PRODUKTRESUMÉ

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Docetaxel Actavis 20 mg/ml koncentrat till infusionsvätska, lösning

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje injektionsflaska (engångsdos) innehåller docetaxel 20 mg/ml

Varje 1 ml injektionsflaska (enkeldos) innehåller 20 mg docetaxel

Varje 4 ml injektionsflaska (enkeldos) innehåller 80 mg docetaxel

Varje 7 ml injektionsflaska (enkeldos) innehåller 140 mg docetaxel

Varje 8 ml injektionsflaska (enkeldos) innehåller 160 mg docetaxel

Hjälpämnen med känd effekt: absolut etanol 400 mg/ml

För fullständig företeckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Koncentrat till infusionsvätska, lösning

Koncentratet är en klar, blekgul lösning.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Bröstcancer

Docetaxel Actavis i kombination meddoxorubicin och cyklofosfamid är indicerat för adjuvant behandling av patienter med:

• operabel nodpositiv bröstcancer.

• operabel nodnegativ bröstcancer

För patienter med operabel nodnegativ bröstcancer, ska adjuvant behandling begränsas till de patienter

som enligt internationellt etablerade kriterier bedöms som lämpliga ett erhålla kemoterapi för primär

behandling av tidig bröstcancer (se avsnitt 5.1).

Docetaxel Actavis i kombination meddoxorubicin är indicerat för behandling av patienter med lokalt avancerad eller metastaserande bröstcancer som tidigare inte behandlats med cytostatika för denna sjukdom.

Docetaxel Actavis är indicerat som monoterapi för behandling av patienter med lokalt avancerad eller metastaserande bröstcancer efter svikt på tidigare cytostatikabehandling. Tidigare kemoterapi ska ha inbegripit ett antracyklinpreparat eller ett alkylerande medel.

Docetaxel Actavis i kombination med trastuzumab är indicerat för behandling av patienter med metastaserande bröstcancer vilkas tumörer överuttrycker HER2 och som inte tidigare fått kemoterapi mot metastaserande sjukdom.

Docetaxel Actavis i kombination med capecitabin är indicerat för behandling av patienter med lokalt avancerad eller metastaserande bröstcancer efter svikt på tidigare cytostatikabehandling. Tidigare terapi bör ha inkluderat ett antracyklinpreparat.

Icke-småcellig lungcancer

Docetaxel Actavis är indicerat för behandling av patienter med lokalt avancerad eller metastaserande icke-småcellig lungcancer, efter behandlingssvikt på tidigare kemoterapi.

Docetaxel Actavis i kombination med cisplatin är indicerat för behandling av patienter med icke-resektabel, lokalt avancerad eller metastaserande icke-småcellig lungcancer som tidigare ej behandlats med kemoterapi för denna sjukdom.

Prostatacancer

Docetaxel Actavis i kombination med prednison eller prednisolon är indicerat för behandling av patienter med hormonrefraktär metastaserande prostatacancer.

Magsäckscancer av adenokarcinomtyp

Docetaxel Actavis i kombination med cisplatin och 5-flourouracil är indicerat för behandling av patienter med metastaserande adenokarcinom i magsäcken, inklusive adenokarcinom i den gastroesofagala övergången, vilka inte behandlats med cytostatika för metastaserande sjukdom tidigare.

Huvud- och halscancer

Docetaxel Actavis i kombination med cisplatin och 5-flourouracil är indicerat för induktionsbehandling av patienter med lokalt avancerad skivepitelcancer i huvud- och halsregionen.

4.2 Dosering och administreringssätt

Användningen av docetaxel bör begränsas till enheter specialiserade på behandling med cytostatika och bör endast administreras under överinseende av legitimerad läkare med särskild erfarenhet av kemoterapi hos cancerpatienter (se avsnitt 6.6).

Rekommenderad dos:

För bröstcancer, icke-småcellig lungcancer, magsäckscancer samt huvud- och halscancer kan premedicinering i form av en peroral kortikosteroid, såsom dexametason 16 mg per dag (t ex 8 mg två gånger dagligen) i 3 dagar med början en dag före administrering av docetaxel användas, om detta ej är kontraindicerat (se avsnitt 4.4). G-CSF kan ges profylaktiskt för att minska risken för hematologiska toxiciteter.

För prostatacancer är den rekommenderade premedicineringen, vid samtidig administrering av prednison eller prednisolon, 8 mg peroralt dexametason 12 timmar, 3 timmar och 1 timme före infusionen av docetaxel (se avsnitt 4.4).

Docetaxel ges som infusion under en timme var tredje vecka.

Bröstcancer

För adjuvant behandling av operabel nodpositiv och nodnegativ bröstcancer är den rekommenderade dosen av docetaxel 75 mg/m²som administreras 1 timme efter doxorubicin 50 mg/m²och cyklofosfamid 500 mg/m²var tredje vecka under 6 behandlingscykler (TAC regim)(se även Dosjustering under behandling).

För behandling av patienter med lokalt avancerad eller metastaserande bröstcancer är den rekommenderade dosen av docetaxel 100 mg/m²när det ges som monoterapi. Som förstalinjens behandling ges 75 mg/m²docetaxel som kombinationsterapi med doxorubicin (50 mg/m²).

I kombination med trastuzumab är den rekommenderade dosen av docetaxel 100 mg/m² var tredje vecka, med trastuzumab som administreras varje vecka. I den pivotala studien gavs den första infusionen av docetaxel dagen efter den första dosen av trastuzumab. De följande doserna av docetaxel gavs omedelbart efter slutförd infusion av trastuzumab, om den förgående dosen av trastuzumab tolererades väl. För dosering och administrering av trastuzumab, se trastuzumabs produktresumé.

I kombination med capecitabin är den rekommenderade dosen av docetaxel 75 mg/m² var tredje vecka, kombinerat med capecitabin i dosen 1 250 mg/m² två gånger dagligen (inom 30 minuter efter måltid) i två veckor följt av en veckas viloperiod. För beräkning av dosen capecitabin baserad på kroppsyta, se produktresumé för capecitabin.

Icke-småcellig lungcancer

För patienter som tidigare ej fått kemoterapi och behandlas mot icke-småcellig lungcancer är den rekommenderade doseringen 75 mg/m² docetaxel omedelbart följt av 75 mg/m² cisplatin under 30‑60 minuter. Vid behandling efter svikt på tidigare platinabaserad kemoterapi är den rekommenderade dosen 75 mg/m² som monoterapi.

Prostatacancer

Den rekommenderade dosen är 75 mg/m² docetaxel. Administrering av 5 mg prednison eller prednisolon peroralt två gånger dagligen sker fortlöpande (se avsnitt 5.1).

Magsäckscancer av adenokarcinomtyp

Den rekommenderade dosen är 75 mg/m² docetaxel givet som en infusion på en timme, följt av cisplatin 75 mg/m²som en 1-3 timmar lång infusion (båda endast dag 1), följt av 5-fluorouracil 750 mg/m² dagligen, givet som en 24-timmars kontinuerlig infusion under 5 dagar som startar när infusionen av cisplatin är slutförd.

Behandlingen upprepas var tredje vecka. Patienter måste premedicineras med antiemetika och lämplig hydrering före cisplatininfusionen. G-CSF bör ges profylaktiskt för att minska risken för hematologisk toxicitet (se även Dosjustering under behandling).

Huvud- och halscancer

Patienter måste premedicineras med antiemetika och lämplig hydrering (före och efter administrering av cisplatin). G-CSF bör ges profylaktiskt för att minska risken för hematologisk toxicitet. Antibiotika gavs profylaktiskt till alla patienter i docetaxel-armen i studierna TAX 323 och TAX 324.

- Induktionsbehandling med cytostatika följt av radioterapi (TAX 323)

Vid induktionsbehandling av inoperabel lokalt avancerad skivepitelcancer i huvud- och halsregionen (SCCHN), rekommenderas dosen 75 mg/m² docetaxel givet som en entimmes infusion, följt av cisplatin 75 mg/m²som en entimmes infusion dag ett, följt av 5-fluorouracil 750 mg/m² givet som en kontinuerlig infusion under 5 dagar. Denna behandlingsregim administreras var 3:e vecka i 4 cykler. Efter behandling med cytostatika bör patienterna behandlas med radioterapi.

- Induktionsbehandling med cytostatika följt av kemoradioterapi (TAX 324)

Vid induktionsbehandling av lokalt avancerad (tekniskt icke-resektabel, låg sannolikhet för kirurgisk bot, organsparande syfte) skivepitelcancer i huvud- och halsregionen (SCCHN), rekommenderas dosen 75 mg/m²docetaxel givet som en entimmes infusion dag ett, följt av cisplatin 100 mg/m²som en 30-minuters till 3-timmars infusion, följt av 5-fluorouracil 1000 mg/m²/dygn givet som en kontinuerlig infusion från dag 1 till dag 4. Denna behandlingsregim administreras var 3:e vecka i 3 cykler. Efter behandling med cytostatika bör patienterna behandlas med kemoradioterapi.

För dosjusteringar av cisplatin och 5-fluorouracil, se motsvarande produktresuméer.

Dosjustering under behandling

Allmänt

Docetaxel ska ges när antalet neutrofila granulocyter är ≥ 1,5 x 10⁹/l.

Reducerad dos ska ges till patienter som får febril neutropeni, neutrofila granulocyter < 0,5 x 10⁹/l i mer än en vecka, svåra eller kumulativa hudreaktioner eller svår perifer neuropati under docetaxelbehandlingen. Dosen ska då reduceras från 100 mg/m²till 75 mg/m² och/eller från 75 till 60 mg/m². Om patienten fortsätter att visa dessa reaktioner vid 60 mg/m² ska behandlingen avbrytas.

Adjuvant behandling av bröstcancer

Primär G-CSF profylax bör övervägas till patienter som får adjuvant behandling med docetaxel,

doxorubicin och cyklofosfamid (TAC) för bröstcancer. För patienter med febril neutropeni och/eller

neutropena infektioner, bör en dosreduktion av docetaxel göras till 60 mg/m²för alla påföljande cykler

(se avsnitten 4.4 och 4.8). För patienter som drabbas av stomatitgrad 3 eller 4, bör en dosreduktionav docetaxel göras till 60 mg/m².

I kombination med cisplatin

För patienter som initialt får dosen 75 mg/m² docetaxel i kombination med cisplatin och som efter föregående behandling uppvisat trombocytnadir < 25 x 10⁹/l eller hos patienter som får febril neutropeni eller hos patienter med allvarliga icke hematologiska toxiciteter ska docetaxeldosen i påföljande cykler reduceras till 65 mg/m². För dosjustering för cisplatin, se produktresumén för cisplatin.

I kombination med capecitabin

- För dosjustering av capecitabin, se produktresumén för capecitabin.

- När patienten första gången utvecklar grad 2-toxicitet som kvarstår när det är dags för nästa docetaxel/capecitabin-behandling, ska behandlingen skjutas upp tills biverkningarna har avtagit till grad 0‑1, och därefter återupptas behandlingen med 100 % av den ursprungliga dosen.

- När patienten andra gången utvecklar grad 2-toxicitet eller första gången utvecklar grad 3-toxicitet vid något tillfälle under behandlingscykeln, ska behandlingen skjutas upp tills biverkningarna har avtagit till grad 0‑1, och därefter återupptas behandlingen med docetaxel i dosen 55 mg/m².

- Vid påföljande utveckling av toxicitet eller utveckling av grad 4-toxicitet, avbryt docetaxeldoseringen.

För dosändringar av trastuzumab, se produktresumén för trastuzumab.

I kombination med cisplatin och 5-fluorouracil

Om en episod av febril neutropeni, långvarig neutropeni eller neutropen infektion inträffar trots G-CSF-behandling, bör docetaxeldosen reduceras från 75 till 60 mg/m². Vid upprepade episoder av komplicerad neutropeni, bör docetaxeldosen reduceras från 60 till 45 mg/m². Vid trombocytopeni av grad 4 bör docetaxeldosen reduceras från 75 till 60 mg/m². Patienter bör inte behandlas igen med upprepade cykler av docetaxel förrän neutrofilerna återhämtat sig till en nivå > 1,5 x 10⁹/l och trombocyterna återhämtat sig till en nivå > 100 x 10⁹/l. Avsluta behandlingen om dessa toxiciteter blir långvariga. (Se avsnitt 4.4.)

Rekommenderad dosjustering för gastrointestinaltoxicitet hos patienter som behandlas med docetaxel i kombination med cisplatin och 5-fluorouracil (5-FU):

Toxicitet	Dosjustering
Diarré grad 3	Första episoden: reducera 5-FU med 20 %. Andra episoden: reducera docetaxeldosen med 20 %.
Diarré grad 4	Första episoden: reducera docetaxel och 5-FU med 20 %. Andra episoden: avbryt behandlingen.
Stomatit/mukosit grad 3	Första episoden: reducera 5-FU med 20 %. Andra episoden: sätt endast ut 5-FU vid alla efterföljande cykler. Tredje episoden: reducera docetaxeldosen med 20 %.
Stomatit/mukosit grad 4	Första episoden: sätt endast ut endast 5-FU vid alla efterföljande cykler. Andra episoden: reducera docetaxeldosen med 20 %.

För dosändringar av cisplatin och 5-fluorouracil, se motsvarande produktresuméer.

I de pivotala kliniska prövningarna på patienter med lokalt avancerad skivepitelcancer i huvud- och halsregionen och som drabbades av komplicerad neutropeni (inklusive långvarig neutropeni, febril neutropeni eller infektion), rekommenderades G-CSF som profylaktisk behandling (t ex dag 6‑15) i alla efterföljande cykler.

Särskilda patientgrupper

Patienter med nedsatt leverfunktion

Baserat på farmakokinetiska data med docetaxel 100 mg/m² som monoterapi, är den rekommenderade dosen av docetaxel 75 mg/m² till patienter med både förhöjda transaminaser (ALAT och/eller ASAT) högre än 1,5 gånger den övre normalvärdesgränsen (ULN) och alkaliska fosfataser (ALP) högre än 2,5 gånger övre normalvärdesgränsen (se avsnitt 4.4 och 5.2). Till patienter med serumbilirubin högre än övre normalvärdesgränsen och/eller ALAT- och ASAT-värden högre än 3,5 gånger övre normalvärdesgränsen samtidigt med alkaliska fosfataser högre än 6 gånger övre normalvärdesgränsen, kan ingen rekommendation angående dosreduktion ges och docetaxel bör ej användas om inte strikt indikation föreligger.

I kombination med cisplatin och 5-fluorouracil vid behandling av adenokarcinom i magsäcken exkluderade den kliniska prövningen patienter med ALAT och/eller ASAT > 1,5 x ULN samt alkaliska fosfataser > 2,5 x ULN och bilirubin > 1 x ULN. För dessa patienter kan ingen dosreduktion rekommenderas och docetaxel ska endast användas på strikt indikation. Inga data finns tillgängliga för patienter med nedsatt leverfunktion som givits kombinationsbehandling med docetaxel vid de övriga indikationerna.

