PRODUKTRESUMÉ

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Cleodette 28, 0,02 mg/3 mg filmdragerade tabletter

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Rosa tabletter (aktiva tabletter):

Varje filmdragerad tablett innehåller 0,02 mg etinylestradiol och 3 mg drospirenon.

Hjälpämne: Laktosmonohydrat 44 mg.

Vita tabletter (placebo tabletter):

Tabletten innehåller inga aktiva substanser.

Hjälpämne: Laktos, vattenfri 89,5 mg.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett.

Aktiva tabletter: rosa, runda filmdragerade tabletter.

Placebo tabletter: vita, runda filmdragerade tabletter.

Tabletterna har en diameter på 5,7 mm.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Antikonception

Vid beslut att förskriva Cleodette 28 ska den enskilda kvinnans riskfaktorer beaktas, framför allt de för venös tromboembolism (VTE), och risken för VTE med Cleodette 28 jämfört med andra kombinerade hormonella preventivmedel (se avsnitt 4.3 och 4.4).

4.2 Dosering och administreringssätt

Oral användning

Hur används Cleodette 28?

Tabletterna bör tas vid ungefär samma tid varje dag, om nödvändigt tillsammans med lite vätska, och fortlöpande i den ordning som visas på blisterförpackningen. Tablettintag sker kontinuerligt. En tablett tas dagligen i 28 dagar. Varje nästkommande förpackning påbörjas dagen efter den sista tabletten på föregående karta. Bortfallsblödningen börjar vanligen på dag 2-3 efter påbörjat intag av placebo-tabletterna (sista raden) och har i vissa fall inte upphört innan nästa blisterförpackning påbörjas.

Hur man börjar ta Cleodette 28

Tablettintaget skall påbörjas på dag 1 i kvinnans naturliga menstruationscykel (d.v.s. den första blödningsdagen).

Kvinnan bör helst påbörja intaget av Cleodette 28 dagen efter den sista aktiva tabletten (den sista tabletten som innehåller aktiv substans) med det tidigare p-pillret, men senast dagen efter den tablettfria perioden alternativt efter perioden med placebotabletter av det tidigare p-pillret. Om en vaginalring eller ett transdermalt plåster har använts bör kvinnan helst påbörja intaget av Cleodette 28 samma dag som ringen eller plåstret tas bort, och allra senast när nästa behandling/applicering skulle ha inletts.

Det går att byta när som helst från minipiller (från ett implantat eller spiral på dagen för dess avlägsnande, från ett injicerbart preventivmedel vid tidpunkten för nästa injektion), men kvinnan bör rådas att i dessa fall använda barriärmetod de första 7 dagarna av tablettintag

Intaget kan påbörjas med det samma. I detta fall behövs inget ytterligare skydd.

Kvinnan bör rådas att påbörja behandlingen mellan dag 21 och 28 efter förlossningen eller aborten i andra trimestern. Om hon börjar intaget senare bör hon rådas att dessutom använda en barriärmetod under de första sju dagarna. Har samlag redan ägt rum bör graviditet uteslutas innan p-pilleranvändningen påbörjas eller så måste kvinnan invänta sin första mens.

För ammande kvinnor, se avsnitt 4.6.

Om man har glömt att ta tabletter

Glömda tabletter från den sista raden på blisterkartan är placebo-tabletter och detta kan förbises. Dessa bör kastas bort för att undvika en oavsiktlig förlängning av perioden med placebo-tabletter.

Följande råd avser endast om man glömt aktiva tabletter (rad 1-3 på blisterkartan):

Om det har gått högst 12 timmar sedan tabletten skulle ha tagits är det preventiva skyddet inte nedsatt. Tabletten bör tas så snart som möjligt och nästa tablett tas sedan vid ordinarie tidpunkt.

Om det har gått mer än 12 timmar sedan tabletten skulle ha tagits, kan den preventiva säkerheten vara nedsatt. Följande två grundregler gäller vid glömd tablett:

I enlighet med detta kan följande råd användas i allmän praxis:

Den senast glömda tabletten ska tas så snart som kvinnan kommer ihåg, även om detta innebär att hon tar två tabletter vid samma tillfälle. Därefter fortsätter hon att ta tabletterna på ordinarie tidpunkt. En barriärmetod som kondom bör användas de närmaste sju dagarna. Har samlag ägt rum under de föregående sju dagarna, bör möjligheten av en graviditet övervägas. Ju fler glömda tabletter och ju närmare de är placebo-tabletterna, desto större är risken för graviditet.

Den senast glömda tabletten ska tas så snart som möjligt, även om detta innebär att två tabletter tas vid samma tillfälle. Därefter tas tabletterna på ordinarie tidpunkt. Under förutsättning att tabletterna tagits vid rätt tidpunkt de föregående sju dagarna, behövs inget ytterligare skydd. Om mer än 1 tablett är glömd bör kompletterande skydd användas under sju dagar.

Risken för minskad tillförlitlighet är överhängande med tanke på den kommande 7-dagars perioden med placebo-tabletter. Genom att justera schemat för tablettintaget, går det emellertid att förhindra att skyddseffekten minskar. Följer man något av följande två alternativ behövs därför inget extra skydd, under förutsättning att alla tabletterna togs på rätt tid under de sju dagarna precis innan den första glömda tabletten. Om så inte är fallet, bör det första alternativet följas och extra skydd bör användas även under de kommande sju dagarna.

Vid glömda tabletter och vid utebliven bortfallsblödning under dagarna med placebo-tabletter, bör möjligheten för graviditet beaktas.

