Dacarbazine Medac
Läkemedelsverket 2015-06-12
PRODUKTRESUMÉ
1. LÄKEMEDLETS NAMN
Dacarbazine medac 100 mg pulver till injektions- och infusionsvätska, lösning
Dacarbazine medac 200 mg pulver till injektions- och infusionsvätska, lösning
Dacarbazine medac 500 mg pulver till infusionsvätska, lösning
Dacarbazine medac 1000 mg pulver till infusionsvätska, lösning
2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
En injektionsflaska Dacarbazine medac 100 mg (200 mg, 500 mg, 1000 mg) för engångsbruk innehåller 100 mg (200 mg, 500 mg, 1000 mg) dacarbazin, (i form av dacarbazincitrat, som bildas in situ).
Beredd lösning Dacarbazine medac 100 mg (200 mg) innehåller 10 mg/ml dacarbazin (se 6.6 a).
Beredd lösning Dacarbazine medac 500 mg (1000 mg) innehåller (efter spädning) 1,4‑2,0 mg/ml (2,8‑4,0 mg/ml) dacarbazin (se 6.6 b).
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
3. LÄKEMEDELSFORM
Dacarbazine medac 100 mg (200 mg): Pulver till injektions- och infusionsvätska, lösning
Dacarbazine medac 500 mg (1000 mg): Pulver till infusionsvätska, lösning.
Dacarbazine medac är ett vitt eller blekgult pulver.
4. KLINISKA UPPGIFTER
4.1 Terapeutiska indikationer
Behandling med dacarbazin är indicerad för patienter med metastaserande malignt melanom.
Ytterligare indikationer för dacarbazin som del av en kombinationskemoterapi är:
- avancerad Hodgkin's sjukdom
- avancerad mjukdelssarkom (utom mesotheliom och Kaposis sarkom) hos vuxna.
4.2 Dosering och administreringssätt
Behandling med dacarbazin skall endast ske i samråd med läkare med onkologisk eller hematologisk erfarenhet.
Dacarbazin är ljuskänsligt. Alla beredda lösningar skall därför vara skyddade för ljus också under administrering (infusionsutrustning som inte släpper igenom ljus).
Försiktighet skall iakttas vid administreringen så att lösningen inte hamnar utanför blodkärlet eftersom detta förorsakar lokal smärta och vävnadsskada. Om lösningen hamnar utanför blodkärlet skall administreringen omedelbart avbrytas och eventuell kvarvarande del av dosen tillföras via annan ven.
Följande behandlingsregimer kan användas. För vidare detaljer hänvisas till aktuell vetenskaplig litteratur.
Malignt melanom
Dacarbazin kan ges i monoterapi i doser om 200 - 250 mg/m² kroppsyta dagligen som intravenös injektion i 5 dagar med tre veckors intervall. Som alternativ till intravenös bolusinjektion kan dacarbazin administreras som korttidsinfusion (15-30 min).
Det är också möjligt att ge 850 mg/m² kroppsyta som intravenös infusion på dag 1 och sedan en gång var tredje vecka.
Hodgkin's sjukdom
Dacarbazin ges intravenöst i en daglig dos om 375 mg/m² kroppsyta var 15:e dag tillsammans med doxorubicin, bleomycin och vinblastin (ABVD-schema).
Mjukdelssarkom
Vid mjukdelssarkom hos vuxna ges dacarbazin intravenöst i dagliga doser om 250 mg/m² kroppsyta i 5 dagar tillsammans med doxorubicin var tredje vecka (ADIC-schema).
Under dacarbazinbehandling skall blodbilden regelbundet kontrolleras liksom lever- och njurfunktionerna. Eftersom allvarliga gastrointestinala reaktioner ofta inträffar är antiemetika och stödjande åtgärder tillrådliga.
På grund av de allvarliga gastrointestinala och hematologiska störningarna som kan inträffa måste en noggrann analys av för- och nackdelar göras före varje behandling med dacarbazin.
Behandlingens längd
Den behandlande läkaren avgör behandlingens längd genom att bedöma typen och stadiet hos den bakomliggande sjukdomen, den använda kombinationsterapin, det behandlingssvar och de biverkningar dacarbazin gett upphov till. Vid fall av avancerad Hodgkin’s sjukdom är en vanlig rekommendation att administrera sex cykler av ABVD-kombinationsterapi. Vid fall av metastaserande malignt melanom och vid avancerat sarkom beror behandlingens längd på hur effektivt preparatet är och hur väl patienten tolererar preparatet.
