Document: Corvert solution for infusion SmPC change

• Corvert solution for infusion SmPC
• Corvert solution for infusion ENG SmPC

---

Produktresumé

1Läkemedlets Namn

Corvert 87 mikrogram/ml, infusionsvätska, lösning

2Kvalitativ och Kvantitativ Sammansättning

Ibutilidfumarat (INN) 0,1 mg/ml motsvarande ibutilid 87 mikrogram/ml.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1

3Läkemedelsform

Infusionsvätska, lösning

4Kliniska Uppgifter

.4.1Terapeutiska indikationer

Akut konvertering av förmaksflimmer och förmaksfladder till sinusrytm.

Se avsnitt 5.1 Farmakodynamiska egenskaper för effektdata från kliniska studier.

.4.2Dosering och administreringssätt

Till patienter som väger 60 kg eller mer: 1 mg ibutilidfumarat (= 0,87 mg ibutilid, vilket motsvarar en injektionsflaska à 10 ml) administreras intravenöst under 10 minuter.

Till patienter som väger mindre än 60 kg: 0,01 mg ibutilidfumarat/kg (= 0,0087 mg ibutilid/kg vilket motsvarar 0,1 ml/kg) administreras intravenöst under 10 minuter.

Om arytmin ej upphört inom 10 minuter efter avslutad infusion, kan ytterligare 1 dos ges. Fler doser skall ej ges, pga de risker som är förenade med förlängt QT-intervall. Patienter som efter 1 timme eller mer inte svarat på behandling med Corvert kan elkonverteras.

Infusionen skall avbrytas när arytmin konverterat, eller om ventrikeltakykardi eller förlängning av QT-tiden uppkommer.

Snabbare infusionstid än 10 minuter bör ej användas.

Corvert rekommenderas inte till barn under 18 år beroende på brist på data avseende säkerhet och effekt.

Äldre

Medelåldern på patienter i de kliniska prövningarna var 65 år. Inga åldersrelaterade farmakokinetiska skillnader sågs, och inte heller någon skillnad i effekt eller säkerhet, mellan patienter över respektive under 65 år. Dosjustering på grund av ålder rekommenderas därför inte.

Patienter med nedsatt njurfunktion

För patienter med nedsatt njurfunktion rekommenderas ingen dosjustering. Mindre än 10% av Corvert-dosen utsöndras i oförändrad form i urinen. Av 285 patienter med förmaksflimmer/fladder var clearance av ibutilid oberoende av njurfunktionen (21-140 ml/min i beräknad creatininclearance).

Hjärtopererade patienter, postoperativt: Följande dosering rekommenderas till patienter som är haemodynamiskt stabila och som utvecklar förmaksflimmer eller förmaksfladder 24 timmar till 7 dagar efter hjärtkirurgi.

Patienter som väger 60 kg eller mer: 0,5 mg ibutulidfumarat (0,44 mg ibutilid vilket motsvarar 5 ml) administreras intravenöst under 10 minuter.

Patienter som väger mindre än 60 kg: 0,005 mg ibutilidfumarat per kg (0,0044 mg ibutilid/kg vilket motsvarar 0,05 ml/kg) administreras intravenöst under 10 minuter.

Om arytmierna ej upphör inom 10 minuter efter avslutad infusion kan ytterligare en dos administreras.

Behandlingskontroll

Om ventrikulär arytmi uppstår eller förvärras under administreringen av Corvert skall infusionen omedelbart avbrytas (se avsnitt 4.4 Varningar och försiktighetsmått).

.4.3Kontraindikationer

• Corvert infusionsvätska ska ej ges till patienter som tidigare har haft:

  • Polymorfa ventrikulära takykardier, t ex. torsades de pointe

  • Symptomatisk hjärtsvikt

  • Förlängt QT-intervall (>440ms)

  • Andra och tredje gradens AV-block hos patienter utan pacemaker

  • ”Sick sinus-syndrom”

  • Nyligen genomgången hjärtinfarkt (<1 månad)

  • Hypokalemi

  • Hypomagnesemi

• Samtidig behandling med klass I eller klass III antiarytmika

• Gravt nedsatt leverfunktion.