Råd vid gastrointestinala sjukdomstillstånd

Vid kraftiga gastrointestinala störningar (t.ex. kräkningar eller diarré) kan absorptionen vara ofullständig och ytterliggare preventiva åtgärder bör vidtas. Vid kräkningar inom 3-4 timmar efter intag av aktiva tabletter, skall en ny tablett (ersättningstablett) tas så snart som möjligt. Den nya tabletten skall om möjligt tas inom 12 timmar från den vanliga tiden för tablettintag. Om mer än 12 timmar passerat gäller de råd vid glömda tabletter som ges i avsnitt 4.2 ”Om man har glömt att ta tabletter”. Om kvinnan inte vill ändra sitt normala schema för intag av tabletter, måste de extra tabletterna tas från en annan blisterkarta.

Att förskjuta menstruationen

För att förskjuta menstruationen bör kvinnan fortsätta med nästa blisterkarta Cleodette 28 utan att ta placebo-tabletterna från den ursprungliga tablettkartan. Förskjutningen kan pågå fram till att den andra förpackningens aktiva tabletter är slut. Under förskjutningen kan genombrottsblödning eller spotting uppträda. Normalt intag av Cleodette 28 återupptas sedan efter dagarna med placebo-tabletter.

För att ändra blödningsdag till en annan veckodag än den vanliga, kan perioden med intag av placebo-tabletter förkortas med önskat antal dagar. Ju kortare uppehåll, desto större risk att bortfallsblödningen uteblir och att kvinnan får en genombrottsblödning och spotting under intag från efterföljande karta (på samma sätt som vid förskjutning av menstruationen).

4.3 Kontraindikationer

Kombinerade hormonellapreventivmedel skainte användasvid följande tillstånd.

(inklusive FaktorV Leiden),antitrombin-III-brist,proteinC-brist,proteinS-brist

• • Större kirurgiskt ingrepp med långvarig immobilisering (se avsnitt 4.4)

  • Hög risk för venös tromboembolism på grund av förekomst av flera riskfaktorer (se avsnitt 4.4)

• Förekomst av eller risk för arteriell tromboembolism (ATE)

  • Arteriell tromboembolism – pågående arteriell tromboembolism, anamnes på arteriell tromboembolism (t.ex. myokardiell infarkt) eller prodromalsymtom (t.ex. angina pectoris)

  • Cerebrovaskulär sjukdom – pågående stroke, anamnes på stroke eller prodromalsymtom (t.ex. transitorisk ischemisk attack, TIA)

  • Känd ärftlig eller förvärvad predisposition för arteriell tromboembolism, t.ex. hyperhomocysteinemi och antifosfolipidantikroppar (antikardiolipinantikroppar, lupus antikoagulant)

  • Migrän med fokala neurologiska symtom i anamnesen

  • Hög risk för arteriell tromboembolism på grund av flera riskfaktorer (se avsnitt 4.4) eller på grund av förekomst av en allvarlig riskfaktor som:

• allvarlig hypertoni

• allvarlig dyslipoproteinemi

• Pågående eller tidigare pankreatit, om denna är förenad med allvarlig hypertriglyceridemi

• Pågående eller tidigare allvarlig leversjukdom, så länge leverfunktionsvärdena inte återgått till de normala

• Allvarlig njurinsufficiens eller akut njursvikt

• Pågående eller tidigare levertumör, (godartad eller malign)

• Kända eller misstänkta könshormonberoende maligniteter (t.ex. i genitalier eller bröst)

• Odiagnostiserad vaginalblödning

• Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något av hjälpämnena i Cleodette 28 filmdragerade tabletter

4.4 Varningar och försiktighet

Varningar

Vid förekomst av någon av de tillstånd eller riskfaktorer som anges nedan, bör lämpligheten av

Cleodette 28 diskuteras med kvinnan.

Om något av dessa tillstånd eller riskfaktorer förvärras eller uppträder för första gången, ska kvinnan ta kontakt med sin läkare/barnmorska. Läkare/barnmorska ska då besluta om användningen ska avbrytas.

Risk för venös tromboembolism (VTE)

Användning av ett kombinerat hormonellt preventivmedel ökarriskenförvenöstromboembolism(VTE) jämfört med icke-användning.Produkter som innehåller levonorgestrel,norgestimat eller noretisteron förknippasmed den lägstarisken för VTE.Andraproduktersom t.ex. Cleodette 28kan haen risk som är dubbelt såstor.Beslutet att användaen annan produkt än den med den lägstarisken för VTEskatas först efter en diskussion med kvinnan för att säkerställaatt hon känner tillrisken för VTE med Cleodette 28,hur hennes riskfaktorer påverkar den här risken,och att hennes VTE-risk är störstunder det förstaåret hon använder produkten.Det finns ocksåvissabelägg för att risken är störrenär ett kombinerat hormonellt preventivmedelanvänds igen efter ett uppehållpå4 veckor eller längre.

Hos kvinnor som inte använder ett kombinerat hormonellt preventivmedel och som inte är gravida kommer cirka 2 av 10 000 att utveckla en VTE under en period om ett år. Hos en enskild kvinna kan dock risken vara betydligt högre, beroende på hennes underliggande

riskfaktorer (se nedan).

Man uppskattar¹att av10 000 kvinnorsomanvänderkombinerade hormonellapreventivmedel innehållande drospirenonkommermellan9 och12kvinnoratt utvecklaenVTE underett år; dettakan jämförasmed cirka6²kvinnorsomanvänderkombinerade hormonella preventivmedel sominnehållerlevonorgestrel.

I bådafallenär antalet VTE-händelserperår färre ändet antal händelsersomförväntashos kvinnorundergraviditet ellerunderpostpartumperioden.

_{VTE kan varadödligt i 1-2% avfallen.}

I extremt sällsynta fall har trombos rapporterats hos användare av kombinerade preventivmedel i andra blodkärl, t.ex. i hepatiska, mesenteriska, renala eller retinala vener och artärer

Riskfaktorer för VTE

Riskenförvenösatromboemboliskakomplikationerhosanvändare avkombinerade hormonella preventivmedel kanökabetydligt hoskvinnormed ytterligare riskfaktorer,framförallt omflera riskfaktorerföreligger(se tabell).

