iMeds.se

Deferipron Evolan

Läkemedelsverket 2015-07-16

PRODUKTRESUMÉ


1. LÄKEMEDLETS NAMN


Deferipron Evolan 500 mg filmdragerade tabletter

Deferipron Evolan 1000 mg filmdragerade tabletter


2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING


Deferipron Evolan 500 mg filmdragerade tabletter, varje tablett innehåller 500 mg deferipron.

Deferipron Evolan 1000 mg filmdragerade tabletter, varje tablett innehåller 1000 mg deferipron.


För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.


3. LÄKEMEDELSFORM


Filmdragerad tablett.


Deferipron Evolan 500 mg filmdragerade tabletter:

Vita till benvita filmdragerade tabletter med skåra på ena sidan och släta på den andra, 14,2 mm x 8,2 mm.

Tabletterna kan delas i två lika stora delar.


Deferipron Evolan 1000 mg filmdragerade tabletter:

Vita till benvita filmdragerade tabletter med skåra på ena sidan och släta på den andra, 19,2 mm x 9,2 mm.

Tabletterna kan delas i två lika stora delar.


4. KLINISKA UPPGIFTER


4.1 Terapeutiska indikationer

Deferipron Evolan är avsett för behandling av järnöverskott hos patienter med talassemia major när deferoxaminbehandling är kontraindicerad eller otillräcklig.


4.2 Dosering och administreringssätt

Deferipronbehandling bör påbörjas och handhas av en läkare med erfarenhet av behandling av patienter med talassemi.


Dosering

Deferipron ges normalt i dosen 25 mg/kg kroppsvikt, oralt, tre gånger dagligen för att erhålla en total dagsdos på 75 mg/kg kroppsvikt. Doseringen per kilogram kroppsvikt ska beräknas till närmaste halva tablett. Se tabellen nedan för rekommenderade doser per kroppsvikt, i steg om 10 kg.


Doseringstabell

För att nå en dos på cirka 75 mg/kg/dag ska det antal tabletter användas som ordineras i följande tabell som baseras på patientens kroppsvikt. Exempelvikter i steg om 10 kg visas.


Deferipron Evolan 500 mg filmdragerade tabletter


Kroppsvikt

(kg)

Total dagsdos

(mg)

Dos

(mg, tre gånger/dag)

Antal tabletter

20

1 500

500

1,0

30

2 250

750

1,5

40

3 000

1 000

2,0

50

3 750

1 250

2,5

60

4 500

1 500

3,0

70

5 250

1 750

3,5

80

6 000

2 000

4,0

90

6 750

2 250

4,5

Deferipron Evolan 1000 mg filmdragerade tabletter


Kroppsvikt (kg)

Total dagsdos (mg)

Antal 100 mg tabletter*

Morgon

Mitt på dagen

Kväll

20

1 500

0,5

0,5

0,5

30

2 250

1,0

0,5

1,0

40

3 000

1,0

1,0

1,00

50

3 750

1,5

1,0

1,05

60

4 500

1,5

1,5

1,5

70

5 250

2,0

1,5

2,0

80

6 000

2,0

2,0

2,0

90

6 750

2,5

2,0

2,5

*antal tabletter avrundat till närmaste halva tablett


En total daglig dos över 100 mg/kg kroppsvikt rekommenderas inte på grund av den eventuellt ökade risken för biverkningar (se avsnitt 4.4, 4.8 och 4.9).


Den effekt Deferipron Evolan har för att minska kroppens järninnehåll påverkas direkt av dosen och nivån på järnöverskottet. När en Deferipron Evolanbehandling har påbörjats rekommenderas att serumkoncentrationen

av ferritin, eller andra indikatorer på järninnehåll i kroppen, övervakas varannan till var tredje månad i syfte att bedöma hur effektivt keleringsbehandlingen påverkar kontrollen av kroppens järninnehåll. Justeringar av dosen bör anpassas till den enskilda patientens svar och målen med behandlingen (bibehållet eller minskat järninnehåll i kroppen). Om ferritinkoncentrationen i serum sjunker under 500 μg/l bör man överväga att avbryta behandlingen med deferipron.


