1. LÄKEMEDLETS NAMN

Dazonay 50 mg/12,5 mg/200 mg filmdragerade tabletter

Dazonay 75 mg/18,75 mg/200 mg filmdragerade tabletter

Dazonay 100 mg/25 mg/200 mg filmdragerade tabletter

Dazonay 125 mg/31,25 mg/200 mg filmdragerade tabletter

Dazonay 150 mg/37,5 mg/200 mg filmdragerade tabletter

Dazonay 175 mg/43,75 mg/200 mg filmdragerade tabletter

Dazonay 200 mg/50 mg/200 mg filmdragerade tabletter

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Dazonay 50 mg/12,5 mg/200 mg: Varje tablett innehåller 50 mg levodopa, 12,5 mg vattenfri karbidopa (som 13,5 mg karbidopamonohydrat) och 200 mg entakapon.

Dazonay 75 mg/18,75 mg/200 mg: Varje tablett innehåller 75 mg levodopa, 18,75 mg vattenfri karbidopa (som 20,24 mg karbidopamonohydrat) och 200 mg entakapon.

Dazonay 100 mg/25 mg/200 mg: Varje tablett innehåller 100 mg levodopa, 25 mg vattenfri karbidopa (som 27 mg karbidopamonohydrat) och 200 mg entakapon.

Dazonay 125 mg/31,25 mg/200 mg: Varje tablett innehåller 125 mg levodopa, 31,25 mg vattenfri karbidopa (som 33,74 mg karbidopamonohydrat) och 200 mg entakapon.

Dazonay 150 mg/37,5 mg/200 mg: Varje tablett innehåller 150 mg levodopa, 37,5 mg vattenfri karbidopa (som 40,48 mg karbidopamonohydrat) och 200 mg entakapon.

Dazonay 175 mg/43,75 mg/200 mg: Varje tablett innehåller 175 mg levodopa, 43,75 mg vattenfri karbidopa (som 47,23 mg karbidopamonohydrat) och 200 mg entakapon.

Dazonay 200 mg/50 mg/200 mg: Varje tablett innehåller 200 mg levodopa, 50 mg vattenfri karbidopa (som 54 mg karbidopamonohydrat) och 200 mg entakapon.

Hjälpämne med känd effekt:

Dazonay 50 mg/12,5 mg/200 mg: Varje tablett innehåller 112 mg laktos.

Dazonay 75 mg/18,75 mg/200 mg: Varje tablett innehåller 124 mg laktos.

Dazonay 100 mg/25 mg/200 mg: Varje tablett innehåller 139 mg laktos.

Dazonay 125 mg/31,25 mg/200 mg: Varje tablett innehåller 152 mg laktos.

Dazonay 150 mg/37,5 mg/200 mg: Varje tablett innehåller 166 mg laktos.

Dazonay 175 mg/43,75 mg/200 mg: Varje tablett innehåller 180 mg laktos.

Dazonay 200 mg/50 mg/200 mg: Varje tablett innehåller 194 mg laktos.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett

Dazonay 50 mg/12,5 mg/200 mg: brunröda, runda, bikonvexa filmdragerade tabletter märkta med ”50” på ena sidan och slät på den andra sidan. Diameter: 11,1 mm.

Dazonay 75 mg/18,75 mg/200 mg: ljust brunröda, ovala, bikonvexa filmdragerade tabletter märkta med ”75” på ena sidan och slät på den andra sidan. Storlek: 14,1 mm x 8,2 mm.

Dazonay 100 mg/25 mg/200 mg: brunröda, ovala, bikonvexa filmdragerade tabletter märkta med ”100” på ena sidan och slät på den andra sidan. Storlek: 16,6 mm x 7,8 mm.

Dazonay 125 mg/31,25 mg/200 mg: ljust brunröda, ovala, bikonvexa filmdragerade tabletter märkta med ”125” på ena sidan och slät på den andra sidan. Storlek: 14,3 mm x 9,4 mm.

Dazonay 150 mg/37,5 mg/200 mg: brunröda, ovala, bikonvexa filmdragerade tabletter märkta med ”150” på ena sidan och slät på den andra sidan. Storlek: 14,6 mm x 9,7 mm.

Dazonay 175 mg/43,75 mg/200 mg: ljust brunröda, ovala, bikonvexa filmdragerade tabletter märkta med ”175” på ena sidan och slät på den andra sidan. Storlek: 17,3 mm X 8,1 mm.

Dazonay 200 mg/50 mg/200 mg: mörkt brunröda, ovala, bikonvexa filmdragerade tabletter märkta med ”200” på ena sidan och slät på den andra sidan. Storlek: 17,3 mm x 8,1 mm.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Dazonay är indicerat för behandling av vuxna patienter med Parkinsons sjukdom och motoriska end-of-dose-fluktuationer, som inte stabiliserats med levodopa/dopadekarboxylas (DDC)-hämmare.

4.2 Dosering och administreringssätt

Dosering

Den optimala dagsdosen måste bestämmas individuellt och efter noggrann titrering av levodopadosen

för varje enskild patient. Den dagliga dosen bör företrädesvis optimeras genom att använda en av sju

tillgängliga tablettstyrkor (50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg,

125 mg/31,25 mg/200 mg, 150 mg/37,5 mg/200 mg, 175 mg/43,75 mg/200 mg eller 200 mg/
50 mg/200 mg levodopa/karbidopa/entakapon).