Cleodette 28 ärkontraindicerat omenkvinnaharflerariskfaktorersominnebäratt honlöper hög riskförvenösatromboser(se avsnitt 4.3).Om enkvinnaharmeränen riskfaktorär det möjligt att riskenär större än summanav de enskildafaktorerna– i dettafall börhennestotalariskförVTE beaktas.Om förhållandet nytta-riskansesvaranegativt skaett kombinerat hormonellt preventivmedel inte förskrivas(se avsnitt 4.3).

_{Tabell: Riskfaktorer förVTE}

Riskfaktor	Kommentar
Fetma (BMI över 30 kg/m2)	Risken ökar betydligt när BMI ökar. Detta är särskilt viktigt att beakta om det också finns andra riskfaktorer.
Långvarig immobilisering, större kirurgiskt ingrepp, alla operationer i ben eller bäcken, neurokirurgi eller omfattande skada Anm: tillfällig immobilisering inklusive flygresor >4 timmar kan också vara en riskfaktor för VTE, särskilt hos kvinnor med andra riskfaktorer	I dessa situationer är det lämpligt att göra ett uppehåll i användningen av plåstret/p-pillret/ringen (vid elektiv kirurgi minst fyra veckor i förväg) och inte återuppta användningen förrän två veckor efter fullständig remobilisering. En annan preventivmetod bör användas för att undvika oavsiktlig graviditet. Antitrombotisk behandling bör övervägas om Cleodette 28 inte har satts ut i förväg.
Positiv familjeanamnes (venös tromboembolism hos ett syskon eller förälder i relativt unga år, t.ex. före 50 års ålder).	Om man misstänker en hereditär predisposition, ska kvinnan remitteras till en specialist för rådgivning innan hon beslutar sig för att använda någon form av kombinerade hormonella preventivmedel.
Andra medicinska tillstånd som förknippas med VTE	Cancer, systemisk lupus erythematosus, hemolytiskt uremiskt syndrom, kronisk inflammatorisk tarmsjukdom (Crohns sjukdom eller ulcerös kolit) och sicklecell-sjukdom.
Stigande ålder	Framför allt hos kvinnor över 35 år.

Det råderinte enighet omdeneventuellabetydelsenav variceroch ytlig tromboflebit föruppkomst ellerprogressionav venöstrombos.

Denökade riskenförtromboembolismvid graviditet,ochframförallt 6-veckorsperiodeni puerperiet måste beaktas(förinformationom”Graviditet ochamning”se avsnitt 4.6).

_{SymtompåVTE (djup ventrombos och lungemboli)}

Vid symtomskakvinnan rådasatt omedelbart sökaläkare ochinformeravårdpersonalenomatt hon tar kombinerade hormonellapreventivmedel.

Symtompådjup ventrombos(DVT)kanomfatta:

• unilateral svullnad av ben och/eller fot eller längs en ven i benet

• smärta eller ömhet i benet som bara känns vid stående eller gående

• ökade värme i det drabbade benet med rödfärgning eller missfärgning av benet.

Symtom på lungemboli (PE) kan omfatta:

• plötslig debut av oförklarlig andfåddhet eller snabb andning

• plötslig hosta som kan förknippas med hemoptys

• kraftig bröstsmärta

• kraftig ostadighetskänsla eller yrsel

• snabba eller oregelbundna hjärtslag.

Endel avdessasymtom(t.ex.andfåddhet ochhosta)är icke-specifikaochkan feltolkassommer vanligaellermindre allvarligahändelser(t.ex.luftvägsinfektioner).

Andrateckenpåvaskulärocklusionkanomfatta:plötslig smärta,svullnad ochlätt blåmissfärgning av enextremitet.

Om ocklusionenuppkommeri ögonenkansymtomenvarierafrån smärtfri dimsynsomkan utvecklas till synförlust.Iblandkan synförlust uppkommanästaomedelbart.

Risk för arterielltromboembolism (ATE)

Epidemiologiskastudierhar ocksåvisat ett samband mellananvändning av kombinerade hormonella preventivmedel ochenökad riskförarterielltromboembolism(myokardinfarkt)eller cerebrovaskulär händelse (t.ex.transitoriskischemiskattack,stroke).Arteriellatromboemboliskahändelserkan vara dödliga.

Riskfaktorer för ATE

Riskenförarteriellatromboemboliskakomplikationerellerförencerebrovaskulärhändelse hos användare avkombinerade hormonellapreventivmedel ökarhoskvinnormed riskfaktorer(se tabell). Cleodette 28 ärkontrainidcerat omkvinnan harenallvarlig ellerflerariskfaktorersominnebär att honlöperhög riskförATE (se avsnitt 4.3).Om kvinnan harmeränen riskfaktorär det möjligt att riskökningenär större än summanavde enskildafaktorerna– i dettafall börhennestotalarisk beaktas.Om förhållandet nytta-riskansesvaranegativt skaett kombinerat hormonellt preventivmedel inte förskrivas(se avsnitt 4.3).

Tabell: Riskfaktorer förATE

Riskfaktor	Kommentar
Stigande ålder	Framför allt hos kvinnor över 35 år
Rökning	Kvinnor över 35 år bör starkt rekommenderas att sluta röka om de vill använda ett kombinerat hormonellt preventivmedel. Kvinnor över 35 år som fortsätter att röka ska starkt rekommenderas att använda en annan preventivmetod.
Hypertoni
Fetma (BMI över 30 kg/m2)	Risken ökar betydligt när BMI ökar. Detta är särskilt viktigt för kvinnor med ytterligare riskfaktorer.
Positiv familjeanamnes (arteriell tromboembolism hos ett syskon eller förälder i relativt unga år, t.ex. före 50 års ålder).	Om man misstänker en hereditär predisposition, ska kvinnan remitteras till en specialist för rådgivning innan hon beslutar sig för att använda någon form av kombinerade hormonella preventivmedel.
Migrän	En ökning av frekvens eller svårighetsgrad av migrän vid användning av kombinerade hormonella preventivmedel (som kan vara prodromalsymtom på en cerebrovaskulär händelse) kan vara ett skäl för omedelbart utsättande.
Andra medicinska tillstånd som förknippas med negativa vaskulära händelser	Diabetes mellitus, hyperhomocysteinemi, hjärtklaffssjukdom och förmaksflimmer, dyslipoproteinemi och systemisk lupus erythematosus.