Pediatrisk population

Det finns endast begränsade uppgifter om användning av deferipron hos barn i åldern 6 till 10 år och data om användning av deferipron hos barn under sex år saknas.


Administreringssätt

För oral användning.


4.3 Kontraindikationer


- Överkänslighet mot det aktiva innehållsämnet eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

- Tidigare återkommande neutropeniepisoder.

- Tidigare agranulocytos.

- Graviditet (se avsnitt 4.6).

- Amning (se avsnitt 4.6).

- På grund av den okända mekanismen hos deferiproninducerad neutropeni, får patienterna inte ta medicinska produkter som man vet har samband med neutropeni eller sådana som kan orsaka agranulocytos (se avsnitt 4.5).


4.4 Varningar och försiktighet

Neutropeni/Agranulocytos

Deferipron har visat sig orsaka neutropeni, inklusive agranulocytos. Kontrollera patientens neutrofilantal varje vecka.


I kliniska prövningar har kontroll av neutofilantalet en gång i veckan varit ett effektivt sätt att upptäcka förekomst av neutropeni och agranulocytos. Neutropenin och agranulocytosen gick tillbaka när behandlingen avbröts. Om patienten utvecklar en infektion under behandling med deferipron skall behandlingen avbrytas och neutrofilantalet kontrolleras oftare. Patienten skall tillrådas att omedelbart meddela sin läkare om de får symtom som tyder på infektion, t.ex feber, halsont och influensaliknande symtom.

Förslag till behandling av fall av neutropeni beskrivs nedan. Det rekommenderas att en sådan behandlingsplan utarbetas innan behandling med deferipron påbörjas.


Behandling med deferipron skall inte initieras om patienten lider av neutropeni. Risken för agranulocytos och neutropeni är högre om antalet neturofiler (ANC-värdet) understiger 1,5 x 109/l.


I händelse av neutropeni:

Uppmana patienten att omedelbart sluta ta deferipron och alla andra läkemedel som kan ge upphov till neutropeni. Patienten bör rådas att begränsa kontakten med andra människor för att minska risken för infektion. Gör ett fullständigt blodstatus, med räkning av antalet vita blodkroppar, korrigerad för närvaro av kärnförsedda röda blodkroppar, neutrofilräkning och räkning av trombocyter omedelbart efter diagnos av tillståndet och upprepa sedan dessa räkningar dagligen. Det rekommenderas att man, när neutropenin försvunnit, fortsätter att följa blodstatus varje vecka under tre veckor i följd för att försäkra sig om att patienten återhämtat sig helt och hållet. Om något tecken på infektion skulle ses samtidigt med neutropenin bör tillämpliga odlingar göras och diagnostiska åtgärder vidtas, varefter en adekvat behandlingsregim upprättas.


I händelse av svår neutropeni eller agranulocytos:

Följ riktlinjerna ovan och ge lämplig behandling, t.ex. granulocytkolonistimulerande faktor, med början samma dag som tillståndet identifieras. Behandla dagligen tills tillståndet förbättras. Isolera patienten och lägg in patienten på sjukhus om det är kliniskt indicerat.


Det finns begränsade uppgifter beträffande återinsättning. Därför rekommenderas inte återinsättning i fall av neutropeni. I händelse av agranulocytos är återinsättning kontraindikerad.


Karcinogena/mutagena

Med tanke på de genotoxiska resultaten kan man inte utesluta möjligheten att deferipron kan vara karciogent (se avsnitt 5.3).


Plasma Zn2+-koncentration

Övervakning av plasma Zn2+-koncentrationen, samt supplementering om brist föreligger, rekommenderas.

Hiv-positiva eller andra patienter med nedsatt immunförsvar

Det finns inga uppgifter om användningen av deferipron på hiv-positiva eller andra immunförsvagade patienter. Med tanke på att deferipron kan associeras med neutropeni och agranulocytos bör man inte påbörja behandling av patienter med nedsatt immunförsvar såvida inte de möjliga fördelarna överväger de möjliga riskerna.