Administreringshastighet
Doser upp till 200 mg/m² kan ges som en långsam intravenös injektion. Större doser (från 200 till 850 mg/m²) skall administreras som en intravenös infusion under 15-30 minuter.
Kontrollera först att venen är öppen genom att spola med 5 till 10 ml natriumklorid eller 5% glukos. Samma lösningar skall användas efter infusionen för att spola rent infusionsutrustningen från kvarvarande läkemedel.
Om injektionslösning bereds med vatten utan ytterligare spädning med natriumklorid eller 5% glukos, är dacarbazin 100 mg och 200 mg lösning hypoosmolär (cirka 100 mOsmol/kg) och skall därför ges som en långsam intravenös injektion under t.ex. loppet av 1 minut i stället för som en snabb bolusdos under några sekunder.
Speciella patientgrupper
Patienter med njur-/leverinsufficiens:
Hos patienter med mild till måttlig njur- eller leverinsufficiens behöver en reduktion av dosen vanligtvis inte göras. Hos patienter med kombinerad njur- och leverinsufficiens är eliminationen av dacarbazin fördröjd. Emellertid så saknas underlag för rekommendationer beträffande dosreduktion för närvarande.
Äldre patienter:
Eftersom erfarenheten med äldre patienter är begränsad kan inga speciella instruktioner för användande hos äldre patienter ges.
Barn:
Inga speciella instruktioner för användande hos barn kan ges förrän ytterligare information finns tillgänglig.
4.3 Kontraindikationer
Dacarbazin är kontraindicerat
-
hos patienter med dokumenterad överkänslighet mot dacarbazin eller mot något hjälpämne,
-
hos gravida eller ammande kvinnor,
-
hos patienter med leukopeni och/eller trombocytopeni,
-
hos patienter med allvarliga lever- eller njursjukdomar.
4.4 Varningar och försiktighet
Behandlingen med dacarbazin skall endast ges under överinseende av läkare med onkologisk erfarenhet som har tillgång till utrustning för regelbunden övervakning av kliniska, biokemiska och hematologiska effekter under och efter behandlingen.
Vid symptom på lever- eller njurfunktionsstörningar eller överkänslighetsreaktion skall behandlingen avbrytas omedelbart. Om ocklusion av intrahepatiska vener uppstår, är fortsatt behandling med dacarbazin kontraindicerad.
Observera att den behandlande läkaren skall vara medveten om en ovanlig men allvarlig komplikation under behandlingen som härrör från levernekros orsakad av ocklusion av intrahepatiska vener. Frekvent övervakning av leverns storlek, funktion och blodbilden (speciellt eosinofiler) måste därför göras. I enstaka fall av misstänkt venocklusiv sjukdom har tidigt insättande av högdos kortikosteroid (t.ex. hydrokortison 300 mg/dag) med eller utan fibrinolytika som t.ex. heparin eller vävnadsplasminogenaktivator visat sig vara framgångsrikt (se 4.8).
Långvarig användning kan förorsaka ackumulerad benmärgstoxicitet.
Möjligheten att benmärgen undertrycks gör det nödvändigt att noggrant övervaka de vita och röda blodkropparnas samt trombocyternas antal. Benmärgstoxicitet kan föranleda temporärt uppehåll eller avbrytande av behandlingen.
Om läkemedlet hamnar extravasalt vid intravenös administrering kan det resultera i vävnadsskada och svår smärta.
Dacarbazin är dessutom ett måttligt immunosuppresivt ämne.
Alkohol och läkemedel som kan vara skadliga för levern skall undvikas under behandlingen med dacarbazin.
Kontraceptiva åtgärder:
Män rekommenderas att vidta kontraceptiva åtgärder under behandlingen och 6 månader därefter.
Användning av dacarbazin hos barn:
Dacarbazin rekommenderas inte till barn förrän ytterligare information finns tillgänglig.
Handhavande av dacarbazin:
Dacarbazin skall hanteras enligt standardrutiner för cytostatika med mutagena, carcinogena och teratogena effekter.
4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner
I fall av tidigare eller samtidig myelosuppressiv behandling med biverkningar i benmärgen (speciellt cytostatika och strålning) är myelotoxiska interaktioner möjliga.
Studier för att undersöka närvaro av fenotypisk metabolism har inte genomförts men hydroxylering av ursprungspreparatet till metaboliter med antitumöraktivitet har identifierats.
Dacarbazine metaboliseras av cytokrom P450 (CYP1A1, CYP1A2 och CYP2E1). Detta måste beaktas om andra läkemedel som metaboliseras av samma leverenzym ges samtidigt.