.4.4Varningar och försiktighet

Corvert kan inducera livshotande ventrikulära arytmier (torsades de pointe). Polymorf ventrikulär takykardi förekom hos ca 5% av de patienter som behandlats för förmaksflimmer/fladder i de kliniska studierna. Livshotande polymorf ventrikulär takykardi sågs hos 1,9% av de behandlade patienterna. Den polymorfa ventrikulära takykardin kan övergå i ventrikulär fibrillation. Patienter som har eller tidigare har haft kronisk hjärtinsufficiens eller låg vänster kammarejektionsfraktion har en högre risk för utveckling av allvarlig proarytmi som inkluderar långvarig polymorf takykardi (se avsnitt 4.3 Kontraindikationer).

I de kliniska studierna sågs en högre frekvens monomorfa ventrikulära takykardier hos kvinnor.

Innan behandling inleds bör man ta ställning till behovet av antikoagulationsbehandling och ev hypokalemi och hypomagnesemi skall korrigeras. Digoxinintoxikation skall uteslutas före behandling (se avsnitt 4.5 Interaktioner). Patientens hjärtrytm skall kontinuerligt övervakas under hela infusionstiden och därefter minst 4 timmar efter det att infusionen avslutats. I de fall där QTc-tiden ej återgått till basalnivån skall övervakning av hjärtrytmen ske under längre tid än 4 timmar. Längre övervakning krävs om proarytmier uppstår under infusionen eller under de 4 timmarnas övervakning. Om allvarlig proarytmi inträffar, skall denna utvärderas och hänsyn till denna bör tas vid framtida medicinering med läkemedel som kan förlänga QT-intervallet eller framkalla proarytmi.

Behandlingen skall övervakas av personal med kunskap i arytmidiagnostik och utrustning för akut defibrillering måste finnas omedelbart tillgänglig. Patienter som tidigare har haft ventrikulära arytmier skall övervakas under minst 24 timmar. Klass I eller III antiarytmika bör ej ges tidigare än 4 timmar efter avslutad ibutilidinfusion och endast om QTc-intervallet har återgått till basalnivån. Hjärtrytmen för dessa patienter bör övervakas under minst 24 timmar.

.4.5Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Formella interaktionsstudier med klass I antiarytmika (disopyramid, kinidin, prokainamid) och andra klass III antiarymika (amiodaron, sotalol och dofetilid) har ej utförts. Behandling med dessa läkemedel kan startas tidigast 4 timmar efter det att behandling med Corvert avslutats och endast om QTc-intervallet har återgått till basalnivån (se avsnitt 4.3 Kontraindikationer).

Risken för proarytmier kan öka vid administrering av Corvert till patienter som behandlas med andra läkemedel som förlänger QT-intervallet, såsom antipsykotiska medel (fentiazinderivat: tioridazin, klorpromazin och levomepromazin. Bensamider: sulprid, sultoprid, amisulprid och tiaprid. Pimozider: haloperidol, droperidol) tricykliska eller tetracykliska antidepressiva, antibiotika (makrolider: erytromycin; fluorokinoloner; pentamidin), vissa antihistaminer (terfenadin och astemizol) samt vissa andra läkemedel (bepridil, cisaprid, difemanil, halofanrin, mizolastin).

Supraventrikulära arytmier kan maskera kardiotoxicitet orsakad av höga nivåer av digoxin. Därför bör extra försiktighet iakttagas vid behandling av patienter där digoxinnivån i plasma ligger över eller misstänks ligga över det normala terapeutiska intervallet. Samtidig behandling med Corvert och digoxin påverkar inte respektive plasmakoncentrationer.

Samtidig administrering av kalciumantagonister eller betablockerare påverkar inte farmakokinetiken för Corvert.

.4.6Graviditet och amning

Graviditet

Adekvata data från behandling av gravida kvinnor med Corvert saknas.

Studier på en djurart, råtta, har visat embryotoxikologiska och teratogena effekter. Djurstudier är dock otillräckliga för att kunna dra några slutsatser (se avsnitt 5.3).

Med tanke på indikationen skall Corvert användas under graviditet endast då det är absolut nödvändigt.

Amning

Utsöndringen av ibutilid i bröstmjölk från djur och människa är okänd. Amning rekommenderas därför inte under behandling med ibutilid.

.4.7Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Ej relevant

.4.8Biverkningar

De vanligaste och allvarligaste biverkningarna är proarytmier. I de kliniska studierna utvecklade 1,9% av patienterna en livshotande polymorf ventrikeltakykardi som krävde akut el-konvertering. Övergående kortvariga polymorfa ventrikeltakykardier sågs hos 3,1%. Alla initiala episoder av polymorf ventrikulär takykardi sågs inom 40 minuter efter infusionens inledning.