Nedsatt njur- eller leverfunktion samt leverfibros

Det finns inte några tillgängliga uppgifter om användning av deferipron hos patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion. Eftersom deferipron huvudsakligen elimineras via njurarna kan det finnas en ökad risk för komplikationer bland patienter med nedsatt njurfunktion. På liknande sätt, då deferipron metaboliseras i levern, måste försiktighet iakttas hos patienter med leverdysfunktion. Njur- och leverfunktionen skall övervakas i denna patientgrupp under behandling med deferipron. Om det blir en kvarstående ökning av serumalaninaminotransferas (ALAT), bör man överväga att avbryta deferipronbehandlingen.


Hos talassemipatienter finns det ett samband mellan leverfibros och järnöverskott och/eller hepatit C. Man måste noga försäkra sig om att järnkelatbildningen hos patienter med hepatit C är optimal. Hos dessa patienter rekommenderas en noggrann övervakning av leverhistologin.


Missfärgning av urin

Patienterna bör informeras om att deras urin kan få en rödaktig/brun missfärgning beroende på utsöndringen av järndeferipronkomplexet.


Kronisk överdos och neurologiska störningar

Neurologiska störningar har setts hos barn som behandlats med 2,5 till 3 ggr den rekommenderade dosen under flera år. Förskrivande läkare bör komma ihåg att användningen av doser över 100 mg/kg/dag inte rekommenderas (se avsnitt 4.8 och 4.9).


4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner


På grund av den okända mekanismen för deferiproninducerad neutropeni, får patienterna inte inta läkemedel som man vet har samband med neutropeni eller sådana som kan orsaka agranulocytos (se avsnitt 4.3).


Några interaktioner mellan deferipron och andra läkemedel har inte rapporterats. Eftersom deferipron binds till metallkatjoner finns dock en möjlighet för interaktioner mellan deferipron och läkemedel beroende av trevärda katjoner som exempelvis aluminiumbaserade syraneutraliserande medel. Därför rekommenderas inte samtidigt bruk av aluminiumbaserade syraneutraliserande medel och deferipron.

Säkerheten vid samtidig användning av deferipron och vitamin C har inte formellt studerats. Med tanke på den rapporterade ogynnsamma interaktion som kan uppträda mellan deferoxamin och vitamin C, bör man vara försiktig vid samtidig tillförsel av deferipron och vitamin C.


4.6 Fertilitet, graviditet och amning


Graviditet

Adekvata data från behandling av gravida kvinnor med deferipron saknas. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Risken för människa är okänd.


Kvinnor i fertil ålder måste rådges att undvika graviditet eftersom läkemedlet har klastogena och teratogena egenskaper. Dessa kvinnor ska rådges att använda preventivmedel och att omedelbart sluta ta deferipron om de blir gravida eller planerar att bli gravida (se avsnitt 4.3).


Amning

Det är okänt om deferipron utsöndras i bröstmjölk. Inga prenatala och postnatala reproduktionsstudier har utförts på djur. Deferipron får inte användas av ammande mödrar. Om behandling inte kan undvikas måste amningen upphöra (se avsnitt 4.3).


Fertilitet

Inga effekter på fertilitet eller tidig embryoutveckling har observerats hos djur (se avsnitt 5.3).


4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner


Ej relevant.


4.8 Biverkningar


Summering av säkerhetsprofilen

De vanligaste biverkningarna som rapporterades under behandlingen med deferipron vid kliniska studier var illamående, kräkningar, buksmärta och kromaturi, vilka rapporterades hos mer än 10% av patienterna. Den allvarligaste biverkningen som rapporterades under kliniska studier av deferipron var agranulocytos, definierat som ett absolut neutrofiltal på mindre än 0,5 x 109/l, vilket förekom hos ungefär 1% av patienterna. Mindre allvarliga neutropenihändelser rapporterades hos ungefär 5% av patienterna.