Detta läkemedel innehåller 400 mg etanol per ml koncentrat. Detta måste tas hänsyn till för högriskgrupper såsom patienter med leversjukdomar.

Pediatrisk population

Säkerheten och effekten av Docetaxel Actavis vid nasofaryngeal cancer hos barn i åldrarna 1 månad upp till 18 år har ännu inte fastställts. Det är inte relevant att använda Docetaxel Actavis till barn för indikationerna

bröstcancer, icke-småcellig lungcancer, prostatacancer, magsäckscancer och huvud-halscancer som

inte inkluderar typ II och III lågt differentierad nasofaryngeal cancer.

Äldre

Baserat på en populationsfarmakokinetisk analys föreligger inga särskilda rekommendationer för behandling av äldre.

I kombination med capecitabin rekommenderas en reduktion av startdosen av capecitabin till 75 % av beräknad fulldos hos patienter som är 60 år eller äldre (se produktresumé för capecitabin).

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Docetaxel skall inte ges till patienter med antal neutrofila granulocyter < 1,5 x 10⁹/l.

Docetaxel skall inte användas hos patienter med grav leverinsufficiens då ingen dokumentation finns tillgänglig (se avsnitt 4.2 och 4.4).

Kontraindikationer för andra läkemedel ska beaktas då dessa läkemedel kombineras med docetaxel.

4.4 Varningar och försiktighet

För bröstcancer och icke-småcellig lungcancer kan premedicinering i form av en peroral kortikosteroid såsom dexametason 16 mg per dag (t ex 8 mg två gånger dagligen) i 3 dagar med början en dag före administrering av docetaxel, om ej kontraindicerat, minska incidensen och svårighetsgraden av vätskeretention liksom svårighetsgraden av överkänslighetsreaktioner. För prostatacancer är premedicineringen dexametason 8 mg peroralt 12 timmar, 3 timmar och 1 timme före infusion med docetaxel (se avsnitt 4.2).

Hematologi

Neutropeni är den vanligast förekommande biverkningen av docetaxel. Nadir för neutrofiler inträffar efter en mediantid på 7 dagar, men detta intervall kan vara kortare hos patienter som tidigare erhållit tung behandling. Täta kontroller av fullständig blodstatus bör göras på alla patienter som behandlas med docetaxel. Nästa behandlingskur med docetaxel ska ges när antalet neutrofila granulocyter återgått till en nivå ≥ 1,5 x 10⁹/l (se avsnitt 4.2).

Hos patienter med uttalad neutropeni (< 0,5 x 10⁹/l under 7 dagar eller mer) under docetaxelbehandling, rekommenderas att dosen reduceras under efterföljande cykler eller att lämpliga symtomatiska åtgärder vidtas (se avsnitt 4.2).

Hos patienter som behandlats med docetaxel i kombination med cisplatin och 5-fluorouracil (TCF), har febril neutropeni och neutropen infektion inträffat mer sällan då patienterna erhållit profylaktisk G-CSF. Patienter som behandlas med TCF bör erhålla profylaktisk G-CSF för att minska risken för komplicerad neutropeni (febril neutropeni, långvarig neutropeni eller neutropen infektion). Patienter som erhåller TCF bör övervakas noga (se avsnitt 4.2 och 4.8).

Hos patienter som behandlades med docetaxel i kombination med doxorubicin och cyklofosfamid

(TAC), inträffade febril neutropeni och neutropena infektioner i lägre grad, om patienterna erhöll

primär G-CSF profylax. Primär G-CSF profylax bör övervägas till patienter som får adjuvant

behandling med TAC för bröstcancer, för att på så sätt minska risken för komplicerad neutropeni

(febril neutropeni, förlängd neutropeni eller neutropen infektion). Patienter som erhåller TAC bör

övervakas noga (se avsnitt 4.2 och 4.8).

Överkänslighet

Patienter bör övervakas noga avseende överkänslighetsreaktioner, särskilt under den första och andra infusionen. Överkänslighetsreaktioner kan inträffa inom några minuter efter att infusionen av docetaxel påbörjats. Därför bör utrustning för att behandla hypotoni och bronkospasm finnas tillgänglig. Milda överkänslighetsreaktioner såsom rodnad eller lokala hudreaktioner kräver ej att behandlingen avbryts. Om däremot svåra reaktioner uppträder, såsom svår hypotoni, bronkospasm eller generaliserat utslag/erytem, måste behandlingen med docetaxel avbrytas omedelbart och adekvat terapi inledas. Patienter som har utvecklat svåra överkänslighetsreaktioner bör ej på nytt få docetaxel.

Hud

Lokal hudrodnad på extremiteterna (handflata och fotsula) med ödem följt av avfjällning av huden har observerats. Svåra symtom, såsom hudutslag följt av avfjällning av huden, vilka lett till uppehåll eller avbrott av docetaxelbehandlingen, har rapporterats (se avsnitt 4.2).

Vätskeretention

Patienter med svår vätskeretention såsom pleurautgjutning, perikardiell utgjutning och ascites bör övervakas noga.

_{Andningspåverkan}

AcuteRespiratoryDistressSyndrome(ARDS),interstitiellpneumoni/pneumonit,interstitiell lungsjukdom,lungfibrosochrespiratorisksviktharrapporteratsochkanassocierasmeddödligutgång. Fallmedstrålningspneumonitharrapporteratshospatientersomfåttsamtidigradioterapi.

Omnyaellerförvärradepulmonellasymtomutvecklas,börpatienterövervakasnoga,utredassnabbt ochbehandlaspålämpligtsätt.Docetaxelterapinrekommenderasattavbrytastillsdiagnosställts. Tidiganvändningavstödjandevårdåtgärderkanbidratillattförbättratillståndet.Nyttanmedatt återupptabehandlingmeddocetaxelmåstenogautvärderas.

Patienter med leverinsufficiens

Patienter som behandlas med docetaxel vid en dos av 100 mg/m² som monoterapi och som har serumtransaminaser (ALAT och/eller ASAT) högre än 1,5 gånger den övre normalvärdesgränsen samtidigt med alkaliska fosfataser högre än 2,5 gånger den övre normalvärdesgränsen, löper högre risk att utveckla svåra biverkningar såsom ”toxic death”, inkluderande sepsis och gastrointestinalblödning vilken kan vara livshotande, febril neutropeni, infektioner, trombocytopeni, stomatit och asteni. Därför är den rekommenderade dosen av docetaxel till patienter med förhöjda levervärden 75 mg/m² och leverfunktionstester bör göras innan behandlingen påbörjas och före varje cykel (se avsnitt 4.2).

Till patienter med serumbilirubin högre än normalvärdesgränsen och/eller ASAT/ALAT-värden högre än 3,5 gånger den övre normalvärdesgränsen som samtidigt har alkaliska fosfataser högre än 6 gånger övre normalvärdesgränsen, kan ingen rekommendation angående dosreduktion ges och docetaxel bör ej användas om inte strikt indikation föreligger.

I den pivotala kliniska prövningen där kombinationen cisplatin och 5-fluorouracil för behandling av patienter med adenokarcinom i magsäcken, exkluderades patienter med ALAT och/eller ASAT > 1,5 x ULN i kombination med alkaliska fosfataser > 2,5 x ULN, och bilirubin > 1 x ULN. För dessa patienter, kan ingen dosreduktion rekommenderas och docetaxel bör endast användas om strikt indikation föreligger. Inga data finns tillgängliga för patienter med nedsatt leverfunktion som givits kombinationsbehandling med docetaxel vid de övriga indikationerna.

Patienter med njurinsufficiens

Inga data finns tillgängliga för patienter med gravt nedsatt njurfunktion som behandlats med docetaxel.

Nervsystemet

Utveckling av svår periferneurotoxicitet kräver dosreduktion(se avsnitt 4.2). Eftersom Docetaxel Actavis innehåller etanol (400 mg etanol per ml koncentrat) ska eventuella effekter på det centrala nervsystemet och andra effekter övervägas.

Hjärttoxicitet

Hjärtsvikt har observerats hos patienter som behandlats med docetaxel i kombination med trastuzumab, speciellt efter antracyklininnehållande (doxorubicin eller epirubicin) kemoterapi. Den kan vara måttlig till allvarlig och dödsfall har förekommit (se avsnitt 4.8).

Alla patienter som bedöms lämpliga för behandling med docetaxel i kombination med trastuzumab ska genomgå initial hjärtundersökning. Hjärtfunktionen bör kontrolleras ytterligare under behandlingen (t ex var tredje månad) för att underlätta identifieringen av patienter som utvecklar hjärtsvikt. För mer detaljer, se produktresumén för trastuzumab.

_{Ögonpåverkan}

Cystisktmakulaödem(CMO)harrapporteratshospatientersombehandlatsmeddocetaxel.Patienter mednedsattsynskasnarastgenomgåen noggrannoftamologiskundersökning.IfalldärCMO diagnosticerasskabehandlingenmeddocetaxelavslutasochlämpligbehandlingsättasin(seavsnitt 4.8).

Övrigt

Preventivmedel ska användas av både män och kvinnor under behandlingen och för män minst 6 månader efter behandlingens upphörande (se avsnitt 4.6).

UndviksamtidigbehandlingmedpotentaCYP3A4-hämmare(t.ex. ketokonazol,itrakonazol, klaritromycin,indinavir,nefazodon,nelfinavir,ritonavir,sakvinavir,telitromycinochvoriconazol)(se avsnitt4.5).

Etanol

Docetaxel Actavis innehåller 400 mg etanol per ml koncentrat.

Skadligt för personer som lider av alkoholism.

Ska uppmärksammas av gravida eller ammande kvinnor, barn och högriskgrupper såsom patienter med leversjukdom eller epilepsi.

Hänsyn bör tas till möjliga effekter på centrala nervsystemet.

Mängden alkohol i detta läkemedel kan påverka effekten av andra läkemedel.

Mängden alkohol i detta läkemedel kan försämra patientens förmåga att köra bil eller använda maskiner (se avsnitt 4.7).

Ytterligare försiktighetsåtgärder vid adjuvantbehandling av bröstcancer

Svåra neutropenier

För patienter som får svåra neutropenier (långvarig neutropeni, febril neutropenieller infektion) bör användning av G-CSFoch dosreduktionövervägas (se avsnitt 4.2).

Gastrointestinala reaktioner

Symtom såsom tidig buksmärta och ömhet, feber, diarré, med eller utan neutropeni,kan vara tidiga tecken på allvarlig gastrointestinaltoxicitetoch bör utvärderas och behandlas snarast.

Kroniskhjärtinsufficiens (CHF)

Patienter bör undersökas för symtom på kroniskhjärtinsufficiensunder behandlingen och uppföljningsperioden. HospatienterbehandlademedTAC-regimförlymfkörtelpositivbröstcancerhar riskenförkroniskhjärtinsufficiens(CHF)varithögreunderdetförstaåretefterbehandling(seavsnitt 4.8och5.1).

Leukemi

Hos de patienter som behandlas med docetaxel, doxorubicin och cyklofosfamid (TAC) krävs hematologisk uppföljning på grund av risken för fördröjd myelodysplasieller myeloiskleukemi.

Patienter med 4+ noder

Eftersomfördelensomobserveradeshospatientermed4+noderintevarstatistisktsignifikantvad gällersjukdomsfriöverlevnad(DFS)ochtotalöverlevnad(OS)ärdetpositiva förhållandet mellan nytta och risk för TAC hos patienter med 4+ noder inte fullt definierad vid den finala analysen (se avsnitt 5.1).

Äldre patienter

Tillgängliga data är begränsade avseende patienter äldre än 70 år och behandling med docetaxel i

kombination med doxorubicin och cyklofosfamid.

Av de 333 patienter som behandlades med docetaxel var tredje vecka i en prostatacancerstudie, var 209 patienter 65 år eller äldre och 68 patienter äldre än 75 år. Incidensen av relaterade nagelförändringar var ≥ 10 % högre hos patienter ≥ 65 år jämfört med yngre patienter som behandlades med docetaxel var tredje vecka. Incidensen av relaterad feber, diarré, anorexi och perifert ödem var ≥ 10 % högre hos patienter som var 75 år eller äldre jämfört med patienter yngre än 65 år.

Av de 300 patienter (221 patienter i fas III-delen och 79 patienter i fas II-delen av studien) som behandlades med docetaxel i kombination med cisplatin och 5-fluorouracil i magsäckscancerstudien, var 74 patienter 65 år eller äldre och 4 patienter var 75 år eller äldre. Incidensen av allvarliga biverkningar var högre hos de äldre patienterna jämfört med yngre patienter. Incidensen av följande biverkningar (alla grader): letargi, stomatit och neutropena infektioner, förekom med en frekvens ≥ 10 % högre hos patienter som var 65 år eller äldre jämfört med yngre patienter.

Äldre patienter som behandlas med TCF bör övervakas noga.

Ett stort antal fördröjda biverkningar vid infusionsstället har rapporterats för docetaxel koncentrat till infusionsvätska efter marknadsintroduktionen. Även om mekanismen för dessa reaktioner för närvarande inte är kända, observerades det att de förekommer i närheten av infusionsstället, flera dagar efter den sista docetaxel cykeln och har ”brännskadaliknande” utseende. I vissa fall har blåsor och ven hyperpigmentation rapporterats. Ingen korrelation med antal docetaxel cyklar noterades och återkomst sågs inte alltid vid återexponering. I de flesta fallen återhämtade sig patienterna eller höll på att återhämta sig vid tidpunkten av rapportering.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

In vitro-studier har visat att metabolismen av docetaxel kan modifieras vid samtidig administrering av medel som inducerar, hämmar eller metaboliseras via (och sålunda kan hämma enzymet kompetitivt) cytokrom P450 3A, såsom ciklosporin, ketokonazol och erytromycin. Försiktighet ska därför iakttas vid samtidig behandling med docetaxel och dessa läkemedel, då det finns en potentiell risk för en betydande interaktion.

VidkombinationmedCYP3A4-hämmare,kanförekomstenavdocetaxelrelateradebiverkningaröka, somenföljdavminskadmetabolism.OmsamtidiganvändningavenpotentCYP3A4-hämmare(t.ex. ketokonazol,itrakonazol,klaritromycin,indinavir,nefazodon,nelfinavir,ritonavir,sakvinavir, telitromycinochvorikonazol)intekanundvikas,ärnoggrannkliniskövervakningmotiveradochen dosjusteringavdocetaxelkanvaralämpligvidsamtidigbehandlingmeddenpotentaCYP3A4-hämmaren(seavsnitt4.4).).Ienfarmakokinetiskstudiemed7patienterledde samtidig administreringavdocetaxelochdenkraftigaCYP3A4-hämmarenketokonazoltillensignifikant minskningavdocetaxelsclearancemed49 %.