_SymtompåATE

Vid symtomskakvinnan rådasatt omedelbart sökaläkare ochinformerahälso-och sjukvårdpersonalenomatt hontarkombinerade hormonellapreventivmedel.

Symtompåencerebrovaskulärhändelse kanomfatta:

• plötslig domning eller svaghet i ansikte, armar eller ben, speciellt på en sida av kroppen

• plötsliga problem med att gå, yrsel, förlorad balans eller koordination

• plötslig förvirring, svårigheter att tala eller förstå

• plötsliga synproblem i ett eller båda ögonen

• plötslig, svår eller långvarig huvudvärk utan känd orsak

• medvetslöshet eller svimning med eller utan anfall.

Tillfälligasymtomsomtyderpåatt händelsenär entransitoriskischemiskattack(TIA).

Symtompåenhjärtinfarktkan vara:

• smärta, obehag, tryck, tyngdkänsla, tryck eller fyllnadskänsla i bröstet, armen eller nedanför bröstbenet

• obehag som strålar mot ryggen, käken, halsen, armen, magen

• mättnadskänsla, matsmältningsbesvär eller kvävning

• svettning, illamående, kräkningar eller yrsel

• _{extrem svaghet, ångest eller andfåddhet}

• snabba eller oregelbundna hjärtslag.

En ökad risk för cervixcancer hos kvinnor som använt kombinerade p-piller under lång tid (> 5 år) har rapporterats i vissa epidemiologiska studier, men fortsatt oenighet råder om i vilken omfattning detta kan vara resultat av ett sexuellt beteende och andra faktorer såsom humant papillomavirus (HPV).

En metaanalys från 54 epidemiologiska studier visade på en något ökad relativ risk (RR = 1,24) att få bröstcancer diagnostiserad hos kvinnor som använder kombinerade p-piller. Den ökade risken försvinner gradvis under loppet av tio år efter avslutad användning. Eftersom bröstcancer är ovanligt hos kvinnor under 40 års ålder är den ökade risken för bröstcancerdiagnos hos användare och före detta användare av kombinerade p-piller liten i jämförelse med den generella risken för bröstcancer. Dessa studier visar inte på något kausalt samband. Det observerade mönstret för ökad risk kan bero på att bröstcancer diagnostiseras tidigare hos kvinnor som använder kombinerade p-piller, de biologiska effekterna av kombinerade p-piller eller av en kombination av dessa. Bröstcancer som diagnostiseras hos de som någon gång använt p-piller tenderar att vara mindre kliniskt avancerade jämfört med cancer hos de som aldrig använt p-piller.

I sällsynta fall har godartade levertumörer, och ännu mer sällan, maligna levertumörer rapporterats hos användare av kombinerade p-piller. I enstaka fall har dessa tumörer lett till livshotande intra-abdominella blödningar. Levertumör bör övervägas som differentialdiagnos när svår smärta i övre delen av buken, leverförstoring eller tecken på intra-abdominell blödning uppträder hos kvinnor som använder kombinerade p-piller.

Användning av högdoserade kombinerade p-piller (50 µg etinylestradiol) minskar risken för endometrie- och ovariecancer. Om detta även gäller för lågdoserade kombinerade p-piller är ännu inte bekräftat.

Den gestagena komponenten i Cleodette 28 är en aldosteronantagonist med kaliumsparande effekt. I de flesta fall förväntas ingen ökning av kaliumnivåerna. I en klinisk studie sågs dock en liten men inte signifikant ökning av serumkaliumnivåerna under behandling med drospirenon, hos patienter med lätt eller måttlig njurfunktionsnedsättning och samtidig användning av kaliumsparande läkemedel. Kontroll av serumkalium rekommenderas därför under den första behandlingscykeln hos patienter med njurinsufficiens och där serumkalium före behandling ligger i övre delen av referensområdet, särskilt vid samtidig användning av kaliumsparande läkemedel. Se även avsnitt 4.5.

Kvinnor med hypertriglyceridemi eller sådan i familjeanamnesen kan ha en förhöjd risk för pankreatit vid användning av kombinerade p-piller.

Även om små höjningar av blodtrycket har rapporterats hos många kvinnor som använder kombinerade p-piller, är kliniskt relevanta höjningar sällsynta. Endast i dessa sällsynta fall finns skäl för att omedelbart avbryta användningen av kombinerade p-piller. Stiger blodtrycksvärden konstant eller en kliniskt signifikant blodtrycksökning inte svarar tillräckligt på blodtryckssänkande behandling hos kvinnor som redan har hypertoni, måste det kombinerade p-pillret sättas ut. När så anses lämpligt kan användningen av ett kombinerat p-piller återupptas om normala blodtrycksvärden uppnås med blodtryckssänkande terapi.

Följande tillstånd har rapporterats förekomma eller förvärras både i samband med graviditet och användning av kombinerade p-piller, men det finns inte övertygande bevis för ett samband med användning av kombinerade p-piller: gulsot och/eller klåda relaterad till kolestas, gallsten, porfyri, systemisk lupus erythematosus, hemolytiskt uremiskt syndrom, Sydenhams korea, herpes gestationis, otosklerosrelaterad hörselnedsättning.

Hos kvinnor med ärftligt angioödem kan exogena östrogener inducera eller förvärra symtomen av angioödem.