Biverkningstabell

Biverkningsfrekvenser: Mycket vanlig (≥1/10), Vanlig (≥1/100, <1/10), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

KLASSIFICERING AV ORGANSYSTEM

MYCKET VANLIG (≥1/10)

VANLIG

(≥1/100, <1/10)

OKÄND FREKVENS

Blodet och lymfsystemet

Neutropeni

Agranulocytos

Immunsystemet

Överkänslighets-reaktioner

Metabolism och nutrition

Ökad aptit

Centrala och perifera nervsystemet

Huvudvärk

Magtarmkanalen

Illamående

Buksmärtor

Kräkningar

Diarré

Hud och subkutan vävnad

Utslag

Urticaria

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Artralgi

Njurar och urinvägar

Kromaturi

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Trötthet

Undersökningar

Förhöjda leverenzymer



Beskrivning av valda biverkningar

Den allvarligaste biverkningen som rapporterats i kliniska prövningar med deferipron är agranulocytos (neutrofiler <0,5 x 109/l), med en incidens på 1,1% (0,6 fall per 100 patientbehandlingsår) (se avsnitt 4.4). Den observerade incidensen av den mindre allvarliga formen av neutropeni (neutrofiler <1,5 x 109/l) är 4,9% (2,5 fall per 100 patientår). Denna frekvens bör ses i relation till underliggande förhöjd incidens av neutropeni bland talassemipatienter, särskilt bland dem med hypersplenism.


Episoder med diarré, oftast måttlig och övergående, har rapporterats hos patienter som behandlats med deferipron. Gastrointestinala effekter förekommer oftare i början av behandlingen och försvinner hos de flesta patienter inom ett par veckor utan att behandlingen avbryts. Hos vissa patienter kan det hjälpa om man minskar deferiprondosen och sedan stegvis återgår till den tidigare dosen. Tillstånd av artropati, som varierade från måttlig smärta i en eller flera leder till svår artrit med utgjutningar och betydande handikapp, har också rapporterats hos patienter som behandlats med deferipron. Milda artropatier är för det mesta övergående.


Ökade koncentrationer av leverenzymer i serum har rapporterats hos några patienter som tar deferipron. Hos de flesta av dessa patienter var ökningen asymtomatisk och övergående och återgick till normalvärdet utan avbrott eller minskning av deferiprondosen (se avsnitt 4.4).


Hos vissa patienter är utvecklingen av fibros förknippad med ökat järnöverskott eller hepatit C.


Låga zinknivåer i plasma har associerats med deferipron hos en minoritet av patienterna. Nivåerna normaliserades med oralt zinktillskott.


Neurologiska störningar (t.ex. cerebellära symtom, diplopi, lateral nystagmus, psykomotorisk dämpning, handrörelser och axial hypotoni) har setts hos barn som frivilligt förskrivits mer än 2,5 ggr den maximala rekommenderade dosen på 100 mg/kg/dag under flera år. De neurologiska störningarna gick tillbaka successivt efter det att deferipron hade satts ut (se avsnitt 4.4 och 4.9).

4.9 Överdosering


Inga fall av akut överdos har rapporterats. Neurologiska störningar (t.ex. cerebellära symtom, diplopi, lateral nystagmus, psykomotorisk dämpning, handrörelser och axial hypotoni) har setts hos barn som frivilligt förskrivits mer än 2,5 ggr den maximala rekommenderade dosen på 100 mg/kg/dag under flera år. De neurologiska störningarna gick tillbaka successivt efter det att deferipron hade satts ut.


Ifall att en överdos inträffar fordras en mycket nära klinisk övervakning av patienten.



5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER


5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Medel vid järnförgiftning, kelatkomplexbildare, ATC-kod: V03AC02


Verkningsmekanism

Den aktiva substansen är deferipron (3-hydroxi-1,2-dimetylpyridin-4-on), en bidentatligand som binds till järn i molarförhållandet 3:1.


Farmakodynamisk effekt


Kliniska studier har visat att Deferipron Evolan är effektivt när det gäller att främja järnutsöndringen och att en dos på 25 mg/kg tre gånger per dag kan hindra fortsatt ackumulering av järn bedömt genom serumferritin, hos patienter med transfusionsberoende talassemi. Det är dock inte säkert att kelatorterapi skyddar mot järnframkallad organskada.