Patienten bör instrueras att ta endast en Dazonay-tablett vid varje doseringstillfälle. Patienter som får

mindre än 70-100 mg karbidopa per dag kan oftare uppleva illamående och kräkningar. Erfarenheten

av dygnsdoser över 200 mg karbidopa är begränsad, och den maximala rekommenderade dosen av

entakapon är 2000 mg per dag och därför är den maximala dygnsdosen 10 tabletter för Dazonay-styrkorna 50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/

31,25 mg/200 mg och 150 mg/37,5 mg/200 mg. Tio tabletter Dazonay 150 mg/37,5 mg/200 mg

motsvarar 375 mg karbidopa om dagen. För att motsvara denna dagliga karbidopados är den maximala

rekommenderade dosen Dazonay 175 mg/43,75 mg/200 mg 8 tabletter om dagen och Dazonay

200 mg/50 mg/200 mg 7 tabletter om dagen.

Vanligen ska Dazonay användas för behandling av patienter som behandlas med motsvarande doser av standardberedningar av levodopa/DDC-hämmare och entakapon.

Hur man överför patienter som står på levopdopa/DDC-hämmare (karbidopa eller benserazid)-

preparat och entakapontabletter till Dazonay-behandling.

a. Patienter som behandlas med entakapon och standardberedning av levodopa/karbidopa i doser

jämförbara med befintliga styrkor av Dazonay kan direkt övergå till motsvarande Dazonay-tabletter. En patient som till exempel tar en tablett 50 mg/12,5 mg levodopa/karbidopa och en tablett entakapon

200 mg fyra gånger dagligen kan ta en tablett 50 mg/12,5 mg/200 mg Dazonay fyra gånger dagligen

istället för de vanliga levodopa/karbidopa- och entakapondoserna.

b. Vid start av Dazonay-behandling till patienter som redan behandlas med entakapon och

levodopa/karbidopa i doser som inte motsvarar Dazonay 50 mg/12,5 mg/200 mg (eller

75 mg/18,75 mg/200 mg eller 100 mg/25 mg/200 mg eller 125 mg/31,25 mg/200 mg eller

150 mg/37,5 mg/200 mg eller 175 mg/43,75 mg/200 mg eller 200 mg/50 mg/200 mg) tabletter, bör

doseringen med Dazonay titreras noggrant för optimal klinisk respons. Vid behandlingsstart bör Dazonay justeras till att så nära som möjligt motsvara den dagliga dos levodopa som redan brukas.

c. Vid start av Dazonay-behandling till patienter som redan behandlas med entakapon och

levodopa/benserazid i standardberedning, ska behandling med levodopa/benserazid stoppas kvällen

före och behandling med Dazonay startas morgonen efter. Startdosen av Dazonay ska antingen tillföra

samma mängd av levodopa eller något (5-10 %) mer.

Hur man överför patienter som inte står på entakapon till Dazonay-behandling

Vid Parkinsons sjukdom och motoriska end-of-dose-fluktuationer som inte är stabiliserade under

pågående behandling med standardberedning av levodopa/DDC-hämmare kan start av Dazonay-behandling med motsvarande levodopadoser som vid pågående behandling övervägas. En direkt

överföring från levodopa/DDC-hämmare till Dazonay rekommenderas dock inte för patienter som har

dyskinesier eller vars dagliga levodopados är över 800 mg. Hos sådana patienter är det lämpligt att

påbörja behandling med entakapon separat (entakapontabletter) och justera levodopadosen vid behov,

innan man går över till Dazonay-behandling.

Entakapon förstärker effekten av levodopa. Det kan därför vara nödvändigt att reducera

levodopadosen med 10-30 % de första dagarna eller veckorna efter behandlingsstart med Dazonay,

speciellt till patienter med dyskinesi. Den dagliga dosen av levodopa kan reduceras genom att öka

doseringsintervallet och/eller genom att reducera levodopamängden per dos, beroende på patientens

kliniska tillstånd.

Justering av dosen under behandling

Vid ökat behov av levodopa, ska en ökning av doseringsfrekvensen och/eller användning av en annan

styrka av Dazonay övervägas, inom dosrekommendationerna.

När lägre levodopados behövs, ska den totala dagliga dosen av Dazonay reduceras antingen genom att

reducera doseringsfrekvensen genom att öka tiden mellan doserna, eller genom att reducera Dazonay-styrkan vid något doseringstillfälle.

Om annan levodopaprodukt används samtidigt med Dazonay tabletter, bör den maximala dosrekommendationen följas.

Att avbryta Dazonay-behandling: Om behandling med Dazonay (levodopa/karbidopa/entakapon) avbryts och patienten överförs till behandling med levodopa/DDC-hämmare utan entakapon, är det nödvändigt att justera doseringen av andra läkemedel mot Parkinsons sjukdom, speciellt levodopa, för att uppnå tillräcklig kontroll av parkinsonsymtom.