Akuta eller kroniska störningar av leverfunktionen kan göra det nödvändigt att sätta ut behandlingen av kombinerade p-piller tills värdena för leverfunktionen återgår till de normala. Recidiv av kolestatisk gulsot och/eller kolestasrelaterad klåda som tidigare uppträtt under en graviditet eller under tidigare användning av könshormoner gör det nödvändigt att avbryta användningen av kombinerade p-piller.

Även om kombinerade p-piller kan påverka den perifera insulinresistansen och glukostoleransen, finns det inga bevis för att det är nödvändigt att ändra doseringen hos diabetiker som använder kombinerade p-piller (innehållende < 0,05 mg etinylestradiol). Kvinnor som har diabetes bör dock stå under noggrann läkarkontroll, speciellt under den första tiden med kombinerade p-piller.

Försämring av endogen depression, epilepsi, Crohns sjukdom och ulcerös kolit, har rapporterats under användning av kombinerade p-piller.

Ibland kan kloasma förekomma, särskilt hos kvinnor som haft kloasma under tidigare graviditet. Kvinnor med benägenhet för kloasma bör undvika solexponering eller exponering för ultraviolett ljus under användning av kombinerade p-piller.

Varje ljusrosa tablett av detta läkemedel innehåller 44 mg laktos per tablett, varje vit tablett innehåller 89,5 mg. Patienter med sällsynta ärftliga sjukdomar som galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktos malabsorption och som går på en laktosfri diet bör ta hänsyn till denna laktosmängd.

Läkarundersökning/konsultation

Innan användning av Cleodette 28 påbörjas eller används igen ska en fullständig anamnes (inklusive hereditet) tas och graviditet uteslutas. Blodtrycket ska tas och en läkarundersökning ska utföras baserad på kontraindikationerna (se avsnitt 4.3) och varningar (se avsnitt 4.4). Det är viktigt att informerakvinnan omvenösaocharteriellatromboser,inklusive riskenmed Cleodette 28 jämfört med andrakombinerade hormonellapreventivmedel,symtomenpåVTE ochATE,dekända riskfaktorernaochvadhon skagörai händelse av en misstänkt trombos.

Kvinnan ska också informeras om att noggrant läsa igenom bipacksedeln och följa anvisningarna. Frekvensen och typ av undersökningar ska baseras på fastställda riktlinjer och anpassas individuellt till varje kvinna.

Kvinnan ska informeras om att p-piller inte skyddar mot hiv-infektioner (AIDS) eller andra sexuellt överförbara sjukdomar.

Minskad effekt

Säkerheten hos kombinerade p-piller kan försämras t.ex. vid glömd aktiv tablett (se avsnitt 4.2) vid gastrointestinal störning (se avsnitt 4.2) vid intag av aktiv tablett eller vid samtidig användning av andra läkemedel (se avsnitt 4.5).

Försämrad cykelkontroll

Oregelbundna blödningar (spotting eller genombrottsblödning) kan förekomma med alla kombinerade p-piller, särskilt under de första månadernas användning och en tillvänjningsperiod på ca tre cykler behövs innan en utvärdering kan göras.

Kvarstår de oregelbundna blödningarna eller om de uppträder efter tidigare regelbundna cykler, bör icke-hormonella orsaker övervägas och malignitet eller graviditet uteslutas. Abrasio kan också bli aktuellt.

Hos vissa kvinnor kan bortfallsblödningen utebli under perioden med placebo-tabletter. Om p-pillret har tagits enligt anvisningarna i avsnitt 4.2, är kvinnan sannolikt inte gravid. Har p-pillret däremot inte tagits enligt anvisningarna före den första uteblivna bortfallsblödningen eller om två bortfallsblödningar uteblivit, måste graviditet uteslutas innan kvinnan fortsätter använda kombinerade p-piller.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Observera: Produktresumén för samtidigt använda läkemedel, skall konsulteras för att identifiera möjliga interaktioner.

Andra läkemedels påverkan på Cleodette 28

Interaktioner kan förekomma med läkemedel som inducerar mikrosomala enzymer vilket kan resultera i ökad clearance av könshormoner och det kan leda till genombrottsblödningar och/eller nedsatt kontraceptiv effekt.

Hantering

Enzyminduktion kan ses redan efter några dagars behandling. Maximal enzyminduktion ses vanligtvis inom några veckor. Efter avslutad behandling kan enzyminduktionen kvarstå under ca 4 veckor.

Korttidsbehandling

Kvinnor som behandlas med enzyminducerande läkemedel bör temporärt använda en barriärmetod eller annan preventivmetod förutom det kombinerade p-pillret. Barriärmetoden måste användas under hela tiden under pågående läkemedelsbehandling och i 28 dagar efter avslutad behandling. Om samtidigt intag av annat läkemedel fortsätter efter det att de aktiva tabletterna i blisterkartan med p-piller tagit slut, måste nästa p-pillerkarta påbörjas omedelbart och den normalt tablettfria perioden hoppas över.

Långtidsbehandling

Till kvinnor som står på långtidsbehandling med leverenzyminducerande läkemedel rekommenderas en annan pålitlig icke-hormonell preventivmetod.

Följande interaktioner har rapporterats i litteraturen.

Ämnen som ökar clearance av kombinerade p-piller (minskar effekten av kombinerade p-piller genom enzyminduktion), t.ex.

Barbiturater, bosentan, karbamazepin, fenytoin, primidon, rifampicin och HIV-läkemedel ritonavir, nevirapin och efavirenz och troligen även felbamat, griseofulvin, oxkarbazepin, topiramat och produkter som innehåller extrakt av Johannesört (Hypericum perforatum).