Klinisk effekt och säkerhet

I studierna LA16-0102, LA-01 och LA08-9701 jämfördes effekten av Deferipron Evolan med effekten av deferoxamin med avseende på kontroll av ferritin i serum hos transfusionsberoende talassemipatienter. Deferipron Evolan och deferoxamin var likvärdiga när det gällde att främja en nettostabilisering eller minskning av kroppens järninnehåll, trots den kontinuerliga administreringen av järn via transfusion till dessa patienter (ingen skillnad i andel patienter med en negativ trend för serumferritin mellan de två behandlingsgrupperna, med regressionsanalys; p>0,05).


En metod med magnetresonanstomografi (MR), T2*, användes också för att kvantifiera järninnehållet i myokardiet. Överskott av järn orsakar koncentrationsberoende MRI T2*-signalförlust. Därför leder en ökad koncentration av järn i myokardiet till minskade MRI T2*-värden i myokardiet. Myokardiella MRI T2*-värden mindre än 20 millisekunder påvisar järnöverskott i hjärtat. Ökat MRI T2*-värde vid behandling tyder på att järnet avlägsnas från hjärtat. En positiv korrelation mellan MRI T2*-värden och hjärtfunktion (mätt genom vänster kammares ejektionsfraktion (LVEF)) har dokumenterats.


I studien LA16-0102 jämfördes effekten av Deferipron Evolan med effekten av deferoxamin avseende minskning av järnöverskott i hjärtat och förbättring av hjärtfunktion (mätt genom LVEF) hos transfusionsberoende talassemipatienter. Sextioen patienter med järnöverskott i hjärtat, tidigare behandlade med deferoxamin, randomiserades till att fortsätta med deferoxamin (genomsnittlig dos 43 mg/kg/dag; n=31) eller byta till Deferipron Evolan (genomsnittlig dos 92 mg/kg/dag; n=29). Under de tolv månader studien pågick visade sig Deferipron Evolan vara överlägsen deferoxamin när det gällde att minska järnöverskottet i hjärtat. Förbättringen av kardiellt T2*-värde var mer än 3 millisekunder hos patienter som behandlades med Deferipron Evolan, jämfört med en förändring på ungefär 1 millisekund hos patienter behandlade med deferoxamin. Vid samma tidpunkt hade LVEF ökat från baslinjen med 3,07 ± 3,58 absoluta enheter (%) i Deferipron Evolangruppen och med 0,32 ± 3,38 absoluta enheter (%) i deferoxamingruppen (skillnad mellan grupperna; p=0,003).


I studien LA12-9907 jämfördes överlevnad, förekomst av hjärtsjukdom och progression av hjärtsjukdom hos 129 patienter med thalassaemia major, som behandlats i minst fyra år med Deferipron Evolan (n=54) eller deferoxamin (n=75). Resultatmåtten för hjärta utvärderades genom ekokardiogram, elektrokardiogram, NYHA-klassificering samt dödsfall orsakade av hjärtsjukdom. Det förelåg ingen signifikant skillnad i procentuell andel patienter med hjärtdysfunktion vid första utvärderingen (13% för Deferipron Evolan jämfört med 16% för deferoxamin). Av de patienter som hade hjärtdysfunktion vid första utvärderingen uppvisade ingen som behandlades med deferipron, jämfört med fyra (33%) som behandlades med deferoxamin, en försämring av sin hjärtstatus (p=0,245). Av de patienter som inte hade någon hjärtsjukdom vid första utvärderingen förekom nydiagnosticerad hjärtdysfunktion hos 13 (20,6%) av de deferoxaminbehandlade patienterna och hos 2 (4,3%) av de Deferipron Evolanbehandlade patienterna (p=0,013). Totalt sett uppvisade färre Deferipron Evolanbehandlade patienter än deferoxaminbehandlade patienter förvärrad hjärtdysfunktion från första till sista utvärderingen (4% jämfört med 20%, p=0,007).