Patienter som har eller tidigare har haft kronisk hjärtinsufficiens eller låg vänster kammarejektionsfraktion har en högre risk för utveckling av allvarlig proarytmi som inkluderar långvarig polymorfisk ventrikulär takykardi.

Följande biverkningar har observerats och rapporterats vid behandling med ibutilid med följande frekvenser: Mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100 till <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000 till <1/100), sällsynta (≥1/10 000 till <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data):

Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Klassificering av organsystem	Frekvens	Biverkan
Hjärtat	Vanliga	Ventrikeltakykardi (ihållande polymorf och monomorf ventrikeltakykardi, icke ihållande polymorf och monomorf ventrikeltakykardi) Ventrikulära extrasystolier AV-block Grenblock Bradykardi Supraventrikeltakykardi
	Mindre vanliga	Ventrikelflimmer Angina pectoris Förmaksflimmer
Blodkärl	Vanliga	Hypotension
	Mindre vanliga	Hypertension Vasodilatation
Njurar och urinvägar	Mindre vanliga	Akut njursvikt
Undersökningar	Vanliga	Förlängt QT-intervall

.4.9Överdosering

I de kliniska studierna blev fyra patienter av misstag överdoserade. Den högsta dosen var 3,4 mg ibutilidfumarat administrerat under 15 minuter. En patient utvecklade en ökad ventrikelektopi och monomorf ventrikeltakykardi, en annan utvecklade ett AV-block av tredje graden och övergående polymorf ventrikeltakykardi, och för de övriga två patienterna noterades inga biverkningar.

I fall av överdosering, ökar risken för uppkomst av arytmogena händelser, speciellt hos patienter med en tidigare förekomst av hjärtsvikt och/eller reducerad ejektionsfraktion.

Den kliniska effekten av en överdosering av ibutilid kan öka den förväntade förlängningen av repolariseringen som ses vid vanliga kliniska doser.

Om överdosering skulle ske, skall symptomatisk och understödjande terapi ges.

5Farmakologiska Egenskaper

.5.1Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Antiarytmikum klass III, ATC-kod: C01B D05

Verkningsmekanism

Corvert är ett antiarytmiskt läkemedel med framförallt klass III-egenskaper, dvs ger en förlängning av aktionspotentialens duration (enligt Vaughan William Classification).

Ibutilid förlänger durationen av aktionspotentialen i isolerat kardiomyocytmaterial och förlänger refraktärtiden både i förmak och kammare in vivo.

Studier indikerar att ibutilid, vid nanomolära koncentrationer, fördröjer repolarisationen genom aktivering av en långsam, inåtgående ström (huvudsakligen natrium) och inte genom att blockera en utåtgående ström av kalium, vilket är den verkningsmekanism som de flesta klass III antiarytmika har.

Den huvudsakliga elektrofysiologiska egenskapen hos Corvert är en förlängning av den effektiva refraktärtiden i förmaks- och kammarmuskel.

Hemodynamik

En svag negativ inotrop effekt noterades när Corvert gavs intravenöst i djurförsök i doser högre än tio gånger rekommenderad dos till människa. Kontraktiliteten i vänster kammare minskade med ca 8%.

I en liten hemodynamisk studie på patienter (n= 47) sågs en statistiskt signifikant sänkning av cardiac output (ca 0,57 l/min) hos patienter med EF >35%. Detta åtföljdes inte av några förändringar i perfusionstrycken i arteria pulmonaris eller i kapillärerna.

Farmakologi

Corvert ger en något förlångsammad AV-överledning och en dosberoende ökning av QT-intervallet. Corvert ger inga kliniskt signifikanta effekter på QRS-durationen vid intravenösa doser upp till 0,03 mg/kg ibutilidfumarat administrerat under 10 minuter. Ibutilid kan förlänga AH-intervallet och påverka längden av sinuscykeln samt den maximala korrigerade återhämtningstiden i sinusknutan.

Kliniska studier

I kliniska studier hos patienter med förmaksflimmer och förmaksfladder med en maximal duration av 90 dagar, gavs ibutilidfumarat i doser upp till 2 mg. Förmaksfladder konverterades till sinusrytm hos 48-76% och förmaksflimmer konverterades hos 22-51% av de behandlade patienterna. Placebobehandling resulterade i konversion hos 0-3%.