Ämnen med varierande effekt på kombinerade p-pillers clearance:

När kombinerade p-piller administreras samtidigt som många kombinationer av HIV-proteashämmare och icke-nukleosida hämmare av omvänt transkriptas, inklusive kombinationer av HCV-hämmare kan plasmakoncentrationen av östrogen eller gestagener öka eller minska. Nettoeffekten av dessa förändringar kan vara kliniskt relevant i vissa fall.

Därför bör förskrivarinformationen för samtidigt administrerade HIV/HCV-läkemedel konsulteras för att identifiera potentiella interaktioner och eventuella tillhörande rekommendationer. I tveksamma fall bör tillägg av en barriärmetod användas av kvinnor som behandlas med proteashämmare eller icke-nukleosida hämmare av omvänt transkriptas.

Drospirenons huvudmetaboliter i human plasma bildas utan inblandning av cytokrom P450-systemet. Det är därför osannolikt att inhibitorer av detta enzymsystem skulle påverka drospirenon-metabolismen.

Hur Cleodette 28 påverkar effekten av andra läkemedel

P-piller kan påverka metabolismen av vissa andra aktiva substanser. Därmed kan koncentrationen i plasma och vävnad antingen öka (t.ex. ciklosporin) eller minska (t.ex. lamotrigin).

Baserat på inhibitionsstudier in vitro och interaktionsstudier in vivo på kvinnliga försökspersoner där omeprazol, simvastatin och midazolam användes som markörer, äe det inte troligt att drospirenon i doser om 3 mg interagera med metabolismen av andra aktiva substanser.

Övriga interaktioner

Serumkalium påverkas inte signifikant vid samtidig behandling med drospirenon och ACE-hämmare eller NSAID hos patienter utan njurinsufficiens. Samtidig behandling med Cleodette 28 och aldosteronantagonister eller kaliumsparande diuretika har dock inte studerats. I dessa fall bör serumkalium kontrolleras under den första behandlingscykeln. Se även avsnitt 4.4.

Laboratorietester

Användningen av steroider för antikonception kan påverka resultaten av vissa laboratorietest, inklusive biokemiska parametrar för lever-, sköldkörtel-, binjure- och njurfunktioner, plasmanivåer för (bärar-) proteiner, till exempel kortikosteroidbindande globulin och lipid-lipoprotein-fraktioner, parametrar för kolhydratmetabolism och parametrar för koagulation och fibrinolys. Förändringarna ligger vanligtvis inom normala laboratorievärden. Genom sin svagt anti-mineralkortikoida aktivitet medför drospirenon en ökad aktivitet hos plasma-renin och plasma-aldosteron.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Cleodette 28 skall inte användas under graviditet.

Om graviditet inträffar under användning av Cleodette 28 skall behandlingen omedelbart avslutas. Epidemiologiska studier har inte visat på en förhöjd risk för medfödda missbildningar hos barn födda av kvinnor som använde kombinerade p-piller före graviditet, inte heller på fosterskadande effekter när kombinerade p-piller oavsiktligt användes under graviditeten.

Djurstudier har visat biverkningar under graviditet och amning (se avsnitt 5.3). Baserat på djurdata kan oönskade hormonella effekter av de aktiva substanserna inte uteslutas. Risken för människa bedöms som liten grundat på erfarenhet av användning av kombinerade p-piller under graviditet.

Tillgängliga data från användning av Cleodette 28 under graviditet är för begränsade för att några slutsatser skall kunna göras avseende eventuellt negativa effekter av Cleodette 28 på graviditet eller på fostrets eller den nyföddas hälsa. Tillförlitliga epidemiologiska data från behandling av gravida kvinnor saknas.

Denökade riskenförVTEunderpostpartumperiodenskabeaktasvidåterinsättningav Cleodette 28(se avsnitt 4.2 och4.4).

Amning

Amningen kan påverkas av kombinerade p-piller eftersom dessa kan reducera mängden och ändra sammansättningen på mjölken. Därför bör användning av kombinerade p-piller vanligtvis inte rekommenderas förrän kvinnan slutat amma. Små mängder av hormonerna och/eller deras metaboliter kan utsöndras i bröstmjölken vid användning av kombinerade p-piller. Dessa mängder kan påverka barnet.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier har gjorts där påverkan på förmågan att framföra fordon och använda maskiner studerats. Inga effekter på förmågan att köra och använda maskiner har observerats hos användare av kombinerade p-piller.

4.8 Biverkningar

För allvarliga biverkningar hos användare av kombinerade p-piller, se avsnitt 4.4.

Följande biverkningar har rapporterats vid användning av Cleodette 28:

Tabellen nedan rapporterar biverkningar efter MedDRA organsystem klassificering och absolut frekvens: mycket vanliga (≥1/10); vanliga (>1/100 till <1/10); mindre vanliga (> 1/1 000 till < 1/100); sällsynta (> 1/10 000 till <1/1 000); okänt (kan ej uppskattas från tillgänglig data). Biverkningfrekvenserna är baserade på data från kliniska studier.

Organsystem	Biverkningsfrekvens
	Vanliga	Mindre vanliga	Sällsynta
Infektioner och infestationer		Candidiasis Herpes simplex
Immunsystemet		Allergiska reaktioner	Astma
Metabolism och nutrition		Ökad aptit
Psykiska störningar	Emotionell instabilitet	Depression Nervositet Sömnrubbningar Minskad libido
Centrala och perifera nervsystemet	Huvudvärk	Parestesier Vertigo
Öron och balansorgan			Hypakusi
Ögon		Synrubbningar
Hjärtat		Extraslag Takykardi
Blodkärl		Lungemboli Hypertension Hypotension Migrän, Åderbråck	Venös tromboembolism Arteriell tromboembolism
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum		Faryngit
Magtarmkanalen	Buksmärta	Illamående Kräkning Gastroenterit Diarré Förstoppning Gastrointestinala besvär
Hud och subkutan vävnad	Acne	Angioödem Alopeci Eksem Klåda Utslag Torr hud Seborré Hudåkommor	Erytema nodosum Erytema multiforme
Muskuloskeletala systemet och bindväv		Nacksmärta Smärta i extremiteter Muskelkramper
Njurar och urinvägar		Cystit
Reproduktionsorgan och bröstkörtel	Smärta i brösten Bröstförstoring Dysmenoré Metrorragi	Brösttumörer Bröstcystor Laktation Ovarialcystor Blodvallning Menstruella besvär Amenorré Menorragi Vaginal candidiasis Vaginit Vaginal flytning Vulvovaginala besvär Vaginal torrhet Bäckensmärta Misstänkta vaginalutstryck
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället		Ödem Asteni Smärta Svår törst Ökad svettning
Undersökningar	Viktökning	Viktminskning