Pediatrisk population: Säkerhet och effekt av Dazonay till barn under 18 år har inte fastställts. Ingen

data finns tillgänglig.

Äldre personer: Det krävs ingen dosjustering av Dazonay hos äldre personer

Patienter med nedsatt leverfunktion: Dazonay-behandling till patienter med milt till måttligt nedsatt

leverfunktion bör ske med försiktighet. Dosreducering kan vara nödvändig (se avsnitt 5.2).
Vid svårt nedsatt leverfunktion, se avsnitt 4.3.

Patienter med nedsatt njurfunktion: Nedsatt njurfunktion påverkar inte entakapons farmakokinetik.

Specifika farmakokinetiska studier av levodopa och karbidopa saknas hos patienter med nedsatt

njurfunktion. Behandling med Dazonay bör därför ske med försiktighet till patienter med svår

njurfunktionsnedsättning inklusive de patienter som får dialysbehandling (se avsnitt 5.2).

Administreringssätt

Varje tablett ska ges oralt med eller utan föda (se avsnitt 5.2). En tablett innehåller en behandlingsdos

och ska sväljas hel.

4.3 Kontraindikationer

• Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

• Svår leverfunktionsnedsättning.

• Trångvinkelglaukom.

• Feokromocytom.

• Samtidig administrering av Dazonay och icke-selektiva monoaminoxidas (MAO-A och MAO-B)-

hämmare (t.ex. fenelzin, tranylcypromin).

avsnitt 4.5).

rabdomyolys.

4.4 Varningar och försiktighet

reaktioner.

kardiovaskulär sjukdom, lungsjukdom, bronkialastma, njursjukdomar eller endokrina

sjukdomar, tidigare magsår eller tidigare kramper.

ventrikelarytmi, bör hjärtfunktionen monitoreras framför allt under initial dosjustering.

mentala förändringar, depressioner med självmordstendenser eller annat allvarligt asocialt

beteende. Patienter med tidigare eller aktuella psykoser bör behandlas med försiktighet.

egenskaper, speciellt D2-receptorantagonister, bör ske med försiktighet, och patienten bör

observeras noga avseende avtagande antiparkinsoneffekt eller förvärrade parkinsonsymtom.

försiktighet iakttas och att det intraokulära trycket är välkontrollerat och att patienten övervakas

noga med hänsyn till förändringar i det intraokulära trycket.

patienter som använder andra läkemedel som kan ge ortostatisk hypotension.

sömnattacker hos patienter med Parkinsons sjukdom och försiktighet ska därför iakttas vid

bilkörning eller användning av maskiner (se avsnitt 4.7).

som fick entakapon och dopaminagonister (såsom bromokriptin), selegilin eller amantadin,

jämfört med de som erhöll placebo med denna kombination. Doseringen av andra läkemedel för

behandling av Parkinsons sjukdom kan behöva justeras när Dazonay-behandling inleds hos en

patient som inte behandlas med entakapon.

vid enstaka tillfällen observerats hos patienter med Parkinsons sjukdom. Därför bör abrupt

dosreducering eller utsättning av levodopa övervakas noga, särskilt hos patienter som också använder neuroleptika. NMS, inklusive rabdomyolys och hypertermi kännetecknas av motoriska

symtom (rigiditet, myokloni, tremor), förändringar av mental status (t.ex. agitation, förvirring,

koma), hypertermi, autonom dysfunktion (takykardi, instabilt blodtryck) och förhöjt

serumkreatininfosfokinas. I individuella fall förekommer endast en del av dessa symtom

och/eller fynd. Tidig diagnos är viktig för lämplig behandling av NMS. Ett syndrom som liknar

NMS inkluderande rigiditet, förhöjd kroppstemperatur, mentala förändringar och förhöjt

serumkreatininfosfokinas har rapporterats vid abrupt utsättning av läkemedel för behandling av

Parkinsons sjukdom. Varken NMS eller rabdomyolys har rapporterats i samband med

entakaponbehandling i kontrollerade prövningar med abrupt utsättning av entakapon. Sedan

marknadsintroduktionen av entakapon har enskilda fall av NMS rapporterats, speciellt efter

abrupt reducering eller utsättning av entakapon och andra samtida dopaminerga läkemedel. Då

det anses motiverat, bör byte från Dazonay till levodopa och DDC-hämmare utan entakapon, eller

annan dopaminerg behandling, ske långsamt och en höjning av levodopadosen kan bli

nödvändig.

inta vätska och läkemedel peroralt. Om behandlingen måste stoppas tillfälligt, kan Dazonay-behandlingen återupptas med samma dagliga dos som tidigare så snart perorala läkemedel kan

tas.

• Periodisk utvärdering av leverfunktion, blodbildning, kardiovaskulära funktioner och njurfunktion rekommenderas vid längre tids behandling med Dazonay.