Farmakokinetikenavdocetaxelinärvaroavprednisonharstuderatshospatientermedmetastaserande prostatacancer.DocetaxelmetaboliserasavCYP3A4ochdetärkäntattprednisoninducerarCYP3A4. Någonstatistisktsignifikanteffektavprednisonpådocetaxelsfarmakokinetikharejobserverats.

Docetaxel är höggradigt proteinbundet (> 95 %). Eventuella in vivo-interaktioner mellan docetaxel och andra samtidigt administrerade läkemedel har inte undersökts. Emellertid har in vitro-interaktioner med starkt proteinbundna substanser, såsom erytromycin, difenhydramin, propranolol, propafenon, fenytoin, salicylat, sulfametoxazol och natriumvalproat, inte visat sig påverka proteinbindningen av docetaxel. Detta gäller även dexametason. Docetaxel påverkar inte bindningen av digitoxin.

Farmakokinetiken för docetaxel, doxorubicin och cyklofosfamid påverkades inte vid samtidig administrering. Begränsade data från en enda okontrollerad studie tydde på en interaktion mellan docetaxel och karboplatin. När karboplatin kombinerades med docetaxel ökade clearance av karboplatin till värden cirka 50 % högre än vad som tidigare rapporterats vid karboplatin-monoterapi.

Docetaxel Actavis innehåller 400 mg etanol per ml koncentrat. Vid högre doser (7,5 ml koncentrat (150 mg) innehåller 3 g etanol) kan mängden alkohol påverka effekten av andra läkemedel.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Ingen information finns beträffande användningen av docetaxel till gravida kvinnor. Docetaxel har visats vara både embryotoxiskt och fetotoxiskt hos kanin och råtta, samt reducera fertiliteten hos råtta. Liksom andra cytotoxiska läkemedel kan docetaxel orsaka fosterskada när det ges till gravida kvinnor. Docetaxel ska användas under graviditet endast då det är absolut indicerat.

Kvinnor i fertil ålder som erhåller docetaxel ska avrådas från att bli gravida samt rådas att omedelbart informera behandlande läkare om detta skulle inträffa.

Amning

Docetaxel är en lipofil substans, men det är inte känt om docetaxel utsöndras i modersmjölk. På grund av den potentiella risken för biverkningar hos det diande barnet ska amning avbrytas så länge behandlingen med docetaxel pågår.

Kontraception hos män och kvinnor

En effektiv preventivmetod ska användas under behandling.

Fertilitet

Icke kliniska studier har visat att docetaxel har genotoxiska effekter, vilket kan påverka den manliga fertiliteten (se avsnitt 5.3). Män som behandlas med docetaxel råds till att inte skaffa barn under och upp till 6 månader efter behandling samt att söka rådgivning om bevarande av sperma före behandlingen.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier har utförts på förmågan att köra bil eller framföra fordon.

Docetaxel Actavis innehåller 400 mg etanol per ml koncentrat. Vid högre doser (7,5 ml koncentrat (150 mg) innehåller 3 g etanol) kan mängden alkohol försämra förmågan att framföra fordon eller använda maskiner (se avsnitt 4.4).

4.8 Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen för alla indikationer.

Rapporter om biverkningar som bedömts vara troligen eller möjligen relaterade till behandling med docetaxel har inhämtats från:

• 1 312 och 121 patienter som behandlats med 100 mg/m² respektive 75 mg/m² docetaxel som monoterapi

• 258 patienter som erhöll docetaxel i kombination med doxorubicin

• 406 patienter som erhöll docetaxel i kombination med cisplatin

• 92 patienter som erhöll docetaxel i kombination med trastuzumab

• 255 patienter som erhöll docetaxel i kombination med capecitabin

• 332 patienter som erhöll docetaxel i kombination med prednison eller prednisolon (kliniskt viktiga behandlingsrelaterade biverkningar redovisas)

• 1276 patienter (744 och 532 i TAX 316 respektive GEICAM 9805) som erhöll docetaxel i kombination med doxorubicin och cyklofosfamid (kliniskt viktiga behandlingsrelaterade biverkningar redovisas)

• 300 magsäckscancerpatienter (221 patienter i fas III- delen och 79 patienter i fas II-delen av studien) som erhöll docetaxel i kombination med cisplatin och 5-fluorouracil (kliniskt viktiga behandlingsrelaterade biverkningar redovisas)

• 174 och 251 huvud- och halscancerpatienter som erhöll docetaxel i kombination med cisplatin och 5-fluorouracil (kliniskt viktiga behandlingsrelaterade biverkningar redovisas)

Reaktionerna har beskrivits med hjälp av NCI Common Toxicity Criteria (grad 3 = G3; grad 3‑4 = G3/4; grad 4 = G4), COSTART och MedDRAtermerna. Frekvenserna definieras som: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

De vanligaste rapporterade biverkningarna av docetaxel som monoterapi är: neutropeni (som var reversibel och icke kumulativ, mediantiden till nadirvärde var 7 dagar och medianvaraktigheten av svår neutropeni (< 0,5 x 10⁹/lvar 7 dagar), anemi, alopeci, illamående, kräkning, stomatit, diarré och asteni. Svårighetsgraden av biverkningarna av docetaxel kan öka när docetaxel ges i kombination med andra cytostatiska medel.

För kombinationen med trastuzumab redovisas biverkningar (alla grader) som rapporterats hos ≥ 10 %. En ökad incidens av allvarliga biverkningar (40 % jämfört med 31 %) och biverkningar grad 4 (34 % jämfört med 23 %) observerades för kombinationen med trastuzumab jämfört med docetaxel i monoterapi.

För kombinationen med capecitabin redovisas de vanligaste behandlingsrelaterade biverkningarna (≥ 5 %) som rapporterats i en fas III-studie på bröstcancer hos patienter som sviktat på antracyklinbehandling (se produktresumé för capecitabin).

Följande biverkningar observeras vanligtvis för docetaxel:

Centrala och perifera nervsystemet

Utveckling av svår perifer neurotoxicitet kräver dosreduktion (se avsnitt 4.2 och 4.4). Milda till måttliga neurosensoriska symtom av parestesi, dysestesi eller smärta, inklusive brännande känsla. Neuromotoriska symtom karaktäriseras i huvudsak av svaghetskänsla.

Hud och subkutan vävnad

Reversibla hudbiverkningar har observerats och bedömdes vanligen som milda till måttliga. Reaktionerna karaktäriseras av utslag med lokala utslag främst på händer och fötter (inklusive allvarliga hand- och fotsyndrom), men också på armar, ansikte och bröstkorg, och ofta associerade med klåda. Utslagen uppstod oftast inom en vecka efter docetaxelinfusionen. Mindre vanligt förekommande var svåra symtom såsom utslag följt av avfjällning, vilket i sällsynta fall har lett till uppehåll eller avbrott i docetaxelbehandlingen (se avsnitt 4.2 och 4.4). Kraftiga nagelförändringar karaktäriserade av hypo- eller hyperpigmentering och ibland smärta och onykolys.

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Reaktioner på infusionsstället var i allmänhet lindriga och utgjordes av hyperpigmentering, inflammation, rodnad eller torrhet i huden, flebit eller extravasering samt svullnad av venen. Vätskeretention i form av perifera ödem, samt mer sällsynt pleurautgjutning, perikardiell utgjutning, ascites och viktökning har rapporterats. Det perifera ödemet startar vanligen i benen och kan bli generaliserat med en viktökning på 3 kg eller mer. Vätskeretentionen är kumulativ med avseende på incidens och svårighetsgrad (se avsnitt 4.4).

Immunsystemet

Överkänslighetsreaktioner uppträdde ofta inom några minuter efter starten av docetaxelinfusionen. Reaktionerna var oftast milda till måttliga. De vanligast rapporterade biverkningarna var rodnad, utslag med eller utan klåda, tryck över bröstet, ryggsmärta, dyspné, feber eller frossa. Svåra reaktioner utgjordes av hypotoni och/eller bronkospasm eller generaliserat utslag/erytem (se avsnitt 4.4).

Tabell över biverkningar vid bröstcancer för docetaxel 100 mg/m² monoterapi

MedDRA organsystem klassificering	Mycket vanliga biverkningar	Vanliga biverkningar	Mindre vanliga biverkningar
Undersökningar		G3/4 förhöjt bilirubin i blod (< 5 %); G3/4 förhöjda alkaliska fosfataser i blod (< 4 %); G3/4 förhöjt ASAT (< 3 %); G3/4 förhöjt ALAT (< 2 %)
Hjärtat		arytmi (G3/4: 0,7 %)	hjärtsvikt
Blodet och lymfsystemet	neutropeni (G4:76,4 %); anemi (G3/4: 8,9 %); febril neutropeni	trombocytopeni (G4: 0,2 %)
Centrala och perifera nervsystemet	perifer sensorisk neuropati (G3: 4,1 %); perifer motorisk neuropati (G3/4: 4 %) smakförändring (svår 0,07 %)
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum	dyspné (svår 2,7 %)
Magtarmkanalen	stomatit (G3/4: 5,3 %); diarré (G3/4: 4 %); illamående (G3/4: 4 %); kräkning (G3/4: 3 %)	förstoppning (svår 0,2 %); buksmärta (svår 1 %); gastrointestinalblödning (svår 0,3 %)	esofagit (svår 0,4 %)
Hud och subkutanvävnad	alopeci; hudreaktioner (G3/4: 5,9 %); nagelförändringar (svåra 2,6 %)
Muskuloskeletala systemet och bindväv	myalgi (svår 1,4 %)	artralgi
Metabolism och nutrition	anorexi
Infektioner och infestationer	infektioner (G3/4: 5,7 %; inklusive sepsis och pneumoni, dödlig utgång hos 1,7 %)	infektion associerad med G4 neutropeni (G3/4: 4,6 %)
Blodkärl		hypotoni; hypertoni; blödning
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	väskeretention (svår 6,5 %); asteni (svår 11,2 %); smärta	reaktion på infusionsstället; bröstsmärta utan hjärtpåverkan (svår 0,4 %)
Immunsystemet	hypersensitivitet (G3/4: 5,3 %)

Beskrivning av utvalda biverkningar vid bröstcancer för docetaxel 100 mg/m²monoterapi

Blodet och lymfsystemet

Sällsynta: Blödningar associerade med G3/4 trombocytopeni.

Centrala och perifera nervsystemet

Dokumentation avseende reversibilitet finns tillgänglig för 35,3 % av patienterna som utvecklat neurotoxicitet efter behandling med docetaxelmonoterapi 100 mg/m². Biverkningarna gick spontant tillbaka inom 3 månader.

Hud och subkutan vävnad

Mycket sällsynta: ett fall av icke-reversibel alopeci i slutet av studien. 73 % av hudreaktionerna gick tillbaka inom 21 dagar.

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Kumulativ mediandos till avbrott i behandlingen var mer än 1000 mg/m² och mediantiden till dess att vätskeretentionen gick tillbaka var 16,4 veckor (spridning 0‑42 veckor). Debuten av måttlig till svår vätskeretention är fördröjd hos patienter med premedicinering (kumulativ mediandos 818,9 mg/m²) jämfört med patienter utan premedicinering (kumulativ mediandos 489,7 mg/m²). Vätskeretention har dock rapporterats under tidiga behandlingscykler hos några patienter.

Tabell över biverkningar vid icke-småcellig lungcancer för docetaxel 75 mg/m² monoterapi

MedDRA organsystem Klassificering	Mycket vanliga biverkningar	Vanliga biverkningar
Undersökningar		G3/4 förhöjt bilirubin i blodet (< 2 %)
Hjärtat		arytmi (inga svåra)
Blodet och lymfsystemet	neutropeni (G4: 54,2 %); anemi (G3/4: 10,8 %); trombocytopeni (G4: 1,7 %)	febril neutropeni
Centrala och perifera nervsystemet	perifer sensorisk neuropati (G3/4: 0,8 %)	perifer motorisk neuropati (G3/4: 2,5 %)
Magtarmkanalen	illamående (G3/4: 3,3 %); stomatit (G3/4: 1,7 %); kräkning (G3/4: 0,8 %); diarré (G3/4: 1,7 %)	förstoppning
Hud och subkutan vävnad	alopeci; hudreaktioner (G3/4: 0,8 %)	nagelförändringar (svåra 0,8 %)
Muskuloskeletala systemet och bindväv		myalgi
Metabolism och nutrition	anorexi
Infektioner och infestationer	infektioner (G3/4: 5 %)
Blodkärl		hypotoni
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	asteni (svår 12,4 %); väskeretention (svår 0,8 %); smärta
Immunsystemet		överkänslighetsreaktioner (inga svåra)

Tabell över biverkningar vid bröstcancer för docetaxel 75 mg/m² i kombination med doxorubicin

MedDRA organsystem klassificering	Mycket vanliga biverkningar	Vanliga biverkningar	Mindre vanliga biverkningar
Undersökningar		G3/4 förhöjt bilirubin i blodet (< 2,5 %); G3/4 förhöjda alkaliska fosfataser i blodet (< 2,5 %)	G3/4 förhöjt ASAT (< 1 %); G3/4 förhöjt ALAT (< 1 %)
Hjärtat		hjärtsvikt; arytmi (inga svåra)
Blodet och lymfsystemet	neutropeni (G4: 91,7 %); anemi (G3/4: 9,4 %); febril neutropeni; trombocytopeni (G4: 0,8 %)
Centrala och perifera nervsystemet	perifer sensorisk neuropati (G3: 0,4 %)	perifer motorisk neuropati (G3/4: 0,4 %)
Magtarmkanalen	illamående (G3/4: 5 %); stomatit (G3/4: 7,8 %); diarré (G3/4: 6,2 %); kräkning (G3/4: 5 %); förstoppning
Hud och subkutan vävnad	alopeci; nagelförändringar (svåra 0,4 %); hudreaktioner (inga svåra)
Muskuloskeletala systemet och bindväv		myalgi
Metabolism och nutrition		anorexi
Infektioner och infestationer	infektioner (G3/4: 7,8 %)
Blodkärl			hypotoni
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	asteni (svår 8,1 %); vätskeretention (svår 1,2 %); smärta	reaktion vid infusionsstället
Immunsystemet		överkänslighets-reaktioner (G3/4: 1,2 %)

Tabell över biverkningar vid icke-småcellig lungcancer för docetaxel 75 mg/m² i kombination med cisplatin