Den lämpligaste MedDRA termen används för att beskriva en viss biverkning och dess synonymer och relaterade tillstånd.

Beskrivning avutvaldabiverkningar

Enökad risk förarteriellaochvenösatrombotiskaochtrombemboliskahändelser,t.ex.myokardiell infarkt,stroke,transitoriskaischemiskaattacker,venöstrombosochlungemboliharobserveratshos

kvinnorsomanvänderkombinerade hormonellapreventivmedel,vilket diskuterasmeri detalj i avsnitt 4.4.

Även följande allvarliga biverkningar har rapporterats hos användare av kombinerade p-piller, se text under avsnitt 4.4:

• högt blodtryck

• levertumörer

• förekomst eller försämring av tillstånd där ett samband med användning av kombinerade p-piller inte är säkerställt: Crohns sjukdom, ulcerativ kolit, epilepsi, uterint myom, porfyri, systemisk lupus erythematosus, herpes gestationis, Sydenhams chorea, hemolytisk uremiskt syndrom, kolestasisk gulsot

• kloasma

• akut eller kroniskt nedsatt leverfunktion kan göra det nödvändigt att avbryta behandlingen med kombinerade p-piller tills värdena i leverfunktionstester åter är normala.

• hos kvinnor med ärftligt angioödem kan exogena östrogener inducera eller förvärra symtomen av angioödem.

Frekvensen av diagnosticerad bröstcancer är något ökad bland användare av kombinerade p-piller. Eftersom bröstcancer är sällsynt hos kvinnor under 40 år är denna ökning av antalet fall liten jämfört med den totala risken att drabbas av bröstcancer. Sambandet med användning av kombinerade p-piller är okänt. För ytterligare information, se avsnitten 4.3 samt 4.4.

Interaktioner

Genombrottsblödning och/eller utebliven preventiv effekt kan bero på interaktioner av andra läkemedel (enzyminducerare) med p-piller (se avsnitt 4.5).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

4.9 Överdosering

Det finns hittills inga erfarenheter från överdosering med Cleodette 28. Baserat på allmänna erfarenheter av orala kombinations p-piller, är de symtom som kan tänkas uppträda vid överdos av aktiva tabletter: illamående, kräkningar samt, hos unga flickor, lätt vaginalblödning. Det finns ingen antidot och behandling bör vara symtomatisk.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp (ATC): Gestagener och östrogener - kombinationspreparat

ATC kod: G03A A12.

Pearl-index för metodmisslyckande: 0,11 (övre tvåsidig 95% konfidensgräns: 0,60)
Övergripande pearl-index (metodmisslyckande + patientmisslyckande): 0,31 (övre tvåsidig 95% konfidensgräns: 0,91)

Den preventiva effekten av Cleodette 28 baseras på ett samspel av olika faktorer, av vilka de viktigaste är ovalutionshämning och förändringarna i endometriet.

Cleodette 28 är ett oralt kombinerat preventivmedel innehållande etinylestradiol och gestagenet drospirenon. Vid terapeutisk dosering har drospirenon också antiandrogena och svagt antimineralkortikoida egenskaper, men inga östrogena, glukokortikoida eller antiglukokortikoida egenskaper. Detta ger drospirenon en farmakologisk profil som i mycket liknar det naturliga hormonet progesteron.

Resultat från kliniska studier tyder på att Cleodette 28 har en svag antimineralkortikoid effekt.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Drospirenon

Absorption

Drospirenon som administreras oralt absorberas snabbt och nästan fullständigt. Efter en engångsdos uppnås maximala serumnivåer av den aktiva substansen på ca 38 ng/ml inom 1-2 timmar efter intag. Biotillgängligheten är mellan 76 och 85%. Biotillgängligheten av drospirenon påverkas ej av samtidigt födointag.

Distribution

Efter oral tillförsel minskar drospirenonnivåerna i serum med en slutlig halveringstid på 31 timmar. Drospirenon binds till serumalbumin och binder varken till SHBG (sex hormone binding globulin) eller CBG (corticoid binding globulin). Endast 3 - 5% av de totala koncentrationerna av aktiv substans i serum är fritt. Den etinylestradiolinducerade ökningen av SHBG påverkar inte bindningen av drospirenon till serumprotein. Den genomsnittliga skenbara distributionsvolymen för drospirenon är 3,7 + 1,2 l/kg.

Metabolism

Efter oral tillförsel genomgår drospirenon en betydande metabolism. De huvudsakliga metaboliterna i plasma är syraformen av drospirenon, bildad genom öppning av laktonringen och 4,5-dihydro-drospirenon-3-sulfat. Båda metaboliterna bildas utan inblandning av P450-systemet. Baserat på in vitro resultat metaboliseras drospirenon i mindre omfattning via cytokrom P450 3A4 och har visat förmåga att hämma detta enzym och cytokrom P450 1A1, cytokrom P450 2C9 samt cytokrom P450 2C19.

Elimination

Clearance för drospirenon i serum är 1,5 ± 0,2 ml/min/kg. Endast spårmängder av drospirenon utsöndras i oförändrad form. Metaboliterna av drospirenon utsöndras i feces och urinen i förhållandet ca 1,2 till 1,4. Halveringstiden för utsöndringen av metaboliter via urin och feces är ca 40 timmar.