Dacarbazin kan förstärka effekterna av metoxypsoralen genom ljussensibilisering.
4.6 Fertilitet, graviditet och amning
Dacarbazin har påvisats vara mutagent, teratogent och carcinogent i djurstudier. Man måste anta att det finns en ökad risk för teratogena effekter hos människor. Därför får dacarbazin inte användas under graviditet och amning (se 4.3 och 4.4).
Fertila kvinnor:
Fertila kvinnor skall undvika graviditet under dacarbazin-behandlingen.
4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
Dacarbazin kan påverka förmågan att framföra fordon och använda maskiner på grund av dess biverkningar på centrala nervsystemet eller genom att framkalla illamående och kräkningar.
4.8 Biverkningar
Förekomst
Mycket vanliga (≥1/10)
Vanliga (≥1/100, <1/10)
Mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100)
Sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000)
Mycket sällsynta (<1/10 000) inklusive enstaka rapporter
De vanligaste rapporterade biverkningar är gastrointestinala besvär (anorexi, illamående och kräkningar) och störningar i blodet och lymfsystemet såsom anemi, leukopeni och trombocytopeni. De senare besvären är dosberoende och fördröjda med ett lägsta värde som oftast inträffar efter 3 till 4 veckor.
|
Infektioner och infestationer |
Mindre vanliga Infektioner |
|
Blodet och lymfsystemet |
Vanliga Sällsynta |
|
Immunsystemet |
Sällsynta |
|
Centrala och perifera nervsystemet |
Sällsynta |
|
Blodkärl |
Sällsynta |
|
Magtarmkanalen |
Vanliga Sällsynta |
|
Lever och gallvägar |
Sällsynta |
|
Njurar och urinvägar |
Sällsynta |
|
Hud och subkutan vävnad |
Mindre
vanliga Sällsynta |
|
Allmänna symptom och/eller symptom vid administreringsstället |
Mindre
vanliga Sällsynta |
|
Undersökningar |
Sällsynta |
Störningar i matsmältningskanalen som anorexi, illamående och kräkningar är vanliga och allvarliga. I undantagsfall har diarré observerats.
De frekvent observerade förändringarna i blodbilden (anemi, leukopeni, trombocytopeni) är dosberoende och fördröjda med ett lägsta värde som oftast inträffar efter 3 till 4 veckor. Pancytopeni och agranulocytos har i sällsynta fall beskrivits.
Influensalika symptom med utmattning, frossa, feber och muskelsmärta observeras ibland under eller ofta några dagar efter dacarbazinbehandlingen. Dessa störningar kan återkomma vid nästa infusion. I enstaka fall observeras förhöjda leverenzymer (t.ex. alkalisk fosfatas).
I sällsynta fall har levernekros orsakad av ocklusion av hepatiska vener (veno-ocklusiv leversjukdom) observerats efter att dacarbazin givits ensamt eller i kombinationsterapi. Vanligtvis inträffade syndromet under den andra behandlingscykeln. Symptomen inkluderade feber, eosinofili, buksmärtor, leverförstoring, gulsot och chock som förvärrades snabbt under några timmar eller dagar. Eftersom dödsfall har beskrivits är övervakning av leverstorlek, funktion och blodbild (speciellt eosinofiler) under behandlingen speciellt viktig. I enstaka fall av misstänkt venocklusiv sjukdom har tidigt insättande av högdos kortikosteroid (t.ex. hydrokortison 300 mg/dag) med eller utan fibrinolytika som t.ex. heparin eller vävnadsplasminogenaktivator visat sig fara framgångsrikt (se 4.2 och 4.4).
Irritation på administreringsställetoch en del av de systemiska biverkningarna tros vara resultat av bildandet av ljusdegradationsprodukter.
Njurpåverkan med ökade blodnivåer av substanser som vanligtvis skall utsöndras via urinen är ovanligt.
Biverkningar på centrala nervsystemet som huvudvärk, synpåverkan, förvirring, slöhet eller kramper är sällsynta. Parestesier och rodnad i ansiktet kan inträffa strax efter injektion.
Allergiska hudreaktioner i form av erytem, makulopapulösa exantem eller urtikaria är sällsynta. I sällsynta fall inträffar alopeci, hyperpigmentering och ljussensibilisering av huden. I ovanliga fall har anafylaktiska reaktioner beskrivits.
Oavsiktlig injektion vid sidan av ven förväntas ge lokal smärta och nekros.
Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning (se detaljer nedan).
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Webbplats: www.lakemedelsverket.se
4.9 Överdosering
De primärt förväntade komplikationerna vid överdosering är uttalad myelosuppression och slutligen benmärgsaplasi som kan vara fördröjd med upp till två veckor.
Tiden för att nå miniminivåer för leukocyter och trombocyter kan vara 4 veckor. Även om överdosering endast misstänks är en långvarig noggrann hematologisk övervakning nödvändig. Det finns inget känt motgift mot överdosering av dacarbazin. Därför måste speciell noggrannhet iakttas för att förhindra överdosering av detta läkemedel.
5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
5.1 Farmakodynamiska egenskaper
Farmakoterapeutisk grupp: Alkylerande substanser, ATC-kod: L01AX04
Dacarbazin är ett cytostatiskt preparat. Den antineoplastiska effekten beror på en hämning av celltillväxten som är oberoende av cellcykeln men beroende av hämning av DNA-syntesen. En alkylerande effekt har också påvisats och andra cytostatiska mekanismer kan också påverkas av dacarbazin.
Dacarbazin anses inte ha en antineoplastisk effekt i sig själv. Emellertid så omvandlas det snabbt via mikrosomal N-demetylering till 5-aminoimidazol-4-karboxamid och en metylkatjon, som tillskrivs läkemedlets alkylerande effekt.
5.2 Farmakokinetiska egenskaper
Efter intravenös tillförsel sprids dacarbazin till vävnaderna. Bindningen till plasmaproteiner är 5%. Kinetiken i plasma är bifasisk; den initiala (distributions-) halveringstiden är endast 20 minuter, medan den terminala halveringstiden är 0,5-3,5 timmar.
Dacarbazin är inaktivt tills det metaboliseras i levern av cytokrom P450 och bildar de reaktiva N-demetylerade metaboliterna HMMTIC och MTIC. Detta katalyseras av CYP1A1, CYP1A2 och CYP2E1. MTIC metaboliseras ytterligare till 5-aminoimidazol-4-karboxamid (AIC).
Dacarbazin metaboliseras huvudsakligen i levern genom både hydroxylering och demetylering, ungefär 20-50% av läkemedlet utsöndras oförändrat av njurarna via tubulär sekretion.
5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter
På grund av sina farmakodynamiska egenskaper uppvisar dacarbazin mutagena, carcinogena och teratogena effekter, som är påvisbara i experimentella testsystem.
6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER
6.1 Förteckning över hjälpämnen
Vattenfri citronsyra och mannitol.
6.2 Inkompatibiliteter
Dacarbazinlösning är inte blandbar med heparin, hydrokortison, L-cystein och natriumvätekarbonat.
6.3 Hållbarhet
Hållbarheten är 3 år.
Hållbarheten av beredd Dacarbazine medac 100 mg (-200 mg) lösning:
En kemisk och fysikalisk bruksstabilitet har visats föreligga under 24 timmar vid 20 °C när lösningen är skyddad från ljus.
Från mikrobiologisk synpunkt skall produkten användas omedelbart. Om lösningen inte används omedelbart är förvaringstiden och förhållandena för användbarheten användarens ansvar och skall normalt inte vara längre än 24 timmar vid 2 till 8 °C, om inte beredningen utförts under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden.
Hållbarheten av beredd och ytterligare spädd Dacarbazine medac 100 mg (-200 mg):
Beredd och ytterligare spädd lösning skall användas omedelbart.
Hållbarheten av beredd och ytterligare spädd Dacarbazine medac 500 mg (-1000mg):
Beredd och ytterligare spädd lösning skall användas omedelbart.
6.4 Särskilda förvaringsanvisningar
Förvaras vid högst 25 °C. Förvara injektionsflaskan i ytterkartongen. Ljuskänsligt.
Beredd lösning skall också skyddas från ljus.
För förvaringsanvisningar för färdigberedd produkt, se avsnitt 6.3.
6.5 Förpackningstyp och innehåll
Dacarbazine medac 100 mg (200 mg) levereras som sterilt pulver till injektions- eller infusionsvätska, lösning, i injektionsflaskor av brunfärgat glas (typ I, Ph Eur.) och förseglade med butyl-gummiproppar. Varje kartong med Dacarbazine medac 100 mg (200 mg) innehåller 10 injektionsflaskor.