MedDRA organsystem klassificering	Mycket vanliga biverkningar	Vanliga biverkningar	Mindre vanliga biverkningar
Undersökningar		G3/4 förhöjt bilirubin i blodet (2,1 %); G3/4 förhöjt ALAT (1,3 %)	G3/4 förhöjt ASAT (0,5 %); G3/4 förhöjda alkaliska fosfataser i blodet (0,3 %)
Hjärtat		arytmi (G3/4: 0,7 %)	hjärtsvikt
Blodet och lymfsystemet	neutropeni (G4: 51,5 %); anemi (G3/4: 6,9 %); trombocytopeni (G4: 0,5 %)	febril neutropeni
Centrala och perifera nervsystemet	perifer sensorisk neuropati (G3: 3,7 %); perifer motorisk neuropati (G3/4: 2 %)
Magtarmkanalen	illamående (G3/4: 9,6 %); kräkning (G3/4: 7,6 %); diarré (G3/4: 6,4 %); stomatit (G3/4: 2 %)	förstoppning
Hud och subkutan vävnad	alopeci; nagelförändringar (svåra 0,7 %); hudreaktioner (G3/4: 0,2 %)
Muskuloskeletala systemet och bindväv	myalgi (svår 0,5 %)
Metabolism och nutrition	anorexi
Infektioner och infestationer	infektioner (G3/4: 5,7 %)
Blodkärl		hypotoni (G3/4: 0,7 %)
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	asteni (svår 9,9 %); vätskeretention (svår 0,7 %); feber (G3/4: 1,2 %)	reaktion vid infusionsstället; smärta
Immunsystemet	överkänslighets-reaktioner (G3/4: 2,5 %)

Tabell över biverkningar vid bröstcancer för docetaxel 100 mg/m² i kombination med trastuzumab

MedDRA organsystem Klassificering	Mycket vanliga biverkningar	Vanliga biverkningar
Undersökningar	viktökning
Hjärtat		hjärtsvikt
Blodet och lymfsystemet	neutropeni (G3/4: 32 %); febril neutropeni (omfattande neutropeni associerad med feber och behandling med antibiotika) eller neutropen sepsis
Centrala och perifera nervsystemet	parestesi; huvudvärk; förändring av smakkänsla; hypestesi
Ögon	ökat tårflöde; konjunktivit
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum	epistaxis; faryngolaryngeal smärta; nasofaryngit; dyspné; hosta; rinorré
Magtarmkanalen	illamående; diarré; kräkning; förstoppning; stomatit; dyspepsi; buksmärta
Hud och subkutan vävnad	alopeci; erytem; hudutslag; nagelförändringar
Muskuloskeletala systemet och bindväv	myalgi; artralgi; smärta i extremiteterna; skelettsmärta; ryggsmärta
Metabolism och nutrition	anorexi
Blodkärl	lymfödem
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	asteni; perifert ödem; pyrexi; trötthet; slemhinneinflammation; smärta; influensaliknande symtom; bröstsmärta; frossa	letargi
Psykiska störningar	sömnlöshet

Beskrivning av utvalda biverkningar vid bröstcancer för Docetaxel 100 mg/m²i kombination med trastuzumab

Hjärtat

Symtomatisk hjärtsvikt rapporterades hos 2,2 % av de patienter som behandlades med docetaxel plus trastuzumab jämfört med 0 % av de patienter som behandlades med docetaxel som monoterapi. I behandlingsarmen med docetaxel plus trastuzumab hade 64 % tidigare behandlats med antracyklin som adjuvant terapi jämfört med 55 % i armen med docetaxel som monoterapi.

Blodet och lymfsystemet

Mycket vanliga: hematologisk toxicitet var ökad hos patienter som behandlades med trastuzumab och docetaxel jämfört med docetaxel som monoterapi (32 % neutropeni grad 3/4 mot 22 %, vid användning av NCI-CTC-kriterier). Notera att detta troligen är en underskattning då docetaxel som monoterapi vid en dos på 100 mg/m²resulterar i neutropeni hos 97 % av patienterna, 76 % av grad 4, baserat på nadirvärden vid blodanalys. Incidensen av febril neutropeni/neutropen sepsis var också ökad hos patienter som behandlades med trastuzumab plus docetaxel (23 % mot 17 % för patienter som behandlades med docetaxel som monoterapi).

Tabell över biverkningar vid bröstcancer för docetaxel 75 mg/m² i kombination med capecitabin

MedDRA organsystem klassificering	Mycket vanliga biverkningar	Vanliga biverkningar
Undersökningar		viktminskning; G3/4 förhöjt bilirubin i blodet (9 %)
Blodet och lymfsystemet	neutropeni (G3/4: 63 %); anemi (G3/4: 10 %)	trombocytopeni (G3/4: 3 %)
Centrala och perifera nervsystemet	smakförändringar (G3/4: < 1 %); parestesi (G3/4: < 1 %)	yrsel; huvudvärk (G3/4: < 1 %); perifer neuropati
Ögon	ökat tårflöde
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum	halsont (G3/4: 2 %)	dyspné (G3/4: 1 %); hosta (G3/4: < 1 %); epistaxis (G3/4: < 1 %)
Magtarmkanalen	stomatit (G3/4: 18 %); diarré (G3/4: 14 %); illamående (G3/4: 6 %); kräkning (G3/4: 4 %); förstoppning (G3/4: 1 %); buksmärta (G3/4: 2 %); dyspepsi	smärta i övre delen av buken; muntorrhet
Hud och subkutan vävnad	hand-fotsyndrom (G3/4: 24 %); alopeci (G3/4: 6 %); nagelförändringar (G3/4: 2 %)	dermatit; erytematösa utslag (G3/4: < 1 %); nagelfärgförändring; onykolys (G3/4: 1 %)
Muskuloskeletala systemet och bindväv	myalgi (G3/4: 2 %); artralgi (G3/4: 1 %)	smärta i extremiteterna (G3/4: < 1 %); ryggsmärta (G3/4: 1 %)
Metabolism och nutrition	anorexi (G3/4: 1 %); minskad aptit	dehydrering (G3/4: 2 %)
Infektioner och infestationer		Oral kandidos (G3/4: < 1 %)
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	asteni (G3/4: 3 %); pyrexi (G3/4: 1 %); trötthet/svaghet (G3/4: 5 %); perifert ödem (G3/4: 1 %)	letargi smärta

Tabell över biverkningar vid prostatacancer för docetaxel 75 mg/m² i kombination med prednison eller prednisolon

MedDRA organsystem klassificering	Mycket vanliga biverkningar	Vanliga biverkningar
Hjärtat		minskad vänster hjärtkammarfunktion (G3/4: 0,3 %)
Blodet och lymfsystemet	neutropeni (G3/4: 32 %); anemi (G3/4: 4,9 %)	trombocytopeni; (G3/4: 0,6 %); febril neutropeni
Centrala och perifera nervsystemet	perifer sensorisk neuropati (G3/4: 1,2 %); smakförändringar (G3/4: 0 %)	perifer motorisk neuropati (G3/4: 0 %)
Ögon		ökat tårflöde (G3/4: 0,6 %)
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum		epistaxis (G3/4: 0 %); dyspné (G3/4: 0,6 %); hosta (G3/4: 0 %).
Magtarmkanalen	illamående (G3/4: 2,4 %); diarré (G3/4: 1,2 %); stomatit/faryngit (G3/4: 0,9 %); kräkning (G3/4: 1,2 %)
Hud och subkutan vävnad	alopeci; nagelförändringar (inga svåra)	exfoliativt utslag (G3/4: 0,3 %)
Muskuloskeletala systemet och bindväv		artralgi (G3/4: 0,3 %); myalgi (G3/4: 0,3 %)
Metabolism och nutrition	anorexi (G3/4: 0,6 %)
Infektioner och infestationer	infektion (G3/4: 3,3 %)
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	trötthet (G3/4: 3,9 %); vätskeretention (svår 0,6 %)
Immunsystemet		överkänslighetsreaktioner (G3/4: 0,6 %)

Tabell över biverkningar vid adjuvant behandling med docetaxel 75 mg/m ²i kombination med doxorubicin och cyklofosfamid hos patienter med nodpositiv (TAX 316) och nodnegativ (GEICAM 9805) bröstcancer – poolade data

MedDRA organsystem klassificering	Mycket vanliga biverkningar	Vanliga biverkningar	Mindre vanliga biverkningar
Infektioner och infestationer	Infektion (G3/4: 2,4%); Neutropen infektion. (G3/4: 2,6%)
Blodet och lymfsystemet	Anemi (G3/4: 3%); Neutropeni (G3/4: 59,2%); Trombocytopeni (G3/4: 1,6%); Febril neutropeni (G3/4: NA)
Immunsystemet		Överkänslighets-reaktioner (G3/4: 0,6%)
Metabolism och nutrition	Anorexi (G3/4: 1,5%)
Centrala och perifera nervsystemet	smakförändring (G3/4: 0,7 %); perifer sensorisk neuropati (G3/4: 0 %)	perifer motorisk neuropati (G3/4: 0 %); neurokortikal (G3/4: 0,3 %); neurocerebellär (G3/4: 0,1 %)	synkope (G3/4: 0 %)
Ögon		rubbningar i tårflödet (G3/4: 0,1 %); konjunktivit (G3/4: 0,3 %)
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum		hosta (G3/4: 0 %)
Magtarmkanalen	illamående (G3/4: 5,1 %); stomatit (G3/4: 7,1 %); kräkning (G3/4: 4,3 %); diarré (G3/4: 3,2 %); förstoppning (G3/4: 0,4 %)	buksmärta (G3/4: 0,5 %).	kolit/enterit/perforation av tjocktarmen
Hud och subkutan vävnad	alopeci (kvarstående < 3 %); hudtoxicitet (G3/4: 0,7 %); nagelförändringar (G3/4: 0,4 %)
Muskuloskeletala systemet och bindväv	myalgi (G3/4: 0,8 %); artralgi (G3/4: 0,4 %)
Metabolism och nutrition	anorexi (G3/4: 2,2 %)
Infektioner och infestationer	infektion (G3/4: 3,2 %); neutropen infektion; inga fall av död till följd av sepsis
Blodkärl	vasodilatation (G3/4: 0,9 %)	hypotoni (G3/4: 0 %)	flebit (G3/4: 0 %); lymfödem (G3/4: 0 %)
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	asteni (G3/4: 11 %); feber (G3/4: 1,2 %); perifert ödem (G3/4: 0,4 %)
Immunsystemet	överkänslighets-reaktioner (G3/4: 1,1 %)
Reproduktionsorgan och bröstkörtel	amenorré

Beskrivningavutvaldabiverkningarföradjuvantbehandlingmeddocetaxel 75mg/m²i kombinationmeddoxorubicinochcyklofosfamidhospatientermednodpositiv(TAX316)och nodnegativ(GEICAM9805)bröstcancer

Hjärtat

IstudieTAX316hade26patienter(3,5%)iTAC-armenoch17patienter(2,3%)iFAC-armen utvecklatkroniskhjärtinsufficiens.AllautomenpatientivarjearmdignostiseradesmedCHFmerän 30dagarefterbehandlingsperioden.TvåpatienteriTAC-armenoch4patienteriFAC-armenavledpå grundavhjärtsvikt.

I GEICAM 9805 studien, utvecklade 3 patienter (0,6%) i TAC-armen och 3 patienter (0,6%) i FAC- armen kronisk hjärtinsufficiens under uppföljningstiden. En patient i TAC-armen avled på grund av dilaterad kardiomyopati.

Centrala och perifera nervsystemet

Periferaneurosensoriskabiverkningarobserveradesvarapågåendeviduppföljninghos10avde84 patienternasomhadeperiferaneurosensoriskabiverkningarefterslutfördkemoterapii bröstcancerstudien(TAX316)förnodpositivapatienter.

Hud och subkutan vävnad

IstudieTAX316observeradesalopecividuppföljningefteravslutadkemoterapihos687av744TAC-patienterochhos645av736FAC-patienter. Islutetavuppföljningsperioden(faktiskmedianuppföljningstidpå96månader),observerades pågåendealopecihos29TAC-patienter(3,9 %)och16FACpatienter(2,2 %).

I GEICAM 9805 studien, rapporterades kvarstående alopeci i uppföljningsperioden (median uppföljningstid på 10 år och 5 månader) och observerades vara pågående för 49 patienter (9,2%) i TAC-armen och 35 patienter (6,7%) i FAC-armen. Alopecia relaterat till studieläkemedlet startade eller förvärrades under uppföljningsperioden på 42 patienter (7,9%) i TAC-armen och 30 patienter (5,8%) i FAC-armen.

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

IstudieTAX316observeradeskvarståendeperiferaödemhos19avde119patienternasomhade perifertödemiTAC-armenochhos4patienterav23patientermedperifertödemiFAC-armen

I studie GEICAM 9805 observerades lymfödem vara kvarstående vid uppföljning hos 4 av de 5 patienterna i TAC-armen och hos 1 av 2 patienter i FAC-armen efter avslutad kemoterapibehandling, och var bestående efter uppföljningstiden (median uppföljningstid på 10 år och 5 månader) slut. Asteni observerades vara kvarstående vid inledning av uppföljningsperioden (median uppföljningstid på 10 år

och 5 månader) och observerades vara pågående på 12 patienter (2,3%) i TAC-armen och 4 patienter

(0,8%) i FAC-armen.

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

Amenorréobserveradesvarapågåendeviduppföljninghos121avde202patienternasomhade amenorréefterslutfördkemoterapiistudieTAX316.

I GEICAM 9805 studien, rapporterades kvarstående amenorré under uppföljningstiden (median

uppföljningstid på 10 år och 5 månader) och observerades vara pågående för 18 patienter (3,4%) i

TAC-armen och 5 patienter (1,0%) i FAC-armen.

Akutleukemi/Myelodysplastisktsyndrom

Efter10årsuppföljningistudieTAX316hadeakutleukemirapporteratshos4av744TAC-patienter ochhos1av736FAC-patienter.Myelodysplastikstsyndromrapporteradeshos2av744TAC- patienterochhos1av736FAC-patienter.

Efter 10 års uppföljning i GEICAM 9805 studien, utvecklades akut leukemi hos 1 av 532 (0,2%) patienter i TAC-armen. Inga fall rapporterades hos patienter i FAC-armen. Inga patienter diagnosticerades med myelodysplastiskt syndrom i någon av behandlingsgrupperna.

Neutropenakomplikationer

NedanståendetabellvisarattincidensenavGrad4neutropeni,febrilneutropeniochneutropen infectionminskadehospatientersomerhöllprimärG-CSFprofylaxefterattdettablevobligatoriskti TAC-armen–GEICAMstudien.