• För patienter med diarré rekommenderas uppföljning av vikt för att undvika en potentiellt

kraftig viktminskning. Långvarig eller ihållande diarré som uppkommer under användning av

entakapon kan vara ett tecken på kolit. Vid långvarig eller ihållande diarré ska läkemedlet sättas

ut och lämplig medicinsk behandling och utredning övervägas.

och omhändertagare ska göras uppmärksamma på att beteendesymtom på

impulskontrollstörningar inklusive patologiskt spelberoende, ökad libido, hypersexualitet,

tvångsmässigt spenderande eller köpande, hetsätning och tvångsmässigt ätande kan förekomma

hos patienter behandlade med dopaminagonister och/eller andra dopaminerga behandlingar som

innehåller levodopa inklusive Dazonay. Översyn av behandlingen rekommenderas om sådana

symtom uppstår.

• För patienter som upplever progressiv anorexi, asteni och viktminskning inom en relativt kort tid bör det övervägas att utföra en medicinsk utvärdering inklusive undersökning av leverfunktionen.

• Levodopa/karbidopa kan förorsaka falskt positiva resultat när teststickor används för kontroll av

ketoner i urinen, denna reaktion ändras inte när man kokar urinprovet. Användning av

glukosoxidasmetoder kan ge falskt negativa resultat för glykosuri.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Andra läkemedel för behandling av Parkinsons sjukdom: Hittills finns inga indikationer på

interaktioner som skulle kunna hindra samtidig användning av standardläkemedel vid behandling av

Parkinsons sjukdom och levodopa/karbidopa/entakapon. Höga doser av entakapon kan påverka absorptionen av karbidopa. Inga interaktioner har dock observerats vid den rekommenderade doseringen (200 mg entakapon upp till 10 gånger dagligen). Inga interaktioner observerades mellan entakapon och selegilin vid studier med upprepad tillförsel till parkinsonpatienter som behandlades med levodopa/DDC-hämmare. När Dazonay används med selegilin bör den dagliga selegilindosen inte överskrida 10 mg.

Försiktighet bör iakttas när följande läkemedel administreras samtidigt med levodopabehandling.

Antihypertensiva: Symtomatisk postural hypotoni kan inträffa när patienter som redan behandlas med

antihypertensiva läkemedel får levodopa som tillägg. Dosjustering av det antihypertensiva läkemedlet

kan behövas.

Antidepressiva: Reaktioner såsom hypertoni och dyskinesi har i sällsynta fall rapporterats vid samtidig användning av tricykliskt antidepressiva läkemedel och levodopa/karbidopa. I enkeldosstudier med friska frivilliga iakttogs inga farmakodynamiska interaktioner mellan entakapon och imipramin eller mellan entakapon och moklobemid. Ett signifikant antal patienter med Parkinsons sjukdom har behandlats med kombinationen levodopa, karbidopa och entakapon tillsammans med åtskilliga aktiva läkemedel, inkluderande MAO-A-hämmare, tricykliskt antidepressiva,

noradrenalinåterupptagshämmare såsom desipramin, maprotilin och venlafaxin och läkemedel som

metaboliseras av katekol-O-metyltransferas (COMT) (t.ex. föreningar med katekolstruktur, paroxetin).

Inga farmakodynamiska interaktioner har observerats. Försiktighet bör emellertid iakttas när dessa

läkemedel används samtidigt med Dazonay (se avsnitt 4.3 och avsnitt 4.4).

Andra aktiva substanser: Dopaminreceptorantagonister (t.ex. vissa antipsykotika och antiemetika),

fenytoin och papaverin kan reducera den terapeutiska effekten av levodopa. Patienter som tar dessa

läkemedel tillsammans med Dazonay bör observeras noga beträffande förlust av terapeutiskt svar.

På grund av entakapons affinitet till cytokrom P450 2C9 in vitro (se avsnitt 5.2), kan Dazonay

eventuellt påverka läkemedel vars metabolism är beroende av detta isoenzym, såsom S-warfarin. I en

interaktionsstudie med friska frivilliga, förändrade dock entakapon inte plasmanivåerna av S-warfarin,

medan AUC för R-warfarin ökade i genomsnitt med 18 % (konfidensintervall₉₀ 11-26 %). INRvärdena

ökade i genomsnitt med 13 % (konfidensintervall₉₀ 6-19 %). Kontroll av INR rekommenderas

därför då behandling med Dazonay inleds hos patienter som får warfarin.

Andra former av interaktioner: Då levodopa konkurrerar med vissa aminosyror kan absorptionen av

Dazonay försämras hos patienter med högproteindiet.

Levodopa och entakapon kan kelatbinda järn i magtarmkanalen. Därför bör Dazonay och järnpreparat

tas med minst 2-3 timmars mellanrum (se avsnitt 4.8).

In vitro-data: Entakapon binds till humanalbumins bindningsställe II, som även binder flera andra

läkemedel, såsom diazepam och ibuprofen. Enligt in vitro-studier förväntas ingen signifikant

undanträngning ske vid terapeutiska koncentrationer av dessa läkemedel. Följaktligen finns det idag

inga indikationer på sådana interaktioner.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Det finns inga adekvata data från användning av levodopa/karbidopa/entakapon-kombinationen till

gravida kvinnor. Djurstudier på de enskilda föreningarna har visat reproduktionstoxicitet (se avsnitt

5.3). Potentiell risk för människa är okänd. Dazonay bör inte ges under graviditet om inte fördelarna för modern överväger eventuella risker för fostret.