Dacarbazine medac 500 mg (1000 mg) levereras som sterilt pulver till infusionsvätska, lösning, i injektionsflaskor av brunfärgat glas (typ1, Ph Eur.) och förseglade med butyl-gummiproppar. Varje kartong med Dacarbazine medac 500 mg (1000 mg) innehåller en injektionsflaska.
6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering
Rekommendationer för säker hantering:
Dacarbazin är ett läkemedel mot tumörer. Innan substansen används, ska lokala anvisningar för cellgifter konsulteras.
Dacarbazin ska endast öppnas av utbildad personal och som med all cytostatika ska försiktighetsåtgärder vidtas för att undvika att personalen exponeras. Hantering av cytostatika ska generellt undvikas under graviditet. Beredning av lösning för administrering ska utföras på härför avsedd plats och arbetet ska utföras över en avtvättbar bricka eller ett absorberade engångspapper med plastad baksida.
Lämpliga skyddsglasögon, engångshandskar, munskydd och engångsförkläde ska användas. Sprutor och infusionsset ska monteras försiktigt för att undvika läckage (användning av Luer lock-fattningar rekommenderas).
Efter avslutat arbete ska alla exponerade ytor noggrant rengöras, och händer och ansikte ska tvättas.
Vid eventuellt spill ska personalen ta på sig handskar, munskydd, skyddsglasögon och engångsförkläde och torka upp det utspillda materialet med ett absorberande material som finns till hands för detta ändamål. Ytan ska sedan rengöras och allt kontaminerat material placeras i en påse eller behållare för cellgiftsavfall, eller förpackas för förbränning.
Beredning av lösning för intravenös administrering:
Dacarbazinlösning görs i ordning omedelbart före användning. Dacarbazin är känsligt för ljus. Under administreringen skall infusionskärlet och övrig infusionsutrustning skyddas mot dagsljus genom att t.ex. använda PVC-infusionsutrustning som inte släpper igenom ljus. Normala infusionsutrustningar skall svepas in med folier som inte släpper igenom UV-ljus.
a) Beredning av Dacarbazine medac 100 mg (200 mg) för injektion/infusion:
Överför under aseptiska betingelser och injicera den erforderliga mängden vatten (Dacarbazine medac 100 mg: 10 ml; Dacarbazine medac 200 mg: 20 ml) in i injektionsflaskan och skaka tills en lösning erhållits. Den färska lösningen (dacarbazine: 10 mg/ml*) administreras som en långsam injektion.
För beredning av Dacarbazine medac 100 mg för intravenös infusion späds den nyligen beredda lösningen med ytterligare 200-300 ml koksaltlösning för infusionsbruk eller 5% glukoslösning. Denna lösning ges som en korttidsinfusion under en period av 15-30 minuter.
b) Beredning av Dacarbazine medac 500 mg (1000 mg) för infusion:
Överför under aseptiska betingelser och injicera den erforderliga mängden 50 ml vatten in i injektionsflaskan med Dacarbazine medac 500 mg (1000 mg) och skaka tills en lösning erhållits+. Den erhållna lösningen måste spädas med ytterligare 200-300 ml koksaltlösning för infusionsbruk eller 5% glukoslösning. Den erhållna infusionslösningen är färdig för att administreras intravenöst (Dacarbazine medac 500 mg: 1,4‑2,0 mg/ml; Dacarbazine medac 1000 mg: 2,8-4,0 mg/ml) och skall ges inom 20-30 minuter.
Dacarbazine medac 100 mg (-200 mg, -500 mg, -1000 mg) är endast avsett för engångsbruk. Den spädda lösningen för infusion skall kontrolleras visuellt och endast klar lösning så gott som fri från partiklar skall användas. Använd inte lösningen om det finns partiklar i den. Eventuellt överbliven lösning och lösning vars utseende synligt förändrats skall kasseras.
Avfallshantering: Allt material som använts för spädning och administrering skall tas om hand enligt gängse rutiner (uppbränning).
* Lösningens densitet:
ρ = 1,007 mg/ml
+Lösningens densitet:
ρ = 1,007 mg/ml (Dacarbazine medac 500 mg)
ρ = 1,015 mg/ml (Dacarbazine medac 1000 mg)
7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH
Theaterstr. 6
22880 Wedel
Tyskland
8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
Dacarbazine medac 100 mg: MTnr: 13729
Dacarbazine medac 200 mg: MTnr: 13730
Dacarbazine medac 500 mg: MTnr: 13731
Dacarbazine medac 1000 mg: MTnr: 13732
9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE
Datum för första godkännande: 1997-12-12
Datum för förnyat godkännande: 2010-04-24
10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN
2015-06-12