Neutropena komplikationer hos patienter som får TAC med eller utan primär G-CSF profylax (GEICAM 9805)

	Utan primär G-CGF profylax (n=111) n (%)	Med primär G-CSF profylax (n=421) n (%)
Neutropeni (Grad 4)	104 (93,7)	135 (32,1)
Febril neutropenia	28 (25,2)	23 (5,5)
Neutropeninfektion	14 (12,6)	21 (5,0)
Neutropeninfektion (Grad 3-4)	2 (1,8)	5 (1,2)

Tabell över biverkningar vid adenocarcinom i magsäcken för docetaxel 75 mg/m² i kombination med cisplatin och 5-fluorouracil

MedDRA organsystem klassificering	Mycket vanliga biverkningar ≥ 1/10	Vanliga biverkningar ≥ 1/100, < 1/10
Hjärtat		arytmi (G3/4: 1,0 %).
Blodet och lymfsystemet	anemi (G3/4: 20,9 %); neutropeni (G3/4: 83,2 %); trombocytopeni (G3/4: 8,8 %); febril neutropeni
Centrala och perifera nervsystemet	perifer sensorisk neuropati (G3/4: 8,7 %)	yrsel (G3/4: 2,3 %); perifer motorisk neuropati (G3/4: 1,3 %)
Ögon		ökat tårflöde (G3/4: 0 %).
Öron och balansorgan		nedsatt hörsel (G3/4: 0 %)
Magtarmkanalen	diarré (G3/4: 19,7 %); illamående (G3/4: 16 %); stomatit (G3/4: 23,7 %); kräkning (G3/4: 14,3 %)	förstoppning (G3/4: 1,0 %); gastrointestinalsmärta (G3/4: 1,0 %); esofagit/dysfagi/odynofagi (G3/4: 0,7 %)
Hud och subkutan vävnad	alopeci (G3/4: 4,0 %)	utslag/klåda (G3/4: 0,7 %); nagelförändringar (G3/4: 0,7 %); hudexfoliering (G3/4: 0 %)
Metabolism och nutrition	anorexi (G3/4: 11,7 %)
Infektioner och infestationer	neutropen infektion; infektion (G3/4: 11,7 %)
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	letargi (G3/4: 19,0 %); feber (G3/4: 2,3 %); vätskeretention (svår/livshotande: 1 %)
Immunsystemet	överkänslighetsreaktioner (G3/4: 1,7 %)

Beskrivningavutvaldabiverkningarvidadenocarcinomimagsäckenfördocetaxel 75mg/m²i kombinationmedcisplatinoch5-fluorouracil

Blodet och lymfsystemet

Febril neutropeni och neutropena infektioner förekom hos 17,2 % respektive 13,5 % av patienterna oberoende av G-CSF-användning. G-CSF användes som sekundär profylax för 19,3 % av patienterna (10,7 % av cyklerna). Febril neutropeni och neutropena infektioner förekom hos 12,1 % respektive 3,4 % av patienterna när de erhöll profylaktisk G-CSF, hos 15,6 % respektive 12,9 % av patienterna som inte erhöll profylaktisk G-CSF (se avsnitt 4.2).

Tabell över biverkningar vid huvud- och halscancer för docetaxel 75 mg/m² i kombination med cisplatin och 5-fluorouracil

• Induktionsbehandling med cytostatika följt av radioterapi (TAX 323)

MedDRA organsystem klassificering	Mycket vanliga biverkningar ≥ 1/10	Vanliga biverkningar ≥ 1/100, < 1/10	Mindre vanliga biverkningar ≥ 1/1000, < 1/100
Undersökningar		viktökning
Hjärtat		myokardiell ischemi (G3/4: 1,7 %)	Arytmi (G3/4: 0,6 %)
Blodet och lymfsystemet	neutropeni (G3/4: 76,3 %); anemi (G3/4: 9,2 %); trombocytopeni (G3/4: 5,2 %)	febril neutropeni.
Centrala och perifera nervsystemet	dysgeusi/parosmi; perifer sensorisk neuropati (G3/4: 0,6 %)	yrsel
Ögon		ökat tårflöde; konjunktivit
Öron och balansorgan		nedsatt hörsel
Magtarmkanalen	illamående (G3/4:0,6 %); stomatit (G3/4: 4,4 %); diarré (G3/4: 2,9 %); kräkning (G3/4: 0,6 %)	förstoppning; esofagit/dysfagi/odynofagi (G3/4: 0,6 %); buksmärta; dyspepsi; gastrointestinalblödning (G3/4: 0,6 %)
Hud och subkutan vävnad	alopeci (G3/4: 10,9 %)	utslag/klåda; torr hud; hudexfoliering (G3/4: 0,6 %)
Muskuloskeletala systemet och bindväv		myalgi (G3/4: 0,6 %)
Metabolism och nutrition	anorexi (G3/4: 0,6 %)
Infektioner och infestationer	infektion (G3/4: 6,3 %); neutropen infektion
Neoplasier; benigna, maligna och ospecifierade (samt cystor och polyper)		cancersmärta (G3/4: 0,6 %)
Blodkärl		venösa sjukdomar (G3/4: 0,6 %)
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	letargi (G3/4: 3,4 %); pyrexi (G3/4: 0,6 %); vätskeretention; ödem
Immunsystemet		överkänslighetsreaktioner (inga svåra)

• Induktionsbehandling med cytostatika följt av kemoradioterapi (TAX 324)

MedDRA organsystem klassificering	Mycket vanliga biverkningar ≥ 1/10	Vanliga biverkningar ≥ 1/100, < 1/10	Mindre vanliga biverkningar ≥ 1/1000, < 1/100
Undersökningar	viktminskning		viktökning
Hjärtat		arytmi (G3/4: 2,0 %)	myokardiell ischemi
Blodet och lymfsystemet	neutropeni (G3/4: 83,5 %); anemi (G3/4: 12,4 %); trombocytopeni (G3/4: 4,0 %); febril neutropeni
Centrala och perifera nervsystemet	dysgeusi/parosmi (G3/4: 0,4 %); perifer sensorisk neuropati (G3/4: 1,2 %)	yrsel (G3/4: 2,0 %); perifer motorisk neuropati (G3/4: 0,4 %)
Ögon		ökat tårflöde	konjunktivit
Öron och balansorgan	nedsatt hörsel (G3/4: 1,2 %)
Magtarmkanalen	illamående (G3/4: 13,9 %); stomatit (G3/4: 20,7 %); kräkning (G3/4: 8,4 %); diarré (G3/4: 6,8 %); esofagit/dysfagi/odynofagi (G3/4: 12,0 %); förstoppning (G3/4: 0,4 %);	dyspepsi (G3/4: 0,8 %); gastrointestinalsmärta (G3/4: 1,2 %); gastrointestinalblödning (G3/4: 0,4 %)
Hud och subkutan vävnad	alopeci (G3/4: 4,0 %); utslag/klåda	torr hud; deskvamation
Muskuloskeletala systemet och bindväv		myalgi (G3/4: 0,4 %)
Metabolism och nutrition	anorexi (G3/4: 12,0 %)
Infektioner och infestationer	infektion (G3/4: 3,6 %)	Neutropen infektion
Neoplasier; benigna, maligna och ospecifierade (samt cystor och polyper)		cancersmärta (G3/4: 1,2 %)
Blodkärl			venösa sjukdomar
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	letargi (G3/4: 4,0 %); pyrexi (G3/4: 3,6 %); vätskeretention (G3/4: 1,2 %); ödem (G3/4: 1,2 %)
Immunsystemet			överkänslighets-reaktioner

Erfarenheter från tiden efter marknadsintroduktionen

Hjärtat

Sällsynta fall av myokardinfarkt har rapporterats.

Blodet och lymfsystemet

Benmärgssuppression och andra hematologiska biverkningar har rapporterats. Disseminerad intravaskulär koagulation (DIC), ofta i samband med sepsis eller multiorgansvikt har rapporterats.

Centrala och perifera nervsystemet

Sällsynta fall av krampanfall eller övergående medvetandeförlust har observerats vid administrering av docetaxel. Dessa reaktioner uppträder ibland under infusionen av läkemedlet.

Ögon

Mycket sällsynta fall av övergående synrubbningar (blixt, blinkljus, skotom) har rapporterats. De uppträder vanligtvis under infusioner av läkemedlet och i samband med överkänslighetsreaktioner. Dessa synrubbningar gick tillbaka då infusionen avbröts. Sällsynta fall av ökat tårflöde med eller utan konjunktivit har rapporterats, liksom fall av tårkanalstenos, vilket lett till besvär med alltför stora tårmängder. Fallavcystisktmakulaödem(CMO) harrapporterashospatientersombehandlatsmeddocetaxel.

Öron och balansorgan

Sällsynta fall av ototoxicitet, nedsatt hörsel och/eller hörselförlust har rapporterats.

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

ARDS (andnödssyndrom) och fall av interstitiell pneumoni/ pneumonit, interstitiell lungsjukdom, lungfibros och andningssvikt, ibland dödlig har rapporterats i sällsynta fall. Sällsynta fall av strålningsorsakad pneumonit har rapporterats hos patienter som erhållit samtidig strålbehandling.

Magtarmkanalen

Sällsynta fall av dehydrering orsakad av gastrointestinala besvär, gastrointestinalperforation, ischemisk kolit, kolit samt neutropen enterokolit har rapporterats. Sällsynta fall av tarmvred och intestinalobstruktion har rapporterats.

Hud och subkutan vävnad

Mycket sällsynta fall av kutan lupus erythematosus och bullösa utslag som erythema multiforme, Stevens-Johnsons syndrom, toxisk epidermal nekrolys har rapporterats vid behandling med docetaxel. I vissa fall kan andra bidragande faktorer ha medverkat till utvecklingen av dessa effekter. Sklerodermiliknande förändringarsomoftaföregåsavperiferalymfödemharrapporteratsvidbehandlingmeddocetaxel. Fallavihållandealopeciharrapporterats.

Neoplasier; benigna, maligna och ospecifierade (samt cystor och polyper)

Fall av akut myeloid leukemi och myelodysplastiskt syndrom har rapporterats i samband med användning av docetaxel i kombination med andra kemoterapeutiska läkemedel och/eller strålbehandling.

Blodkärl

Venösa tromboemboliska händelser har rapporterats i sällsynta fall.

Njurarochurinvägar

Nedsattnjurfunktionochnjursviktharrapporterats.Icirka20 %avdessafallfannsingariskfaktorer förakutnjursviktsåsomsamtidiganefrotoxiskaläkemedelochgastrointestinalatillstånd.

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Återuppträdande av lokal reaktion, s k ”radiation recall phenomenon” har rapporterats i sällsynta fall. Vätskeretention har inte åtföljts av akuta episoder av oliguri eller hypotoni. Dehydrering och lungödem har rapporterats i sällsynta fall.

Fall av fördröjda biverkningar vid infusionsstället med ”brännskadaliknande” utseende har rapporterats med okänd frekvens.

Metabolismochnutrition

Fallavhyponatremiharrapporterats,främstisambandmeddehydrering,kräkningarochpneumoni.

Immunsystemet

Fall av anafylaktisk chock, i vissa fall dödlig, har rapporterats.

Lever och gallvägar

Mycket sällsynta fall av hepatit, ibland med dödlig utgång hos främst patienter som redan har störningar i leverfunktionen, har rapporterats.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts.Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande.Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via Läkemedelsverket, Box 26, SE-751 03 Uppsala. Webbplats:www.lakemedelsverket.se.

4.9 Överdosering

Ett fåtal fall av överdosering har rapporterats. Det finns ingen känd antidot mot överdosering av docetaxel. I händelse av överdosering ska patienten övervakas vid specialistklinik och de vitala funktionerna noggrant övervakas. I händelse av överdosering kan en ökning av biverkningar förväntas. De huvudsakliga förväntade komplikationerna vid överdosering utgörs av benmärgssuppression, perifer neurotoxicitet och mukosit. Vid fall av överdos bör patienten behandlas med G-CSF så snart som möjligt efter det att överdoseringen har upptäckts. Övriga lämpliga symtomatiska åtgärder vidtas vid behov.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Cytostatiska/cytotoxiska medel ATC-kod: L01CD02

Prekliniska data

Verkningsmekanism

Docetaxel är ett cancerläkemedel som verkar genom att främja sammansättningen av tubulin till stabila mikrotubuli samt genom att hämma deras disassociering, vilket leder till en uttalad minskning av fritt tubulin. Bindningen av docetaxel till mikrotubuli ändrar inte antalet protofilament.

Docetaxel har in vitro visats förstöra det mikrotubulära nätverk som är grundläggande för viktiga cellulära processer vid såväl mitos som i interfas.

Farmakodynamisk effekt

Docetaxel befanns vara cytotoxiskt in vitro mot olika murina och humana tumörcellinjer samt mot nyexciderade humana tumörceller i klonogena analyser. Docetaxel uppnår höga intracellulära koncentrationer och finns kvar i cellerna under lång tid. Dessutom har docetaxel befunnits vara aktivt mot flera, men inte alla, cellinjer som överuttrycker det s k p-glykoproteinet, vilket kodas av den s k multidrogresistensgenen. In vivoär docetaxel oberoende av dosschema och uppvisar ett brett spektrum av experimentella antitumöraktiviteter mot avancerade murina och humana tumörtransplantat.

Klinisk effekt och säkerhet

Bröstcancer

Docetaxel i kombination med doxorubicin och cyklofosfamid, adjuvant behandling

Patienter med operabel nodpositiv bröstcancer (TAX 316)

Resultaten från en randomiserad öppen multicenterprövning stöder användning av docetaxel som adjuvant behandling för patienter mellan 18 och 70 år med operabel nodpositiv bröstcancer och KPS ≥ 80 % (KPS = Karnofsky performance score). Efter stratifiering i enlighet med antalet positiva lymfkörtlar (1‑3, 4+) randomiserades 1 491 patienter till att få antingen docetaxel 75 mg/m²administrerat 1 timme efter doxurubicin 50 mg/m² och cyklofosfamid 500 mg/m²(TAC-armen), eller doxorubicin 50 mg/m² följt av fluorouracil 500 mg/m²och cyklosfosfamid 500 mg/m²(FAC-armen). Båda behandlingsregimerna administrerades en gång var tredje vecka under 6 behandlingscykler. Docetaxel administrerades som en infusion på en timme, medan övriga läkemedel gavs som en intravenös bolusdos på dag ett. G-CSF administrerades som sekundär profylax till patienter som drabbades av komplicerad neutropeni (febril neutropeni, långvarig neutropeni eller infektion). Patienter i TAC-armen fick antibiotikaprofylax i form av ciprofloxacin 500 mg oralt två gånger dagligen under 10 dagar med start på dag 5 i varje cykel, eller motsvarande. Efter den sista behandlingscykeln med kemoterapi fick patienter i båda behandlingsarmarna med positiva östrogen- och/eller progesteronreceptorer tamoxifen 20 mg dagligen upp till 5 år. Adjuvant strålbehandling ordinerades i enlighet med lokala riktlinjer på de deltagande institutionerna och gavs till 69 % av patienterna som fick TAC och 72 % av patienterna som fick FAC. Tvåinterimsanalyserochenfinalanalysgjordes.Denförstainterimsanalysenvarplanerad3år efterdetdatumdåhalvastudiepopulationenvarrekryterad.Denandrainterimsanalysengjordesefteratt totalt400fallavsjukdomsfriöverlevnad(DFS)haderegistreratsvilketgavenmedianuppföljningstidpå 55månader.Denfinalaanalysengjordesnärallapatienternåttsitt10-årsuppföljningsbesök(såvidadeinte haftnågonDFS-händelseellerhadeföljtsupptidigare).Sjukdomsfriöverlevnad(DFS)vardenprimära effektendpointenochtotalöverlevnad(OS)vardensekundäraeffektendpointen.