Amning

Levodopa utsöndras i bröstmjölk hos människa. Det har visats att laktationen hämmas under

levodopabehandling. Karbidopa och entakapon utsöndrades i mjölk hos djur, men det är inte känt om

de utsöndras i bröstmjölk hos människa. Säkerheten beträffande levodopa, karbidopa eller entakapon

är inte känd hos barn. Amning bör undvikas vid behandling med Dazonay.

Fertilitet

I prekliniska studier med enbart entakapon, karbidopa eller levodopa sågs inga biverkningar med

avseende på fertilitet. Fertilitetsstudier på djur har inte utförts med kombinationen entakapon,

levodopa och karbidopa.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Dazonay kan ha påtaglig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Levodopa,

karbidopa och entakapon kan tillsammans orsaka yrsel och symtomatisk ortostatism. Försiktighet bör

iakttas vid bilkörning eller användning av maskiner.

Patienter som behandlas med Dazonay och uppvisar somnolens och/eller plötsligt inträdande

sömnepisoder ska instrueras att avstå från bilkörning eller deltagande i aktiviteter där nedsatt

uppmärksamhet kan utsätta dem själva eller andra för risk för allvarlig skada eller död (t.ex.

användning av maskiner) tills sådana återkommande episoder har upphört (se avsnitt 4.4).

4.8 Biverkningar

a. Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligaste rapporterade biverkningarna med levodopa/karbidopa/entakapon är dyskinesier som drabbar cirka 19 % av patienterna; gastrointestinala symtom inklusive illamående och diarré förekom hos ca 15 % respektive 12 % av patienterna, muskulär smärta, muskuloskeletal smärta och bindvävssmärta förekommer hos cirka 12 % av patienterna, och ofarlig rödbrun missfärgning av urinen (kromaturi) förekommer hos cirka 10 % av patienterna. Allvarlig gastrointestinal blödning (mindre vanligt) och angioödem (sällsynt) har identifierats från kliniska prövningar med levodopa/karbidopa/entakapon eller entakapon i kombination med levodopa / DDC-hämmare. Allvarlig hepatit med huvudsakligen kolestatiska drag, rabdomyolys och neuroleptiskt malignt syndrom kan förekomma med levodopa/karbidopa/entakapon trots att inget fall har identifierats från kliniska prövningar.

b. Lista med biverkningar i tabellform

Följande biverkningar, angivna i tabell 1, har sammanställts både från poolade data från elva

dubbelblinda kliniska prövningar bestående av 3230 patienter (1810 behandlas med levodopa/karbidopa/entakapon eller entakapon i kombination med levodopa / DDC-hämmare, och 1420 behandlades med placebo i kombination med levodopa / DDC-hämmare eller kabergolin i kombination med levodopa / DDC-hämmare), och från data erhållet efter marknadsföringsgodkännande sedan entakapon i kombination tillsammans med levodopa / DDC-hämmare introducerades till marknaden.

Biverkningarna är ordnade under rubriker efter frekvens, med de mest frekventa först, enligt följande

konvention: Mycket vanliga (≥ 1 / 10), vanliga (≥1 / 100 till <1 / 10), mindre vanliga (≥ 1 / 1 000 till

<1 / 100), sällsynta (≥ 1 / 10 000 till <1 / 1 000), mycket sällsynta (<1 / 10 000), frekvens okänd (kan

inte beräknas från tillgängliga data, eftersom ingen god uppskattning kan härledas från kliniska

prövningar eller epidemiologiska studier) .

Tabell 1. Biverkningar

Blodet och lymfsystemet

Vanliga: Anemi

Mindre vanliga: Trombocytopeni

Metabolism och nutrition

Vanliga: Viktminskning*, minskad aptit*

Psykiska störningar

Vanliga: Depression, hallucinationer, förvirringstillstånd*, onormala drömmar*, ångest, sömnlöshet

Mindre vanliga: Psykos, agitation*

Frekvens okänd: Självmordsbeteenden

Centrala och perifera nervsystemet

Mycket vanliga: Dyskinesi*

Vanliga: Parkinsonism förvärras (t.ex. bradykinesi)*, tremor, on-off- fenomen, dystoni, psykisk försämring (t.ex. minne njurfunktion, demens), sömnighet, yrsel*, huvudvärk

Frekvens okänd: Malignt neuroleptikasyndrom *

Ögon

Vanliga: Dimsyn

Hjärtat

Vanliga: Ischemisk hjärtsjukdom, andra än hjärtinfarkt (t.ex. angina pectoris)**,

oregelbunden hjärtrytm

Mindre vanliga: Hjärtinfarkt**

Blodkärl:

Vanliga: Ortostatisk hypotension, hypertension

Mindre vanliga: Gastrointestinal blödning

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Vanliga: Dyspné

Magtarmkanalen

Mycket vanliga: Diarré*, illamående*

Vanliga: Förstoppning*, kräkningar*, dyspepsi, buksmärta och obehag*, muntorrhet*