Steady state

Under behandlingscykeln uppnås de maximala jämviktskoncentrationerna för drospirenon i serum på ca 70 ng/ml efter cirka 8 dagars behandling. Nivåerna av drospirenon i serum ackumulerades med en faktor på ca 3 till följd av förhållandet mellan terminal halveringstid och doseringsintervall.

Särskilda patientgrupper

Effekter vid nedsatt njurfunktion

Hos kvinnor med lätt nedsatt njurfunktion (kreatinclearance CLcr, 50-80 ml/min) var steady-state serumkoncentration av drospirenon jämförbar med den hos kvinnor med normal njurfunktion. Serumkoncentrationen av drospirenon var i genomsnitt 37% högre hos kvinnor med måttligt nedsatt njurfunktion (CLcr, 30-50 ml/min) jämfört med den hos kvinnor med normal njurfunktion. Behandling med drospirenon tolererades väl av kvinnor med mild och måttligt nedsatt njurfunktion. Drospirenonbehandlingen visade inte på någon kliniskt signifikant påverkan på koncentrationen av serumkalium.

Effekt vid nedsatt leverfunktion

I en singeldosstudie minskade oral clearance (CL/F) med ungefär 50% hos försökspersoner med måttligt nedsatt leverfunktion jämfört med personer med normal leverfunktion. Den observerade minskningen av drospirenonclearance hos försökspersoner med måttligt nedsatt leverfunktion medför uppenbarligen ingen skillnad i serumkoncentration av kalium. Även vid diabetes och samtidig behandling med spironolakton (två faktorer vilka kan predisponera för hyperkalemi hos patienter) kunde inte någon ökning av serumkoncentrationen av kalium till den övre normalgränsen konstateras. Det kan konkluderas att drospirenon tolereras väl hos patienter med mild eller måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh B).

Etniska grupper

Inga kliniskt relevanta skillnader i farmakokinetiken av drospirenon eller etinylestradiol har observerats mellan japanska eller kaukasiska kvinnor.

Etinylestradiol

Absorption

Etinylestradiol absorberas snabbt och fullständigt efter oralt intag. Efter ett intag av en peroral engångdos uppnås maximal plasmakoncentration 33 pg/ml efter 1-2 timmar. Den absoluta biotillgängligheten är, beroende på presystemisk konjugering och first-pass metabolism ca 60%. Samtidigt intag av föda reducerade biotillgängligheten av etinylestradiol med omkring 25% hos de undersökta personerna medan denna förändring ej kunde ses hos andra.

Distribution

Koncentrationen av serumetinylestradiol minskar i två faser, där den terminala distributionsfasen karaktäriseras av en halveringstid på 24 timmar. Etinylestradiol är i hög grad, men icke specifikt, bundet till plasmaproteiner (ca 98,5%). Etinylestradiol inducerar en ökning av plasmakoncentrationen SHBG och CBG (Corticoid Binding Globulin). Etinylestradiol har en skenbar distributionsvolym på 5 l/kg.

Metabolism

Etinylestradiol konjugeras presystemiskt i både tunntarmsslemhinnan och i levern.

Etinylestradiol metaboliseras primärt genom aromatisk hydroxylering, men det bildas även hydroxylerade och metylerade metaboliter. Dessa återfinns som fria metaboliter och som konjugat med glukuronider och sulfater. Den metaboliska clearencehastigheten för etinylestradiol är ca 5 ml/min/kg.

Elimination

Etinylestradiol utsöndras inte i oförändrad form i någon större omfattning. Metaboliterna av etinylestradiol utsöndras i urin och galla i förhållandet 4:6. Halveringstiden för utsöndringen är ca 1 dag.

Steady state

Jämvikt uppnås under andra hälften av en behandlingscykel och serumnivåerna för etinylestradiol ackumuleras med en faktor av ca 2,0 till 2,3.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Effekterna av drospirenon och etinylestradiol hos laboratoriedjur begränsade sig till de som har samband med känd farmakologisk verkan. Reproduktionstoxikologiska studier visade på embryo- och fostertoxicitet hos djur vilka anses artspecifika. Vid exponering för halter vilka överstiger de som uppnås av Cleodette 28-användare, observerades effekter på differentiering av fortplantningsorganen hos råtta men inte hos apa.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Aktiva tabletter (rosa tabletter):

Tablettkärna:

Laktosmonohydrat

Pregelatiniserad stärkelse (majs)

Povidon

Natriumkroskarmellos

Polysorbat 80

Magnesiumstearat

Dragering:

Polyvinylalkohol

Titandioxid (E171)

Makrogol

Talk

Gul järnoxid (E172)

Röd järnoxid (E172)

Svart järnoxid (E172)

Placebo tabletter (vita tabletter):

Tablettkärna:

Laktos, vattenfri

Povidon

Magnesiumstearat

Dragering:

Polyvinylalkohol

Titandioxid (E171)

Makrogol

Talk

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

3 år.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Aluminiumblister med genomtryckbar folie och PVC/PVDC film.

Förpackningsstorlekar:

1 x 28 filmdragerade tabletter (21 aktiva tabletter plus 7 placebotabletter)

2 x 28 filmdragerade tabletter (21 aktiva tabletter plus 7 placebotabletter)

3 x 28 filmdragerade tabletter (21 aktiva tabletter plus 7 placebotabletter)

6 x 28 filmdragerade tabletter (21 aktiva tabletter plus 7 placebotabletter)

13 x 28 filmdragerade tabletter (21 aktiva tabletter plus 7 placebotabletter)

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Inga särskilda anvisningar.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavikurvegi 76-78

220 Hafnarfjordur

Island

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

47995

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

2013-05-03

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2015-07-30