En final analys utfördes med en verklig medianuppföljningstid på 96 månader. Signifikant längre sjukdomsfri överlevnad påvisades i TAC-armen jämfört med FAC-armen. Recidivincidensen vid 10 år var reducerad hos patienter som fick TAC jämfört med dem som fick FAC (39 % jämfört med 45 %, d.v.s en absolut riskreduktion med 6 % (p = 0,0043)). Totalöverlevnadvid10årvarocksåsignifikantökadmedTACjämförtmedFAC(76%mot69%)dvsen absolutreduktionförriskattdömed7%(p=0,002).Eftersomfördelensomobserveratshospatientermed 4+noderintevarstatistisktsignifikantvadgällersjukdomsfriöverlevnad(DFS)ochtotalöverlevnad(OS) ärdetpositivanytta/risk-förhållandetför TAC-behandladepatientermed4+noderintefulltpåvisatvid denfinalaanalysen.

Somhelhetvisadestudieresultatetpåettpositivtnytta/riskförhållandeförTACjämförtmedFAC. UndergrupperavTAC-behandladepatienteranalyseradesmedavseendepåprospektivtdefinieratviktiga

prognostiskafaktorer.

		Sjukdomsfri överlevnad			Total överlevnad
Patientunder-grupp	Antal patienter	Hazard ratio*	95 % KI	P=	Hazard ratio*	95 % KI	P=
Antal positiva lymfkörtlar Totalt 1‑3 4+	745 467 278	0,80 0,72 0,87	0,68‑0,93 0,58‑0,91 0,70‑1,09	0,0043 0,0047 0,2290	0,74 0,62 0,87	0,61‑0,90 0,46‑0,82 0,67‑1,12	0,0020 0,0008 0,2746

*ett hazard ratio på mindre än 1 tyder på att TAC är associerad med längre sjukdomsfri överlevnad och total överlevnad jämfört med FAC

Patienter med operabel nodnegativ bröstcancer som bedöms lämpliga att erhållakemoterapi(GEICAM 9805)

Data från en öppen randomiserad multicenterstudie stöder användningen av docetaxel vid adjuvant behandling hos patienter med operabel nodnegativ bröstcancer och som är kandidater för kemoterapi. 1060 patienter randomiserades till att erhålla antingen docetaxel 75 mg/m² administrerat 1 timme efter doxorubicin 50 mg/m² och cyklofosfamid 500 mg/m²(539 patienter i TAC-armen) eller doxorubicin 50 mg/m² följt av fluorouracil 500 mg/m² och cyklofosfamid 500 mg/m² (521 patienter i FAC-armen) som adjuvantbehandling vid operabel nodnegativ bröstcancer hos patienter med hög återfallsrisk enl. 1998 St. Gallen-kriterier (tumörstorlek >2 cm och/eller negativ ER och PR och/eller hög histologisk/nukleär grad (grad 2 till 3) och/eller ålder<35 år). Båda regimerna administrerades var tredje vecka i 6 cykler. Docetaxel administrerades som en 1-timmes infusion, alla övriga läkemedel gavs intravenöst på dag 1 var tredje vecka. Primär profylaktisk G-CSF blev obligatorisk i TAC-armen efter att 230 patienter randomiserats. Förekomsten av grad 4 neutropeni, febrilneutropeniochneutropena infektioner minskade hos patienter som erhöll primärG-CSF profylax (se avsnitt 4.8). I båda armarna, efter den sista kemoterapicykeln, erhöll patienter med ER och/eller PgR + tumörer, tamoxifen 20 mg en gång dagligen i upp till 5 år. Adjuvant strålbehandling administrerades enl. lokala riktlinjer vid de deltagande institutionerna och gavs till 57,3 % av patienterna som fick TAC och 51,2 % av patienterna som fick FAC.

En primär analys och en uppdaterad analys utfördes. Den primära analysen gjordes när alla patienter hade en uppföljning på mer än 5 år (median uppföljningstid på 77 månader). Den uppdaterade analysen utfördes då alla patienter nått sitt 10-års uppföljningsbesök (median uppföljningstid på 10 år och 5 månader) om de inte hade en sjukdomsfri överlevnad eller om kontakten förlorades med patienten före uppföljsningsbesöket. Sjukdomsfri överlevnad (DFS) var det primära effektmåttet och total överlevnad (OS) var den sekundära effektmåttet.

Efteren medianuppföljningstidpå77månadervisades signifikantlängre sjukdomsfri överlevnad för TAC-armen jämfört med FAC-armen. TAC-behandlade patienter hade en 32 %-ig minskning av återfallsrisken jämfört med de som behandlades med FAC (hazard ratio =0,68; 95 % CI (0,49-0,93); p = 0,01). Vid median uppföljningstid på 10 år och 5 månader, visade patienter behandlade i TAC-armen en 16,5%-ig reduktion av risken för återfall jämfört med de som behandlades med FAC (riskkvot = 0,84, 95% CI (0,65-1,08), p =

0,1646). Data från sjukdomsfri överlevnad var inte statistiskt signifikant, men var fortfarande förknippad med en positiv utveckling till förmån för TAC.

Mediantidenföruppföljningvar77månader,total överlevnad var längre i TAC-armen, i vilken TAC-behandlade patienter hade en 24 %-ig minskning av dödsrisken jämfört med FAC (hazard ratio = 0,76; 95 % CI(0,46-1,26); p = 0,29). Fördelningen av total överlevnad skiljde sig dock inte signifikant åt mellan de två grupperna.

När TAC-behandlade patienter uppnått median uppföljningstid på 10 år och 5 månader var risken för dödsfall sänkt med 9% jämfört med FAC-behandlade patienter (riskkvot = 0,91, 95% CI (0,63-1,32)). Överlevnaden var 93,7% i TAC-armen och 91,4% i FAC-armen vid tidpunkten för 8-års uppföljning och

91,3% i TAC-armen och 89% i FAC-armen vid tidpunkterna för 10-års uppföljning.

Det positiva nytta-risk-förhållandet för TAC jämfört med FAC var oförändrad.

Vidprimäranalys(medianuppföljningstidpå77månader) analyseradesundergrupper av TAC-behandlade patienter med avseende på prospektivt definierade viktiga prognostiska faktorer: (se nedanstående tabell):

Analys av undergrupper-Adjuvant behandling hos patienter med nodnegativ bröstcancer (studie)

(“Intent to Treat”-analys)

Patientundergrupp	Antal patienter i TAC-gruppen	Sjukdomsfri överlevnad
		Hazard ratio*	95 % CI
Totalt	539	0,68	0,49‑0,93
Ålderskategori 1 <50 år ≥50 år	260 279	0,67 0,67	0,43‑1,05 0,43‑1,05
Ålderskategori 2 <35 år ≥35 år	42 497	0,31 0,73	0,11‑0,89 0,52‑1,01
Hormonreceptor- status Negativ Positiv	195 344	0,7 0,62	0,45‑1,1 0,4‑0,97
Tumörstorlek ≤2 cm >2 cm	285 254	0,69 0,68	0,43‑1,1 0,45‑1,04
Histologisk grad Grad 1 (inkluderar icke-bedömd grad) Grad 2 Grad 3	64 216 259	0,79 0,77 0,59	0,24‑2,6 0,46‑1,3 0,39‑0,9
Menopausal status Premenopausal Postmenopausal	285 254	0,64 0,72	0,40‑1 0,47‑1,12

*en hazard ratio (TAC/FAC) på mindre än 1 tyder på att TAC kan associeras med en längre sjukdomsfri överlevnad jämfört med FAC.

Undersökande analyser av undergrupper avseende sjukdomsfri överlevnad hos patienter som uppfyller 2009 St. Gallen kemoterapikriterier – (ITT population) utfördes och presenteras här nedan

	TAC	FAC	Hazard ratio (TAC/FAC)
Undergrupper	(n=539)	(n=521)	(95 % CI)	p-värde
Uppfyller relativ indikation för kemoterapia
Nej	18/214 (8,4 %)	26/227 (11,5 %)	0,796 (0,434‑1,459)	0,4593
Ja	48/325 (14,8 %)	69/294 (23,5 %)	0,606 (0,42‑0,877)	0,0072

TAC = docetaxel, doxorubicin och cyklofosfamid

FAC = 5-fluorouracil, doxorubicin och cyklofosfamid

CI = konfidensintervall; ER = östrogenreceptor

ER = östrogenreceptor

PR = progesteronreceptor

^a ER/PR-negativ eller Grad 3 eller tumörstorlek >5 cm

Vid beräkning av hazard ratio användes “Cox proportional hazard model” med behandlingsgrupper som faktor.

Docetaxel som monoterapi

Två randomiserade jämförande fas III-studier har genomförts på patienter med metastaserande bröstcancer med terapisvikt på behandling baserad på alkylerande medel (326 patienter) eller antracyklin (392 patienter). Rekommenderad dos och behandlingsregim (100 mg/m² docetaxel var tredje vecka) användes.

Hos patienter med terapisvikt efter behandling baserad på alkylerande medel jämfördes docetaxel med doxorubicin (75 mg/m² var tredje vecka). Utan att påverka överlevnadstid (15 månader för docetaxel jämfört med 14 månader för doxorubicin, p = 0,38) eller tid till progression (27 veckor för docetaxel jämfört med 23 veckor för doxorubicin, p = 0,54), var responsfrekvens högre (52 % jämfört med 37 %, p = 0,01) och tid till respons kortare (12 veckor jämfört med 23 veckor, p = 0,007) för docetaxel. Tre docetaxel-patienter (2 %) avbröt behandlingen på grund av vätskeretention, medan 15 doxorubicin-patienter (9 %) avbröt behandlingen på grund av hjärttoxicitet (tre fall av dödlig kronisk hjärtinsufficiens).

Hos patienter med terapisvikt efter behandling baserad på antracyklin jämfördes docetaxel med kombinationen mitomycin C och vinblastin (12 mg/m² var sjätte vecka respektive 6 mg/m² var tredje vecka). Behandling med docetaxel gav en högre responsfrekvens (33 % jämfört med 12 %, p < 0,0001), en förlängd tid till progression (19 veckor jämfört med 11 veckor, p = 0,0004) och en förlängd överlevnadstid (11 månader jämfört med 9 månader, p = 0,01).

Under dessa två fas III-studier var docetaxels säkerhetsprofil i överensstämmelse med den som sågs i fas II-studierna (se avsnitt 4.8).

En öppen randomiserad fas III-multicenterstudie har genomförts med docetaxel som monoterapi jämfört med paklitaxel för behandling av avancerad bröstcancer hos patienter vars tidigare cytostatikabehandling bör ha inkluderat ett antracyklinpreparat. Totalt 449 patienter randomiserades till att få antingen docetaxel som monoterapi 100 mg/m²som en 1-timmes infusion eller paklitaxel 175 mg/m²som en 3-timmars infusion. Båda behandlingsregimerna administrerades var tredje vecka. Utan att påverka det primära effektmåttet eller total responsfrekvens (ORR) (32 % jämfört med 25 %, p = 0,10), förlängde docetaxel mediantiden till progression (24,6 veckor jämfört med 15,6 veckor, p < 0,01) och medianöverlevnad (15,3 månader jämfört med 12,7 månader, p = 0,03).

Fler grad 3/4 biverkningar observerades för docetaxel som monoterapi (55,4 %) jämfört med paklitaxel (23,0 %).

Docetaxel i kombination med doxorubicin

En stor randomiserad fas III-studie med 429 tidigare obehandlade patienter med metastaserande sjukdom har genomförts med doxorubicin (50 mg/m²) i kombination med docetaxel (75 mg/m²) (AT-armen) jämfört med doxorubicin (60 mg/m²) i kombination med cyklofosfamid (600 mg/m²) (AC-armen). Båda behandlingsregimerna administrerades på dag 1 var tredje vecka.

I denna prövning visade AT-armen högre incidens av svår neutropeni (90 % mot 68,6 %), febril neutropeni (33,3 % mot 10 %), infektion (8 % mot 2,4 %), diarré (7,5 % mot 1,4 %), asteni (8,5 % mot 2,4 %) och smärta (2,8 % mot 0 %) jämfört med AC-armen. Å andra sidan uppvisade AC-armen högre incidens av svår anemi (15,8 % mot 8,5 %) jämfört med AT-armen och dessutom högre incidens av svår hjärttoxicitet: hjärtsvikt (3,8 % mot 2,8 %), absolut LVEF-minskning ≥ 20 % (13,1 % mot 6,1 %), absolut LVEF-minskning ≥ 30 % (6,2 % mot 1,1 %). ”Toxic death” inträffade hos 1 patient i AT-armen (hjärtsvikt) och hos 4 patienter i AC-armen (1 på grund av septisk chock och 3 på grund av hjärtsvikt). I båda armarna var livskvaliteten mätt med frågeformuläret EORTC jämförbar och stabil under behandling och uppföljning.

Docetaxel i kombination med trastuzumab

Docetaxel i kombination med trastuzumab har studerats för behandling av patienter med metastaserande bröstcancer vilkas tumörer överuttrycker HER2 och som tidigare inte fått kemoterapi mot metastaserande sjukdom. 186 patienter randomiserades för behandling med docetaxel (100 mg m²) med eller utan trastuzumab. 60 % av patienterna hade tidigare behandlats med antracyklinbaserad adjuvant kemoterapi. Docetaxel plus trastuzumab var effektivt hos patienterna oavsett om de hade erhållit tidigare adjuvant antracyklinbehandling eller ej. Den huvudsakliga testmetoden för att bestämma HER2-positivitet i den pivotala studien var immunhistokemi (IHC). En minoritet av patienterna testades med fluorescens in-situ-hybridisering (FISH). I den här studien hade 87 % av patienterna en sjukdom som var IHC3+ och 95 % av de inkluderade patienterna hade en sjukdom som var IHC3+ och/eller FISH-positiv. Resultat på effekt sammanfattas i följande tabell:

Parameter	Docetaxel plus trastuzumab1 n = 92	Docetaxel1 n = 94
Svarsfrekvens (95 % KI)	61 % (50‑71)	34 % (25‑45)
Median responsvaraktighet (månader) (95 % KI)	11,4 (9,2‑15,0)	5,1 (4,4‑6,2)
Median-TTP (månader) (95 % KI)	10,6 (7,6‑12,9)	5,7 (5,0‑6,5)
Medianöverlevnad (månader) (95 % KI)	30,52 (26,8-ne)	22,12 (17,6‑28,9)

TTP = tid till progression, ”ne” indikerar att ett värde ej kunnat beräknas eller uppnås.

¹Komplett analysset (intent-to-treat)

²Beräknad medianöverlevnad.

