,61‑2,12) med celecoxib 200 mg två gånger dagligen. Incidensen för hjärtinfarkt var 1,1 % (8/717 patienter) med celecoxib 200 mg två gånger dagligen och 1,2 % (13/1 070 patienter) med placebo.


5.2 Farmakokinetiska egenskaper


Absorption

Celecoxib absorberas väl och maximal plasmakoncentration uppnås efter ungefär 2‑3 timmar. Intag i samband med måltid (fettrik kost) fördröjer absorptionen med ungefär 1 timme.


Distribution

Plasmaproteinbindning är ca 97 % vid terapeutiska plasmakoncentrationer och läkemedlet binds företrädesvis inte till erytrocyter.


Metabolism

Metabolismen av celecoxib medieras primärt via cytokrom P450 2C9. I human plasma har tre metaboliter identifierats (inaktiva som COX‑1- eller COX‑2‑hämmare): en primär alkohol, motsvarande karboxylsyra samt dess glukuronidkonjugat.


Cytokrom P450 2C9‑aktiviteten är reducerad hos individer med genetiska polymorfismer som leder till reducerad enzymaktivitet, såsom för de homozygota för CYP2C9*3‑polymorfismen.

I en farmakokinetisk studie med celecoxib 200 mg administrerat en gång dagligen till friska frivilliga, genotypade som antingen CYP2C9*1/*1, CYP2C9*1/*3, eller CYP2C9*3/*3, var medelvärdet av Cmaxoch AUC0‑24för celecoxib dag 7 cirka 4 respektive 7 gånger högre hos patienter genotypade som CYP2C9*3/*3 jämfört med andra genotyper. AUC0-24för en enkeldos ökade cirka 3 gånger jämfört med normala metaboliserare i tre separata enkeldosstudier med totalt 5 patienter genotypade som CYP2C9*3/*3. Frekvensen av den homozygota *3/*3‑genotypen är uppskattningsvis 0,3‑1,0 % bland olika etniska grupper. Celecoxib ska användas med försiktighet till patienter som är eller misstänks vara långsamma CYP2C9‑metaboliserare baserat på anamnes/tidigare erfarenhet av andra CYP2C9‑substrat (se avsnitt 4.2).


Inga kliniskt signifikanta skillnader i farmakokinetiska parametrar för celecoxib har observerats mellan äldre afroamerikaner och kaukasier.


Plasmakoncentrationen av celecoxib är förhöjd med ungefär 100 % hos äldre kvinnor (>65 år).


Jämfört med personer med normal leverfunktion hade patienter med lätt nedsatt leverfunktion en genomsnittlig ökning av Cmaxpå 53 % och AUC på 26 % för celecoxib. Motsvarande värden hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion var 41 % respektive 146 %. Den metabola kapaciteten hos patienter med lätt till måttlig nedsättning var bäst korrelerad till deras albuminvärden. Behandling bör påbörjas med försiktighet och med lägsta rekommenderade dos till patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (serumalbumin 25‑35 g/l). Patienter med gravt nedsatt leverfunktion (serumalbumin <25 g/l) har inte studerats och celecoxib är kontraindicerat i denna patientgrupp.


Erfarenheten av celecoxib vid nedsatt njurfunktion är begränsad. Celecoxibs farmakokinetik har inte studerats på patienter med nedsatt njurfunktion, men är sannolikt inte påtagligt förändrad hos dessa patienter. Således rekommenderas försiktighet vid behandling av patienter med nedsatt njurfunktion. Användning av celecoxib är kontraindicerad hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion.


Eliminering

Celecoxib elimineras huvudsakligen via metabolism. Mindre än 1 % av dosen utsöndras oförändrad via urin. Den interindividuella variabiliteten i plasmakoncentration är ungefär 10‑faldig. Celecoxib uppvisar dos- och tidsoberoende farmakokinetik inom det terapeutiska dosområdet. Halveringstiden är 8‑12 timmar. Plasmakoncentration vid steady state uppnås inom 5 dagars behandling.


5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter


Konventionella embryo- och fostertoxicitetsstudier resulterade i dosberoende förekomst av diafragmabråck hos råttfoster och kardiovaskulära missbildningar hos kaninfoster vid exponeringsnivåer, fritt läkemedel, 5 gånger (råtta) respektive 3 gånger (kanin) högre än de som uppnås vid den maximalt rekommenderade dagliga dosen (400 mg) till människa. Diafragmabråck observerades också i en peri‑postnatal toxicitetsstudie på råtta som omfattade exponering under den organogenetiska perioden. Den lägsta systemexponeringsnivå vid vilken denna anomali uppträdde hos ett djur i den sistnämnda studien, motsvarar en 3‑faldig marginal till den rekommenderade dagliga dosen till människa.


I djurförsök medförde celecoxib pre- och postimplantationsförluster under tidig fosterutveckling. Dessa effekter är förväntade vid prostaglandinsynteshämning


Celecoxib utsöndras i mjölk hos råtta. I en peri‑postnatal studie på råtta observerades toxicitet hos avkomman.


Gängse studier avseende genotoxicitet och karcinogenicitet visade inte några särskilda risker för människa utöver de som omnämns i andra delar av produktresumén. I en 2‑årig toxicitetsstudie sågs en ökning av icke‑adrenal trombos hos hanråtta vid höga doser.


6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER


6.1 Förteckning över hjälpämnen


Kapselinnehåll:

Karragenan (E407)

Natriumlaurilsulfat

Laktosmonohydrat

Mikrokristallin cellulosa (E460)

Magnesiumstearat (E470b)

Kolloidal vattenfri kiseldioxid (E551)

Talk (E553b)


Kapselskal:

Underdel:

Gelatin (E441)

Titandioxid (E171)


Överdel Celecoxib Sandoz 100 mg kapsel, hård:

Gelatin (E441)

Titandioxid (E171)

Indigotin (E132).


ÖverdelCelecoxib Sandoz 200 mg kapsel, hård:

Gelatin (E441)

Titandioxid (E171)

Järnoxid, röd (E172)

Järnoxid, gul (E172)


6.2 Inkompatibiliteter


Ej relevant.


6.3 Hållbarhet


2 år


6.4 Särskilda förvaringsanvisningar


Inga särskilda förvaringsanvisningar.


6.5 Förpackningstyp och innehåll


PVC/TE/PVDC/ALU‑blister med10 kapslar.

Celecoxib Sandoz: 10, 20, 30, 50, 60, 90 eller 100 hårda kapslar i blister.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.


6.6 Särskilda anvisningar för destruktion


Inga särskilda anvisningar.


7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING


Sandoz A/S

Edvard Thomsens Vej 14

2300 Köpenhamn S

Danmark


8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING


100 mg: 51157

200 mg: 51158


9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE


Datum för det första godkännandet:2014-09-18

Datum för den senaste förnyelsen: 2016-01-13


10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN


2016-07-14