Mindre vanliga: Kolit *, dysfagi

Lever och gallvägar

Mindre vanliga: Onormal leverfunktion*

Frekvens okänd: Hepatit med i huvudsak kolestatisk funktioner (se avsnitt 4.4)*

Hud och subkutan vävnad

Vanliga: Utslag*, hyperhidros

Mindre vanliga: Missfärgningar av annat än urin (t.ex. hud, naglar, hår, svett)*

Sällsynta: Angioödem

Frekvens okänd: Urtikaria*

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Mycket vanliga: Smärta i muskler, muskuloskeletala systemet och bindväv smärta*

Vanliga: Muskelkramper, artralgi

Frekvens okänd: Rabdomyolys*

Njurar och urinvägar

Mycket vanliga: Kromaturi*

Vanliga: Urinvägsinfektion

Mindre vanliga: Urinretention

Allmänna symtom och / eller symtom vid administreringsstället

Vanliga: Bröstsmärta, perifert ödem, fall, gångrubbning, asteni, trötthet

Mindre vanliga: Sjukdomskänsla

* Biverkningar som hänför sig huvudsakligen till entakapon eller oftare (av frekvensen skillnad på

minst 1 % i de kliniska prövningarna) med entakapon än levodopa / DDC-hämmare ensam. Se avsnitt c.

** Incidensen av hjärtinfarkt och andra händelser av ischemiska hjärtsjukdomar (0,43 % och 1,54 %

respektive) härrör från en analys av 13 dubbel-blinda studier på 2082 patienter med "end-of-dose

motoriska fluktuationer som fick entakapon.

c. Beskrivning av utvalda biverkningar

Biverkningar som främst hänför sig till entakapon eller är vanligare med entakapon än levodopa /

DDC-hämmare ensam är markerade med en asterisk i tabell 1, avsnitt 4.8b. Vissa av dessa

biverkningar är relaterade till ökad dopaminerg aktivitet (t.ex. dyskinesi, illamående och kräkningar) och uppträder vanligtvis i början av behandlingen. Minskning av levodopadosen minskar svårighetsgrad och frekvens av dessa dopaminerga reaktioner. Få biverkningar är kända för att direkt

hänföras till den aktiva substansen entakapon inklusive diarré och rödbrun missfärgning av urinen.

Entakapon kan i vissa fall även orsaka missfärgning av t.ex. hud, naglar, hår och svett. Andra

biverkningar med en asterisk i tabell 1, i avsnitt 4.8b baseras antingen på att de är mer frekvent

förekommande (av frekvensen skillnad på minst 1 %) i de kliniska prövningarna med entakapon än

levodopa / DDCI ensamt eller enskilda säkerheterapporter som mottagits efter introduktion av

entakapon på marknaden.

Krampanfall har förekommit i enstaka fall vid behandling med levodopa/karbidopa, ett orsakssamband med levodopa/karbidopa-behandling har emellertid inte fastställts.

Impulskontrollstörningar: Patologiskt spelberoende, ökad libido, hypersexualitet, tvångsmässigt

spenderande eller köpande, hetsätning och tvångsmässigt ätande kan förekomma hos patienter

behandlade med dopaminagonister och/eller andra dopaminerga behandlingar som innehåller levodopa inklusive Dazonay (se avsnitt 4.4).

Entakapon tillsammans med levodopa har associerats med enskilda fall av uttalad somnolens dagtid

och plötsliga sömnattacker.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera misstänkta biverkningar (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

4.9 Överdosering

Data efter marknadsintroduktionen inkluderar enstaka fall av överdosering där den högsta rapporterade dagsdosen levodopa och entakapon har varit minst 10 000 mg respektive 40 000 mg. Akuta symtom och tecken i dessa fall inkluderade agitation, förvirring, koma, bradykardi, ventrikulär takykardi, Cheyne-Stokes andning, missfärgning av hud, tunga och konjunktiva samt missfärgad urin.

Behandling av akut överdosering med Dazonay är densamma som för akut överdos med levodopa.

Pyridoxin kan emellertid inte motverka effekterna av Dazonay. Sjukhusvård förordas och generella

åtgärder ska utföras med omedelbar ventrikeltömning och upprepad kolbehandling en tid. Detta kan

framför allt öka eliminationen av entakapon genom att reducera dess upptag/återupptag från

magtarmkanalen. Tillräcklig respiratorisk, cirkulatorisk och renal funktion bör övervakas noga och

lämpliga stödåtgärder ges. EKG-övervakning bör ske och patienten bör följas noggrant för eventuell

utveckling av arytmi. Behandling med antiarytmiläkemedel bör ges vid behov. Möjligheten att

patienten har tagit ytterligare andra läkemedel förutom Dazonay bör beaktas. Värdet av

dialysbehandling vid överdosering är inte känt.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: medel vid parkinsonism, dopa, inklusive kombinationer med

dekarboxylashämmare. ATC-kod: N04B A03

Enligt nuvarande kunskap är symtomen vid Parkinsons sjukdom relaterade till brist på dopamin i

corpus striatum. Dopamin passerar inte blod-hjärnbarriären. Levodopa, som är prodrug till dopamin,

passerar blod-hjärnbarriären och lindrar sjukdomssymtomen. Då levodopa till största delen

metaboliseras perifert når därför bara en liten del av den givna dosen det centrala nervsystemet när

levodopa ges utan metaboliska enzymhämmare.