Docetaxel i kombination med capecitabin

Data från en randomiserad, kontrollerad fas III-multicenterstudie stödjer användningen av docetaxel i kombination med capecitabin för behandling av patienter med lokalt avancerad eller metastaserande bröstcancer som sviktat på cytostatikabehandling, inklusive ett antracyklinpreparat. I denna kliniska studie randomiserades 255 patienter till behandling med docetaxel (75 mg/m²som en intravenös infusion under en timme var tredje vecka) och capecitabin (1 250 mg/m²två gånger dagligen i två veckor följt av en veckas viloperiod). 256 patienter randomiserades till behandling enbart med docetaxel (100 mg/m²som en intravenös infusion under en timme var tredje vecka). Överlevnaden var längre i den grupp som erhållit kombinationen docetaxel + capecitabin (p = 0,0126). Medianöverlevnaden var 442 dagar (docetaxel + capecitabin) jämfört med 352 dagar (docetaxel som monoterapi). De totala responsfrekvenserna (ORR) i den totala randomiserade populationen (bedömning av prövare) var 41,6 % (docetaxel + capecitabin) jämfört med 29,7 % (docetaxel som monoterapi), p = 0,0058. Tiden till progression var längre i den grupp som erhållit kombinationen docetaxel + capecitabin (p < 0,0001). Mediantiden till progression var 186 dagar (docetaxel + capecitabin) jämfört med 128 dagar (docetaxel som monoterapi).

Icke-småcellig lungcancer

Patienter som tidigare behandlats med cytostatika med eller utan strålbehandling

I en fas III-studie på tidigare behandlade patienter var tiden till progression (12,3 veckor jämfört med 7 veckor) och total överlevnad signifikant längre för docetaxel 75 mg/m² jämfört med bästa understödjande behandling. 1-årsöverlevnaden var också signifikant högre i docetaxelgruppen (40 %) jämfört med bästa understödjande behandling (16 %). Det förekom mindre användning av morfinanalgetika (p < 0,01), icke-morfinanalgetika (p < 0,01), annan sjukdomsrelaterad medicinering (p = 0,06) och strålbehandling (p < 0,01) hos patienter som behandlades med docetaxel 75 mg/m² jämfört med de som erhöll bästa understödjande behandling.

Total responsfrekvens (ORR) var 6,8 % hos evaluerbara patienter och mediantiden för responsvaraktighet var 26,1veckor.

Docetaxel i kombination med platinamedel hos patienter som tidigare inte behandlats med kemoterapi

I en fas III-studie randomiserades 1 218 patienter med icke resektabel stadium IIIB eller IV icke-småcellig lungcancer, med KPS 70 % eller högre och som ej behandlats med cytostatika för denna sjukdom, till antingen docetaxel (T) 75 mg/m² som en entimmes infusion omedelbart följt av cisplatin (Cis) 75 mg/m² under 30‑60 minuter var tredje vecka, docetaxel 75 mg/m² som en entimmes infusion i kombination med karboplatin (AUC 6 mg/ml x min) under 30‑60 minuter var tredje vecka eller vinorelbin (V) 25 mg/m² administrerat under 6‑10 minuter dag 1, 8, 15, 22 följt av cisplatin 100 mg/m² administrerat dag 1 upprepat var fjärde vecka.

Överlevnadsdata, mediantid till progression och responsfrekvens för två av studiens armar illustreras i följande tabell:

	TCis n = 408	VCis n = 404	Statistisk analys
Överlevnad (primärt effektmått): Medianöverlevnad (månader) 1-årsöverlevnad (%) 2-årsöverlevnad (%)	11,3 46 21	10,1 41 14	Hazard ratio: 1,122 [97,2 % KI: 0,937; 1,342]* Behandlingsskillnad: 5,4 % [95 % KI: -1,1; 12,0] Behandlingsskillnad: 6,2 % [95 % KI: 0,2; 12,3]
Mediantid till progression (veckor):	22,0	23,0	Hazard ratio: 1,032 [95 % KI: 0,876; 1,216]
Total responsfrekvens (%):	31,6	24,5	Behandlingsskillnad: 7,1 % [95 % KI: 0,7; 13,5]

*: Korrigerad för multipla jämförelser och justerad för stratifieringsfaktorer (sjukdomsstadium och region för behandling) baserat på utvärderad patientpopulation.

Sekundära effektmått inkluderade smärtförändring, total skattning av livskvalitet (QoL) genom EuroQoL-5D (EQ5D), Lung Cancer Symptom Scale (LCSS) och förändringar i Karnosky performance status (KPS). Resultat från dessa effektmått stödde resultaten från analysen av det primära effektmåttet.

För kombinationen docetaxel och karboplatin kunde varken jämförbar eller bättre effekt bevisas jämfört med referensbehandlingskombinatione VCis.

Prostatacancer

Säkerheten och effekten av docetaxel i kombination med prednison eller prednisolon hos patienter med hormonrefraktär metastaserande prostatacancer utvärderades i en randomiserad fas III-multicenterstudie. Totalt 1 006 patienter med KPS ≥ 60 randomiserades till följande behandlingsgrupper:

• Docetaxel 75 mg/m²var tredje vecka i 10 cykler.

• Docetaxel 30 mg/m²varje vecka under de 5 första veckorna i en 6 veckors-cykel i 5 cykler.

• Mitoxantron 12 mg/m²var tredje vecka i 10 cykler.

Alla 3 kurerna administrerades kontinuerligt i kombination med 5 mg prednison eller prednisolon två gånger dagligen.

Patienter som erhöll docetaxel var tredje vecka visade en signifikant längre total överlevnad jämfört med de som behandlades med mitoxantron. Ökningen i överlevnad som noterades i armen med veckovis docetaxeladministrering var inte statistiskt signifikant jämfört med mitoxantron-kontrollarmen. Effektmått för docetaxel-armarna jämfört med kontrollarmen sammanfattas i följande tabell:

Effektmått	Docetaxel var tredje vecka	Docetaxel varje vecka	Mitoxantron var tredje vecka
Antalet patienter Medianöverlevnad (månader) 95 % KI Hazard ratio 95 % KI p-värde†*	335 18,9 (17,0‑21,2) 0,761 (0,619‑0,936) 0,0094	334 17,4 (15,7‑19,0) 0,912 (0,747‑1,113) 0,3624	337 16,5 (14,4‑18,6) -- -- --
Antal patienter PSA** svarsfrekvens (%) 95 % KI p-värde*	291 45,4 (39,5‑51,3) 0,0005	282 47,9 (41,9‑53,9) < 0,0001	300 31,7 (26,4‑37,3) --
Antal patienter Smärta svarsfrekvens (%) 95 % KI p-värde*	153 34,6 (27,1‑42,7) 0,0107	154 31,2 (24,0-‑39,1) 0,0798	157 21,7 (15,5‑28,9) --
Antal patienter Tumör svarsfrekvens (%) 95 % KI p-värde*	141 12,1 (7,2‑18,6) 0,1112	134 8,2 (4,2‑14,2) 0,5853	137 6,6 (3,0‑12,1) --

^† Logrank-test (stratifierat)

* Tröskel för statistisk signifikans = 0,0175

**PSA: prostataspecifikt antigen

Docetaxel varje vecka visade en något bättre säkerhetsprofil än docetaxel var 3:e vecka. Hos vissa patienter är det möjligen en fördel att dosera docetaxel varje vecka.

Inga statistiska skillnader observerades mellan behandlingsgrupperna med avseende på livskvalitet.

Magsäckscancer av adenokarcinomtyp

En öppen, randomiserad multicenterstudie genomfördes för att utvärdera säkerheten och effekten av docetaxel för behandling av patienter med metastaserande adenokarcinom i magsäcken, inklusive adenokarcinom i den gastroesofagala övergången, vilka inte behandlats med cytostatika för metastaserande sjukdom tidigare. Totalt behandlades 445 patienter med KPS > 70 med antingen docetaxel (T) (75 mg/m²dag 1) i kombination med cisplatin (C) (75 mg/m²dag 1) och 5-fluorouracil (F) (750 mg/m²per dag under 5 dagar) eller cisplatin (C) (100 mg/m²dag 1) och 5-fluorouracil (F) (1000 mg/m²per dag under 5 dagar). Behandlingscykelns längd var 3 veckor för TCF-armen och 4 veckor för CF-armen. Medianantalet cykler som administrerades per patient var 6 (med en spridning på 1‑16) för TCF-armen jämfört med 4 (med en spridning på 1‑12) för CF-armen. Tid till progression (TTP) var primärt effektmått. Risken för progression reducerades med 32,1 % och var associerad med en signifikant längre TTP (p = 0,0004) med fördel för TCF-armen. Total överlevnad var också signifikant längre (p = 0,0201) med fördel för TCF-armen med en‑minskning av mortalitetsrisken med 22,7 %. Effektresultaten summeras i tabellen nedan:

Effekt av docetaxel vid behandling av patienter med magsäckscancer av adenokarcinomtyp

Effektmått	TCF n = 221	CF n = 224
Median-TTP (månader) (95 % KI) Hazard ratio (95 % KI) *p-värde	5,6 (4,86‑5,91)	3,7 (3,45‑4,47)
	1,473 (1,189‑1,825) 0,0004
Medianöverlevnad (månader) (95 % KI) 2-årsuppskattning (%) Hazard ratio (95 % KI) *p-värde	9,2 (8,38‑10,58) 18,4	8,6 (7,16‑9,46) 8,8
	1,293 (1,041‑1,606) 0,0201
Total responsfrekvens (komplett remission + partiell remission) (CR+PR) p-värde	36,7	25,4
	0,0106
Sjukdomsprogression som bästa total responsfrekvens (%)	16,7	25,9

* Icke-stratifierat logrank-test

Subgruppsanalyser över ålder, kön och ras visade konsekvent fördel för TCF-armen jämfört med CF-armen.

En uppdaterad överlevnadsanalys som genomfördes med en uppföljningstid på 41,6 månader (median) visade inte längre någon statistisk signifikant skillnad, dock alltid med fördel för TCF-regimen och visade att fördelen med TCF jämfört med CF tydligt kan observeras mellan 18‑30 månaders uppföljning.

Resultatet av studier på livskvalitet och klinisk nytta indikerar generellt konsekvent förbättring i TCF-armen. Patienter som behandlats med TCF behövde längre tid för att nå 5 % definitiv försämring av total hälsopoäng i QLQ-C30-frågeformuläret (p = 0,0121) och en längre tid till definitiv försämring av KPS (p = 0,0088) jämfört med patienter som behandlats med CF.

Huvud- och halscancer

Säkerheten och effekten av docetaxel vid induktionsbehandling av patienter med skivepitelcancer i huvud- och halsregionen (SCCHN) utvärderades i en fas III, öppen, randomiserad multicenterstudie (TAX323). I denna studie randomiserades 358 patienter med inoperabel lokalt avancerad SCCHN med WHO-funktionsstatus 0 eller 1 till en av de två behandlingsarmarna. Patienter i docetaxelarmen erhöll docetaxel (T) 75 mg/m²följt av cisplatin (P) 75 mg/m² följt av 5-fluorouracil (F) 750 mg/m² dagligen som en kontinuerlig infusion i 5 dagar. Denna regim administrerades var tredje vecka i 4 cykler om en minsta respons (≥ 25 % reduktion i uppmätt tvådimensionell tumörstorlek) observerades efter 2 cykler. Vid slutet av cytostatikabehandlingen, med ett minsta intervall om 4 veckor och ett maximalt intervall om 7 veckor, erhöll patienter vars sjukdom inte var progressiv radioterapi (RT) enligt lokala behandlingsrekommendationer i 7 veckor (TPF/RT). Patienter i den jämförande armen erhöll cisplatin (P) 100 mg/m² följt av 5-fluorouracil (F) 1000 mg/m² dagligen i 5 dagar. Denna regim administrerades var tredje vecka i 4 cykler om minsta respons (≥ 25 % reduktion i uppmätt tvådimensionell tumörstorlek) observerades efter 2 cykler. Vid slutet av cytostatikabehandlingen, med ett minsta intervall om 4 veckor och ett maximalt intervall om 7 veckor, erhöll patienter vars sjukdom inte var progressiv radioterapi (RT) enligt lokala behandlingsrekommendationer i 7 veckor (PF/RT). Lokal/regional strålbehandling gavs antingen med konventionellt fraktioneringsmönster (1,8‑2,0 Gy en gång dagligen, 5 dagar i veckan i en totaldos av 66 till 70 Gy), eller i en accelererad/hyperfraktionerad strålregim (två gånger dagligen, med ett minimalt interfraktionsintervall på 6 timmar, 5 dagar i veckan). Totalt 70 Gy rekommenderades i accelererade regimer och 74 Gy för hyperfraktionerade behandlingsscheman. Kirurgisk resektion var tillåtet följt av cytostatika, före eller efter radioterapi. Patienter i TPF-behandlingsarmen erhöll antibiotika som profylax med 500 mg ciprofloxacin givet peroralt två gånger dagligen i 10 dagar med början på dag 5 av varje cykel, eller motsvarande. Det primära effektmåttet, progressionsfri överlevnad (PFS), var signifikant längre i TPF-behandlingsarmen jämfört med PF-behandlingsarmen, p = 0,0042 (median-PFS: 11,4 jämfört med 8,3 månader) med en total uppföljningstid på 33,7 månader (median). Total medianöverlevnad var också signifikant längre i TPF-behandlingsarmen jämfört med PF-behandlingsarmen (median-OS: 18,6 jämfört med 14,5 månader) med en 28 % riskreduktion av mortalitet, p = 0,0128. Effektresultat presenteras i tabell nedan:

Effekt av docetaxel i induktionsbehandling av patienter med lokal inoperabel avancerad skivepitelcancer i huvud- och halsregionen (intent-to-treat-analys)

Effektmått	Docetaxel + Cis+5-FU n = 177	Cis+5-FU n = 181
Progressionsfri medianöverlevnad (månader) (95 % KI) Justerad Hazard ratio (95 % KI) *p-värde	11,4 (10,1‑14,0)	8,3 (7,4‑9,1)
	0,70 (0,55‑0,89) 0,0042
Medianöverlevnad (månader) (95 % KI) Hazard ratio (95 % KI) ** p-värde	18,6 (15,7‑24,0)	14,5 (11,6‑18,7)
	0,72 (0,56‑0,93) 0,0128
Bästa totalt svar på kemoterapi (%) (95 % KI) *** p-värde	67,8 (60,4‑74,6)	53,6 (46,0‑61,0)
	0,006
Bästa totalt svar på studiebehandling [kemoterapi +/- radioterapi] (%) (95 % KI) *** p-värde	72,3 (65,1‑78,8)	58,6 (51,0‑65,8)
	0,006
Medianvaraktighet på respons av kemoterapi ± radioterapi (månader) (95 % KI) Hazard ratio (95 % KI) ** p-värde	n = 128 15,7 (13,4‑24.6)	n = 106 11,7 (10,2‑17,4)
	0,72 (0,52‑0,99) 0,0457

Hazard ratio mindre än 1 innebär fördel för docetaxel +Cisplatin+5-FU

*Cox-modell (justering för primärtumörställe, kliniskt stadium T och N samt WHO-funktionsstatus)

**Logrank-test

***Chitvå-test

Livskvalitetsparametrar

Patienter som behandlades med TPF hade signifikant mindre försämring av total hälsopoäng jämfört med de som behandlats med PF (p = 0,01, enligt EORTC QLQ-C30 skalan).