Konverteringsgraden är beroende av durationen av arytmin (se tabell):

Duration av arytmin	Konversion till sinusrytm förmaksflimmer (patienter med sinusrytm/antal patienter)	Konversion till sinusrytm förmaksfladder (patienter med sinusrytm/antal patienter)
0 - 3 dagar	45% (45/99)	67% (30/45)
4 - 30 dagar	31% (29/93)	62% (50/81)
>30 dagar	20% (23/114)	34% (10/29)

.5.2Farmakokinetiska uppgifter

Farmakokinetiken är linjär i dosområdet 0,01 - 0,1 mg/kg ibutilidfumarat. De båda enantiomererna av ibutilid uppvisar liknande kinetik. Efter intravenös infusion av ibutilid faller plasmakoncentrationen omedelbart på ett multiexponetiellt sätt som varierar mellan patienter.

Distribution

Plasmaproteinbindningen är måttlig, ca 41%, och antas därför inte påverka proteinbindningen för andra läkemedel. Ibutilid distribueras i hög grad extravaskulärt, distributionsvolymen är ca 114 l/kg i steady-state hos friska frivilliga.

Metabolism

Metabolismen hos ibutilid medieras troligen av cytokrom P450. Åtta metaboliter av ibutilid har påvisats i urin, dessa tros bildas primärt genom -oxidering som följs av en sekventiell beta-oxidation av heptylkedjan. Sju av dessa metaboliter uppvisar ringa farmakologisk effekt jämfört med ibutilid. Metaboliten som bildas initialt har in vitro-egenskaper liknande ibutilid. Den förekommer dock i koncentration <1% av ibutilid och antas därför inte medverka till den farmakologiska effekten.

Elimination

Ibutilid har en hög clearance som ligger nära leverblodflödet, 29+7 ml/min/kg. Halveringstiden är kort, initialt ca 1,5 minuter och i eliminationsfasen ca 6 (2-12) timmar.

Hos friska frivilliga utsöndrades ca 82% av dosen (78% inom 24 timmar) i urinen inom 4 dagar, 6,7+1,8% av dosen var ibutilid i oförändrad form. Återstående ca 19% återfanns i faeces inom 7 dagar.

.5.3Prekliniska säkerhetsuppgifter

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet och gentoxicitet visade inte några särskilda risker för människa. Studier på en djurart, råtta, har visat embryotoxikologiska och teratogena effekter. Djurstudier är dock otillräckliga för att kunna dra några slutsatser.

(Se avsnitt 4.6 Graviditet och amning.)

6Farmaceutiska Uppgifter

.6.1Förteckning över hjälpämnen

Innehåll
Natriumacetattrihydrat
Natriumklorid
Natriumhydroxidlösning 10%
Saltsyralösning 10%
Vatten för injektionsvätskor
(Aqua ad iniectabilia)

.6.2Inkompatibiliteter

Ej relevant.

.6.3Hållbarhet

3 år.

Corvert injektionsflaska är avsett för engångsbruk. Färdigberedd lösning är kemiskt och fysikaliskt hållbar i 24 timmar vid 25C.

Ur mikrobiologisk synvinkel skall beredd lösning användas omedelbart. Om den inte används omedelbart efter beredning är förvaringstiden och omständigheterna före användning användarens ansvar. Förvaringstiden skall normalt inte vara längre än 24 timmar vid 2^oC-8^oC, med undantag för om spädningen har gjorts under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden.

.6.4Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 25C. Förvaras i skydd mot kyla. Får ej frysas. Förvaras i originalförpackningen.

.6.5Förpackningstyp och innehåll

Injektionsflaska med gummipropp och aluminiumlock i förpackningsstorleken 10 ml.

.6.6Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Corvert kan ges i koncentrerad form eller efter utspädning. En injektionsflaska à 10 ml kan spädas i 50 ml infusionsvätska.

För hjärtopererade patienter, postoperativt, kan 5 ml spädas i 50 ml infusionsvätska.

Följande spädningsvätskor har funnits vara kompatibla med Corvert:

Glukos 50 mg/ml infusionsvätska, lösning.

Natriumklorid 9 mg/ml infusionsvätska, lösning.

Utspädd lösning är kompatibel med polyvinylkloridpåsar (PVC) och polyolefinpåsar.

Låt lösningen bli rumstempererad före infusion.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7Innehavare av Godkännande För Försäljning

Pfizer AB

191 90 Sollentuna

8nummer på godkännande för försäljning

12972

9Datum för Första Godkännande/Förnyat Godkännande

1996-12-13 / 2006-10-01

10Datum för Översyn av Produktresumén

2011-06-17