Data i publicerad litteratur överensstämmer med resultaten från Apotexstudierna, som påvisar mindre hjärtsjukdom och/eller ökad överlevnad hos Deferipron Evolanbehandlade patienter än hos deferoxaminbehandlade patienter.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper


Absorption

Deferipron absorberas snabbt från övre delen av mag-tarmkanalen. Maximal serumkoncentration inträffar 45 till 60 minuter efter en engångsdos hos fastande patienter. Denna kan vara förlängd till 2 timmar hos icke-fastande patienter.

Efter en dos på 25 mg/kg upptäcktes lägre toppkoncentrationer i serum hos icke-fastande patienter (85 μmol/l) än hos fastande (126 μmol/l), trots att det inte var någon minskning i den mängd deferipron som absorberats när läkemedlet gavs tillsammans med föda.


Biotransformering

Deferipron metaboliseras i huvudsak till ett glukuronidkonjugat. Denna metabolit saknar järnbindande förmåga på grund av inaktivering av deferiprons 3-hydroxi-grupp. Glukuronidens maximala serumkoncentration nås 2 till 3 timmar efter administrering av deferipron.


Eliminering

Hos människa utsöndras deferipron främst via njurarna; 75% till 90% av den intagna dosen rapporteras återfinnas i urinen under de första 24 timmarna i form av fritt deferipron, glukuronidmetaboliten och järndeferipronkomplexet. En varierande elimineringsmängd via faeces har rapporterats. Halveringstiden i eliminationsfasen är hos de flesta patienter 2 till 3 timmar.


5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Icke-kliniska studier har utförts på olika djurarter, däribland möss, råttor, kaniner, hundar och apor.

Det vanligaste fyndet hos icke järnbelastade djur vid doser på 100 mg/kg/dag och däröver var hematologiska effekter såsom benmärgsdepression samt minskat antal av WBC, RBC och/eller trombocyter i perifert blod.


Atrofi i tymus, lymfvävnader och testiklar samt hypertrofi i binjurarna rapporterades vid doser på 100 mg/kg/dag eller högre hos icke järnbelastade djur.

Inga studier beträffande karciogenicitet på djur har utförts med deferipron. Den genotoxiska potentialen hos deferipron utvärderades i en serie tester in vitro och in vivo. Deferipron uppvisade inte några direkta mutagena egenskaper. Deferipron visade sig dock ha klastogena egenskaper i in vitro- och in vivo-analyser på djur.


Deferipron var teratogent och embryotoxiskt i reproduktiva studier på icke järnbelastade dräktiga råttor och kaniner vid åtminstone så låga doser som 25 mg/kg/dag. Inga effekter på fertilitet eller tidig embryoutveckling observerades hos icke järnbelastade han- och honråttor som fick deferipron oralt vid doser på upp till 75 mg/kg två gånger dagligen (hanar) eller 2 veckor (honor) före parning och fram till avslutningen (hanar) eller under tidig gestation (honor). Hos honor försenade en påverkan på brunstperioden tiden fram till bekräftad parning vid alla de testade doserna.


Inga prenatala eller postnatala reproduktiva studier har utförts på djur.


6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER


6.1 Förteckning över hjälpämnen


Tablettkärna

Pregelatiniserad stärkelse

Magnesiumstearat


Tablettdragering:

Hypromellos

Hydroxypropylcellulosa

Titandioxid E171

Makrogol


6.2 Inkompatibiliteter


Ej relevant.


6.3 Hållbarhet


30 månader.


6.4 Särskilda förvaringsanvisningar


Inga särskilda förvaringsanvisningar


6.5 Förpackningstyp och innehåll


Deferipron Evolan 500 mg filmdragerade tabletter


Deferipron Evolan 1000 mg filmdragerade tabletter


Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.


6.6 Särskilda anvisningar för destruktion


Inga särskilda anvisningar.


7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING


Evolan Pharma AB

Box 120

18212 Danderyd

Sverige


8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING


500 mg: 50974

1000mg: 50975


9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE


2015-07-16/


10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN



2015-07-16