Karbidopa och benserazid är perifera DDC-hämmare, vilka reducerar den perifera metabolismen av

levodopa till dopamin och följaktligen blir mer levodopa tillgängligt för hjärnan. När

dekarboxyleringen av levodopa reduceras av den samtidiga administreringen av DDC-hämmare, kan

en lägre dos av levodopa ges och frekvensen av biverkningar som t.ex. illamående reduceras.

Med hämning av dekarboxylas med en DDC-hämmare blir katekol-O-metyltransferas (COMT) perifer

huvudmetaboliseringsväg för levodopa. COMT katalyserar omvandlingen av levodopa till 3-O-metyldopa (3-OMD), en potentiellt skadlig metabolit av levodopa. Entakapon är en reversibel, specifik och huvudsakligen perifert verkande COMT-hämmare som är framtagen för samtidig administrering med levodopapreparat. Entakapon reducerar clearance av levodopa från blodet och detta leder till en ökning av ytan under kurvan (AUC) i den farmakokinetiska profilen för levodopa. Därigenom förstärks och förlängs det kliniska svaret av varje levodopados.

Den terapeutiska effekten av levodopa/karbidopa/entakapon är visad i två dubbelblinda fas III-studier där 376 patienter med Parkinsons sjukdom och motoriska end-of-dose-fluktuationer behandlades antingen med entakapon eller placebo till varje dos av levodopa/DDC-hämmare. Patienterna noterade i dagböcker daglig ”ontid” med eller utan entakapon. I den första studien ökade entakapon genomsnittlig daglig ”on-tid” med 1 timme och 20 minuter (konfidensintervall 95% 45 minuter, 1 timme 56 minuter) från baslinjen. Detta motsvarade en 8,3 %-ig ökning i andelen daglig ”on-tid”. Motsvarande reduktion i daglig ”off-tid” var 24 % i entakapongruppen och 0 % i placebogruppen. I den andra studien, ökade den genomsnittliga andelen ”on-tid” med 4,5 % (konfidensintervall 95% 0,93 %, 7,97 %) från baslinjen. Detta kan överföras till en genomsnittlig ökning av 35 minuter i daglig ”on-tid”. Motsvarande daglig ”off-tid” reducerades med 18 % med entakapon och med 5 % med placebo. Eftersom effekterna av levodopa/karbidopa/entakapon tabletter är ekvivalent med entakapon 200 mg tabletter administrerade samtidigt med kommersiellt tillgängliga standardformulerade karbidopa/levodopa-preparat i motsvarande doser, kan dessa resultat också användas för att beskriva effekten av levodopa/karbidopa/entakapon.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Allmänna egenskaper hos den aktiva substansen

Absorption/distribution: Det föreligger påtagliga inter- och intraindividuella variationer i absorption

av levodopa, karbidopa och entakapon. Både levodopa och entakapon absorberas och elimineras

snabbt. Karbidopa absorberas och elimineras något långsammare jämfört med levodopa.

Biotillgängligheten för levodopa är 15-33 %, för karbidopa 40-70 % och för entakapon 35 % efter en

200 mg peroral dos, när de ges var för sig utan de två andra substanserna. Måltider rika på stora

neutrala aminosyror kan fördröja och reducera absorptionen av levodopa. Föda påverkar inte

absorptionen av entakapon signifikant. Distributionsvolymerna för både levodopa (Vd 0,36–1,6 l/kg)

och entakapon (Vd_ss 0,27 l/kg) är relativt små. För karbidopa finns inga tillgängliga data.

Levodopa är bara i liten grad, cirka 10-30 %, bundet till plasmaproteiner, karbidopa är bundet cirka

36 %, medan entakapon i hög grad är bundet till plasmaproteiner (cirka 98 %) främst albumin. Vid

terapeutiska koncentrationer tränger inte entakapon bort andra höggradigt proteinbundna läkemedel

(t.ex. warfarin, salicylsyra, fenylbutazon eller diazepam) från bindningsställena. Entakapon trängs

heller inte i någon signifikant grad bort av något av dessa läkemedel vid terapeutiska eller högre

koncentrationer.

Metabolism och eliminering: Levodopa metaboliseras i hög grad till olika metaboliter, där

dekarboxylering med dopadekarboxylas (DDC) och O-metylering med katekol-O-metyltransferas

(COMT) är de viktigaste metaboliseringsvägarna.

Karbidopa metaboliseras till två huvudmetaboliter vilka utsöndras i urinen som glukuronider och

okonjugerade föreningar. Oförändrad karbidopa utgör 30 % av den totala utsöndringen i urinen.

Entakapon metaboliseras nästan fullständigt före utsöndring via urinen (10-20 %) och via galla/faeces

(80-90 %). Huvudmetabolismvägen är glukuronidering av entakapon och dess aktiva metabolit, cis-isomeren, som utgör cirka 5 % av totala plasmamängden.

Totala clearance för levodopa ligger i området 0,55–1,38 l/kg/tim och för entakapon i området

0,70 l/kg/tim. Halveringstiden för eliminering (t_1/2) är 0,6–1,3 timmar för levodopa, 2-3 timmar för

karbidopa och 0,4–0,7 timmar för entakapon, när de ges var för sig.