Klinisk nytta

Skalan för funktionsstatus vad gäller huvud och hals (PSS-HN) utformad för att mäta förmågan att tala så att andra förstår, förmåga att äta offentligt, förmåga att inta normal diet, var signifikant till fördel för TPF jämfört med PF.

Mediantid till första försämringen av WHO-funktionsstatus var signifikant längre i TPF-behandlingsarmen jämfört med PF. Smärtintensitetsskalan förbättrades under behandlingen i båda grupperna vilket indikerar adekvat smärtbehandling.

Säkerheten och effekten av docetaxel vid induktionsbehandling av patienter med lokalt avancerad skivepitelcancer i huvud- och halsregionen (SCCHN) utvärderades i en fas III, öppen, randomiserad multicenterstudie (TAX324). I denna studie randomiserades 501 patienter med SCCHN med WHO-funktionsstatus 0 eller 1 till en av de två behandlingsarmarna. Studiepopulationen bestod av patienter med kirurgiskt icke-resektabel sjukdom, patienter med låg sannolikhet att botas med kirurgi och patienter med möjlighet till organbevarande. Effekt- och säkerhetsutvärderingen inriktades endast på överlevnadseffektmått och framgången med organbevarande togs inte upp formellt. Patienter i docetaxelarmen erhöll docetaxel (T) 75 mg/m² som en intravenös infusion dag 1 följt av cisplatin (P) 100 mg/m² administrerat som en 30-minuters till 3-timmars intravenös infusion, följt av kontinuerlig intravenös infusion med 5-fluorouracil (F) 1000 mg/m²/dag från dag 1 till dag 4. Cyklerna upprepades var tredje vecka i 3 cykler. Alla patienter vars sjukdom inte var progressiv erhöll kemoradioterapi enligt protokollet (TPF/CRT). Patienter i den jämförande armen erhöll cisplatin (P) 100 mg/m² som en 30-minuters till 3-timmars intravenös infusion dag 1 följt av den kontinuerliga intravenösa infusionen med 5-fluorouracil (F) 1000 mg/m²/dag från dag 1 till dag 5. Cyklerna upprepades var tredje vecka i 3 cykler. Alla patienter som inte hade progressiv sjukdom erhöll kemoradioterapi enligt protokollet (TPF/CRT).

Patienter i båda behandlingsarmarna erhöll kemoradioterapi i 7 veckor efter induktionscytostatikabehandling med minsta intervall på 3 veckor och inte senare än 8 veckor efter starten av den sista cykeln (dag 22 till dag 56 av den sista cykeln). Under radioterapi gavs karboplatin (AUC 1,5) varje vecka som en 1-timmes intravenös infusion, maximalt 7 doser. Strålning gavs med högspänningsutrustning med en daglig fraktionering (2 Gy en gång dagligen, 5 dagar i veckan i 7 veckor i en totaldos av 70‑72 Gy). Kirurgi i det primära sjukdomsområdet och/eller hals kunde övervägas när som helst efter avslutad kemoradioterapi. Alla patienter i docetaxelarmen av studien erhöll antibiotika som profylax. Det primära effektmåttet i denna studie, totalöverlevnad, var signifikant längre (logrank-test, p = 0,0058) med docetaxelregimen jämfört med PF (median-OS: 70,6 jämfört med 30,1 månader), med en 30 % riskreduktion av mortalitet jämfört med PF (hazard ratio (HR) = 0,70, 95 % konfidensintervall (KI) = 0,54‑0,90) med en total uppföljningstid på 41,9 månader (median). Sekundärt effektmått, PFS, visade en 29 % riskreduktion av progression eller död och en 22 månaders förbättring i median-PFS (35,5 månader för TPF och 13,1 för PF). Detta var också statistiskt signifikant med en HR på 0,71; 95 % KI 0,56‑0,90; logrank-test p = 0,004. Effektresultat presenteras i tabellen nedan:

Effekt av docetaxel i induktionsbehandling av patienter med lokalt avancerad skivepitelcancer i huvud- och halsregionen (intent-to-treat-analys)

Effektmått	Docetaxel + Cis+5-FU n = 225	Cis+5-FU n = 246
Total medianöverlevnad (månader) (95 % KI) Hazard ratio (95 % KI) *p-värde	70,6 (49,0‑NA)	30,1 (20,9‑51,5)
	0,70 (0,54‑0,90) 0,0058
Median-PFS (månader) (95 % KI) Hazard ratio (95 % KI) **p-värde	35,5 (19,3‑NA)	13,1 (10,6‑20,2)
	0,71 (0,56‑0,90) 0,004
Bästa totalt svar (CR + PR) på kemoterapi (%) (95 % KI) ***p-värde	71,8 (65,8‑77,2)	64,2 (57,9‑70,2)
	0,070
Bästa totalt svar (CR + PR) på studiebehandling [kemoterapi +/- radioterapi] (%) (95 % KI) ***p-värde	76,5 (70,8‑81,5)	71,5 (65,5‑77,1)
	0,209

Hazard ratio mindre än 1 innebär fördel docetaxel + cisplatin + fluorouracil

* ojusterat logrank-test

** ojusterat logrank-test, inte justerat för multipla jämförelser

*** Chitvå-test, inte justerat för multipla jämförelser

NA = ej relevant

Pediatriskpopulation

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för docetaxel för alla grupper av den pediatriska populationen för bröstcancer, icke-småcellig lungcancer, prostatacancer, magsäckscancer och huvud-halscancer sominte inkluderar typ II och III lågt differentierad nasofaryngeal cancer (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Docetaxels farmakokinetik har utvärderats i fas-I-studier på cancerpatienter efter tillförsel av 20‑115 mg/m². Den kinetiska profilen för docetaxel är oberoende av dos och kan beskrivas med en farmakokinetisk tre-kompartmentmodell med halveringstider för α-, β- och γ-fasen på 4 minuter, 36 minuter respektive 11,1 timmar. Den sena fasen beror delvis på ett relativt långsamt utflöde av docetaxel från perifera områden.

Distribution

Efter administrering av en dos av 100 mg/m²under en entimmes infusion erhölls en maximal plasmakoncentration av 3,7 μg/ml med ett motsvarande AUC-värde på 4,6 h x μg/ml. Medelvärden för totalkroppsclearance och för distributionsvolym vid steady state var 21 liter/timme/m²respektive 113 liter. Variabiliteten mellan patienter avseende totalkroppsclearance var ca 50 %. Docetaxels proteinbindningsgrad i plasma är mer än 95 %.

Eliminering

En studie med ¹⁴C-märkt docetaxel har genomförts på tre cancerpatienter. Docetaxel eliminerades både i urin och feces efter cytokrom P450-medierad oxidativ metabolism av tert-butyl-ester-gruppen, inom sju dagar. 6 % respektive ca 75 % av den administrerade radioaktiviteten återfinns i urin respektive feces. Cirka 80 % av radioaktiviteten som återfinns i feces utsöndras under de första 48 timmarna i form av en inaktiv huvudmetabolit samt tre andra inaktiva metaboliter och mycket små mängder av oförändrat läkemedel.

Särskilda patientgrupper

Ålder och kön

En populationsfarmakokinetisk analys har genomförts med docetaxel på 577 patienter. De farmakokinetiska parametrarna som kunde beräknas med hjälp av modellen låg mycket nära de värden som uppskattats från fas-I-studier. Docetaxels farmakokinetik ändras inte av patientens ålder eller kön.

Nedsatt leverfunktion

Hos ett litet antal patienter (n = 23) med klinisk-kemiska data som pekar på lätt till måttlig leverfunktionsnedsättning (ASAT, ALAT ≥ 1,5 gånger övre normalvärdesgränsen tillsammans med alkaliska fosfataser ≥ 2,5 gånger övre normalvärdesgränsen), var totalclearance sänkt med i medeltal 27 % (se avsnitt 4.2).

Vätskeretention

Docetaxelclearance var inte förändrat hos patienter med mild till måttlig vätskeretention. Inga data finns tillgängliga för patienter med svår vätskeretention.

Kombinationsbehandling

Doxorubicin

Docetaxel påverkar inte clearance av doxorubicin och plasmanivåerna av doxorubicinol (en doxorubicinmetabolit) när preparaten ges i kombination. Farmakokinetiken för docetaxel, doxorubicin och cyklofosfamid påverkades inte vid samtidig administrering.

Capecitabin

Fas I-studier för utvärdering av effekten av capecitabin på docetaxels farmakokinetik eller omvänt visade ingen effekt av capecitabin på docetaxels farmakokinetik (C_maxoch AUC) och ingen effekt av docetaxel på capecitabins huvudmetabolit 5-DFUR:s farmakokinetik.

Cisplatin

Clearance av docetaxel vid kombinationsbehandling med cisplatin liknade den clearance som observerats vid monoterapi. Den farmakokinetiska profilen för cisplatin vid administrering strax efter docetaxelinfusion liknade den profil som observerats med cisplatin i monoterapi.

Cisplatin och 5-fluorouracil

Den kombinerade administreringen av docetaxel, cisplatin och 5-fluorouracil hos 12 patienter med fasta tumörer påverkade inte farmakokinetiken för varje enskilt läkemedel.

Prednison och dexametason

Effekten av prednison på docetaxels farmakokinetik vid samtidig standardpremedicinering med dexametason har studerats hos 42 patienter.

Prednison

Ingen effekt av prednison har observerats på docetaxels farmakokinetik.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Karcinogeniciteten hos docetaxel har inte studerats.

Docetaxel har visat sig vara mutagent in vitro i mikrokärntest och i kromosomaberrationstest i CHOK1-celler och in vivo i mikrokärntest på mus, men uppvisar inte mutagenicitet i Ames test eller i CHO/HGPRT-genmutationsanalys. Resultaten överensstämmer med den farmakologiska aktiviteten hos docetaxel.

De biverkningar på testikel som observerades vid toxicitetsstudier på gnagare tyder på att docetaxel kan försämra fertiliteten hos män.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

citronsyra, vattenfri

povidon

polysorbat 80

absolut etanol

6.2 Inkompatibiliteter

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns under avsnitt 6.6.

6.3 Hållbarhet

Oöppnad injektionsflaska:

2 år

Efter öppnade av injektionsflaskan:

Varje injektionsflaska är för engångsbruk och ska användas omedelbart efter öppnandet. Om den inte används på en gång är förvaringstid och förvaringsförhållanden användarens ansvar.

När den tillsatts till infusionspåsen:

Ur en mikrobiologisk synvinkel måste beredning/spädning ske under kontrollerade och aseptiska förhållanden och läkemedlet ska användas omedelbart. Om den inte används på en gång är förvaringstid och förvaringsförhållanden användarens ansvar.

När den tillsatts till infusionspåsen enligt rekommendation är docetaxel infusionslösning stabil under 8 timmar om den förvaras i non-pvc-påsar vid högst 25°C. Den bör användas inom 8 timmar (inklusive en timmes infusionstid).

Dessutom har fysikalisk och kemisk stabilitet av infusionslösningen visats i 3 dagar om den beretts enligt rekommendation när den förvaras mellan 2-8°C i skydd från ljus.

Docetaxel infusionslösning är övermättad och kan därför kristalliseras över tid. Om kristaller uppträder ska lösningen inte längre användas och ska kasseras.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst25°C.

Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.

Förvara inte i kylskåp eller frys.

För förvaringsanvisningar för öppnad injektionsflaska och spätt läkemedel, se avsnitt 6.3

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Injektionsflaska av färglöst glas (typ I) försluten med en propp av brombutylgummi (typ I) med en aluminiumförsegling med en polypropenskiva. Injektionsflaskan förpackas med eller utan ett skyddande plastöverdrag.

Förpackningsstorlekar

1 x 1 ml injektionsflaska (engångsdos)

1 x 4 ml injektionsflaska (engångsdos)

1 x 7 ml injektionsflaska (engångsdos)

1 x 8 ml injektionsflaska (engångsdos)

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Docetaxel Actavis är ett cytotoxiskt medel och, liksom för andra potentiellt toxiska föreningar, måste försiktighet iakttas vid hantering och beredning av Docetaxel Actavis-lösningar. Cytotoxiska medel ska endast beredas för administrering av personal som fått utbildning i säker hantering av sådana beredningar. Läs lokala gällande anvisningar för cytotoxiska medel innan beredningen påbörjas. Handskar rekommenderas. Om Docetaxel Actavis-koncentrat eller -infusionslösning kommer i kontakt med hud, tvätta omedelbart och noga med tvål och vatten. Om Docetaxel Actavis-koncentrat eller -infusionslösning kommer i kontakt med slemhinnor, tvätta omedelbart och noga med vatten.

Beredning av infusionsvätskan

Det kan behövas fler än en injektionsflaska Docetaxel Actavis 20 mg/ml koncentrat för infusion för att bereda den dos som varje enskild patient är ordinerad. Dra på basis av ordinerad dos till patienten, uttryckt i mg, upp motsvarande volym av 20 mg/ml docetaxel från erfordrat antal injektionsflaskor med användning av aseptisk teknik och graderade sprutor med kanyl. Exempelvis behövs det 7 ml Docetaxel Actavis 20 mg/ml koncentrat för infusion till en dos om 140 mg docetaxel.

För doser lägre än 192 mg docetaxel ska den erfordrade volymen av Docetaxel Actavis 20 mg/l koncentrat för infusion injiceras i en 250 ml infusionspåse eller -flaska som innehåller antingen 250 ml 50 mg/ml (5 %) glukoslösning för infusion eller 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridlösning för infusion. För doser som överstiger 192 mg docetaxel krävs mer än 250 ml infusionsvätska, eftersom den maximala koncentrationen av docetaxel är 0,74 mg per ml infusionslösning.

Blanda innehållet i infusionspåsen eller infusionsflaskan med en vaggande rörelse.Den spädda lösningen ska användas inom 8 timmar och ska administreras aseptiskt som en infusion under 1 timme vid rumstemperatur och normala ljusförhållanden.

Administrering

För administreringsinstruktioner se avsnitt 4.2

Som för alla produkter som ges parenteralt ska detta läkemedel kontrolleras visuellt innan det används och lösningar som innehåller fällningar ska kasseras.

Ej använt läkemedel och avfall skall kasseras enligt gällande anvisningar.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavikurvegi 76-78

IS-220 Hafnarfjordur

Island

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

42748

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 2010-09-10

Datum för den senaste förnyelsen: 2015-07-14

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2016-04-05