P.g.a. korta elimineringshalveringstider, uppstår ingen verklig ackumulering av levodopa eller

entakapon vid upprepad administrering.

Data från in vitro-studier med humana levermikrosomberedningar indikerar att entakapon hämmar

cytokrom P450 2C9 (IC50~4 μM). Entakapon visade låg eller ingen hämning av andra typer av P450-

isoenzymer (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A och CYP2C19), se avsnitt 4.5.

Egenskaper hos patienter

Äldre personer: Absorptionen av levodopa, när det administreras utan karbidopa och entakapon, är större och eliminationen långsammare hos äldre personer än hos yngre personer. Emellertid är

absorptionen av levodopa lika för äldre personer och yngre personer när levodopa kombineras med

karbidopa, men AUC är fortfarande 1,5 gånger större hos äldre personer p.g.a. reducerad DDC-aktivitet och lägre clearance vid åldrandet. Det är ingen signifikant skillnad i AUC för karbidopa eller

entakapon mellan yngre (45–64 år) och äldre personer (65–75 år).

Kön: Levodopas biotillgänglighet är signifikant högre hos kvinnor än hos män. I farmakokinetiska

studier med levodopa/karbidopa/entakapon var levodopas biotillgänglighet högre för kvinnor än för män, huvudsakligen beroende på skillnaden i kroppsvikt, medan det inte var några könsskillnader för karbidopa och entakapon.

Nedsatt leverfunktion: Entakapons metabolism är långsammare hos patienter med milt till måttligt

nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass A och B), vilket medför förhöjd plasmakoncentration av

entakapon i både absorptions- och elimineringsfaserna (se avsnitt 4.2 och 4.3). Inga särskilda

farmakokinetiska studier finns rapporterade för karbidopa och levodopa beträffande patienter med

nedsatt leverfunktion, men det är tillrådligt att Dazonay bör ges med försiktighet till patienter med milt eller måttligt nedsatt leverfunktion.

Nedsatt njurfunkton: Nedsatt njurfunktion påverkar inte entakapons farmakokinetik. Inga särskilda

farmakokinetiska studier finns rapporterade för levodopa och karbidopa hos patienter med nedsatt

njurfunktion. Ett längre doseringsintervall med Dazonay bör emellertid övervägas för patienter som

genomgår dialysbehandling (se avsnitt 4.2).

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Prekliniska studier på levodopa, karbidopa och entakapon testade ensamma eller i kombination tyder

inte på några särskilda risker för människa, baserat på gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi,

allmäntoxiska effekter vid upprepad dosering, genotoxicitet och karcinogenicitet. I toxicitetsstudier

med upprepad dosering av entakapon har anemi observerats, förmodligen beroende på entakapons

förmåga att kelatbinda järn. Beträffande reproduktionstoxicitet av entakapon har minskad fostervikt

och en något fördröjd skelettutveckling observerats hos kaniner vid systemexponering inom det

terapeutiska intervallet. Både levodopa och kombinationen karbidopa och levodopa har orsakat

visceral- och skelettdeformationer hos kaniner.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna:

Kroskarmellosnatrium (E 468)

Magnesiumstearat (E 470b)

Mikrokristallin cellulosa (E 460)

Poloxamer 188

Hydroxipropylcellulosa (E 463)

Laktosmonohydrat

Filmdragering:

50 mg/12,5 mg/200 mg; 100 mg/25 mg/200 mg; 150 mg/37,5 mg/200 mg:

Hypromellos, typ 2910

Titandioxid (E 171)

Glycerol (E 422)

Röd järnoxid (E 172)

Gul järnoxid (E 172)

Magnesiumstearat (E 470b)

Polysorbat 80 (E 433)

Hydroxipropylcellulosa (E 463)

75 mg/18,75 mg/200 mg; 125 mg/31,25 mg/200 mg; 175 mg/43,75 mg/200 mg,
200 mg/50 mg/200 mg:

Hypromellos, typ 2910

Titandioxid (E 171)

Glycerol (E 422)

Röd järnoxid (E 172)

Magnesiumstearat (E 470b)

Polysorbat 80 (E 433)

Hydroxipropylcellulosa (E 463)

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

30 månader

HDPE-burk:Hållbarhet efter första öppnande av burken: 3 månader.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 25°C.

Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.

HDPE-burk:Tillslut burken väl.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

HDPE-burk med induktionsförsegling i aluminium och torkmedelsbehållare innehållande kiselgel.

Blister (Aluminium-aluminium)

Förpackningsstorlekar:

Blister: 30 eller 100 tabletter

Burk: 30, 100 eller 130 tabletter

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Sandoz A/S

Edvard Thomsens Vej 14

2300 Köpenhamn S

Danmark

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

50 mg/12,5 mg/200 mg: 52456

75 mg/18,75 mg/200 mg: 52457

100 mg/25 mg/200 mg: 52458

125 mg/31,25 mg/200 mg: 52459

150 mg/37,5 mg/200 mg: 52460

175 mg/43,75 mg/200 mg: 52461

200 mg/50 mg/200 mg: 52462

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

2016-01-28

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2016-01-28